Extracto
Fondo
Varios estudios han demostrado que la proporción de neutrófilos de linfocitos (NLR) puede estar asociada con el pronóstico del cáncer gástrico (GC), pero los resultados son controvertidos.
Métodos
Este estudio se realizó para evaluar las implicaciones pronósticas de la proporción de neutrófilos linfocitos de GC en todos los estudios disponibles. Se encuestó a 2 bases de datos médicas, PubMed y EMBASE para identifyall estudios pertinentes. Se recogieron datos de los estudios que comparan la supervivencia global (SG), la supervivencia libre de enfermedad (DFS) y supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes con GC.
Resultados
Diez estudios (n = 2952) evaluaron el papel de la NLR como un predictor de los resultados estuvieron involucrados en este meta-análisis (10 para el sistema operativo, 3 para DFS, y 2 para PFS). Global y la supervivencia libre de enfermedad fue significativamente mejor en los pacientes con bajo valor NLR y los CR combinado fue significativo al 1.83 ([IC 95%], 1,62-2,07) y 1,58 ([IC 95%], 1.12 a 2.21), respectivamente. Para la supervivencia libre de progresión, la tasa de riesgo agrupada del NLR fue significativa a 1,54 ([IC 95%], 1,22-1,95). No hay evidencia de heterogeneidad significativa o sesgo de publicación para OS y DFS se observó en ninguno de los estudios incluidos.
Conclusión
Este meta-análisis indicó que la elevación de la NLR puede estar asociada con un peor pronóstico para pacientes con GC
Visto: X. Zhang, Zhang W, Feng Lj (2014) Significado pronóstico de la proporción de neutrófilos de linfocitos en pacientes con cáncer gástrico: Un meta-análisis. PLoS ONE 9 (11): e111906. doi: 10.1371 /journal.pone.0111906
Editor: Masaru Katoh, Centro Nacional del Cáncer, Japón
Recibido: 25 Julio, 2014; Aceptado: 2 Octubre de 2014; Publicado: 17 Noviembre 2014
Derechos de Autor © 2014 Zhang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Todos los datos relevantes se encuentran dentro del papel
Financiación:.. Los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Conflicto de intereses:. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
a pesar de la incidencia de cáncer gástrico está disminuyendo, sigue siendo una de las causas más frecuentes de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo [1]. La incidencia de cáncer gástrico varía mucho según las regiones y es particularmente común en Asia oriental [2]. En China, donde el cáncer gástrico es endémica, más pacientes se diagnostican en fase media o tardía, que se refleja en las tasas de supervivencia general pobres. Aunque ha habido grandes mejoras en las tecnologías de diagnóstico y tratamiento, la mayoría de los pacientes gástricos todavía tienen enfermedad metastásica ya sea regional o distante con la supervivencia global a 5 años inferior al 10% [3]. Por lo tanto, es importante identificar los factores pronósticos de estos pacientes con el fin de seleccionar a los pacientes para tratamiento a medida. Hasta ahora, el significado pronóstico de estado de los ganglios linfáticos [4], la profundidad de la invasión tumoral [5] y el tamaño del tumor macroscópico [6] son bien conocidos en GC. Además, el aumento de los marcadores tumorales séricos también pueden ser un predictor independiente de mal pronóstico [7]. Sin embargo, ninguno de ellos ha demostrado ser suficientemente eficaz para uso clínico. Más recientemente, las puntuaciones de pronóstico basado en la inflamación sistémica establecidos se han explorado ampliamente, como la proteína C-reactiva NLR y suero (CRP). CRP es una proteína de respuesta de fase aguda, que se ha demostrado ser un factor pronóstico independiente de la supervivencia en malignidad [8]. Sin embargo, la PCR no se mide de forma rutinaria en muchos hospitales, y el nivel de PCR muestra el cambio no específica después del tratamiento [9]. NLR puede ser sugerido como el equilibrio entre el estado inflamatorio a favor de tumor y el estado inmune anti-tumor. Los pacientes con niveles elevados de NLR tienen una linfocitopenia relativa y leucocitosis de neutrófilos a favor de la respuesta inflamatoria protumor, que ganó su valor pronóstico en pacientes con cáncer colorrectal [10], el cáncer de pulmón [11], adenoma ductal pancreático [12], etc. elevado nivel de NLR en pacientes con cáncer gástrico puede predecir más pobre resultado clínico [13], mientras que algunos autores no están de acuerdo con los resultados anteriores [14]. El objetivo de este estudio fue resumir manera global y cuantitativamente los resultados globales para evaluar su valor pronóstico para los pacientes con GC.
Métodos
criterios
estrategia de búsqueda y de elegibilidad
Este meta -análisis fue ejecutado de acuerdo con los Artículos de Información preferidos para revisiones sistemáticas y meta-análisis (PRISMA) directrices [15]. Una búsqueda sistemática de la literatura de los estudios pertinentes se llevó a cabo en PubMed y EMBASE hasta junio de 2014. Se utilizaron los siguientes términos de búsqueda sin restricciones: "NLR", "de neutrófilos a la proporción de linfocitos", "proporción de neutrófilos linfocitos", "Real" y "gástrico cáncer "o" GC ". Por otra parte, también se revisaron las listas de referencias de los artículos recuperados para identificar cualquier estudio que no fueron identificados en las búsquedas bibliográficas preliminares. Los estudios se incluyeron si cumplían los siguientes criterios: (1) los pacientes con cáncer gástrico en los estudios fueron confirmados por histopatología (2) se registraron valores de la relación de neutrófilos de linfocitos (3) evaluaron la corelation entre la proporción de neutrófilos de linfocitos y el resultado de supervivencia de GC y (4) si los cocientes de riesgos (CR estudios ') no se reportaron, directamente, la estimación de la AR podría reconstruir por otros datos. Los artículos fueron excluidos del meta-análisis basado en los siguientes criterios: (1) cartas, resúmenes de congresos, editoriales, artículos de revisión, el texto no se completa en Inglés, estudios sobre células cancerosas y el modelo animal y los estudios irrelevantes (2) estudios tenían superposición o (3) estudios no datos duplicados para presentar el valor de corte para la elevación de NLR.
Evaluación de la calidad
la calidad de los estudios se evaluó de acuerdo con la Escala de Evaluación de la calidad Newcastl-Ottawa (NOS) [ ,,,0],16] por dos revisores (Xi Wei Z y Z). Esta escala incluye tres aspectos de la evaluación: selección, comparabilidad, y el resultado entre el grupo de casos y el grupo de control. Los estudios que obtuvieron una puntuación ≥6 fueron asignados como estudios de alta calidad. Cualquier desacuerdo se resolvió mediante discusión.
Datos de extracción
Dos investigadores evaluaron de forma independiente y extrajeron los datos. Todos los estudios fueron doble comprobados por los dos y los desacuerdos se resolvieron por consenso. Los elementos de datos extraídos de esta revisión incluyen los siguientes: (1) detalles de la publicación, incluyendo el apellido del primer autor, año de publicación, y el origen de la población estudiada (2) características de la población estudiada, incluyendo el tamaño de la muestra, la edad y la etapa de la enfermedad y (3) Recursos Humanos de NLR para OS, DFS y la SSP, así como sus valores IC 95% y P y (4) el tiempo de seguimiento (5) de corte valores de HR elevada. Si los datos de recursos humanos no estaban disponibles, se extrajo el número total de muertes observadas y el número de pacientes en cada grupo para el cálculo de los recursos humanos. Los datos se extrajeron de los gráficos de supervivencia gráficas cuando sólo estaban disponibles los datos en forma de curvas de Kaplan-Meier [17]. Si se reportaron varias estimaciones en el mismo artículo, se optó por el más poderoso (análisis multivariado fue superior al análisis univariado).
Análisis estadístico
hrs y su IC del 95% de cada estudio fueron utilizado para calcular los CRI agrupados. La heterogeneidad de los CR combinados se realizó mediante la prueba Q de Cochran y la estadística de I cuadrado Higgins. Un valor de P & lt; 0,05 se consideró significativo. Se utilizó el modelo de efectos aleatorios (Der Simonian y Laird método) si se observó heterogeneidad (P & lt; 0,05). El modelo de efectos fijos se aplicó en ausencia de heterogeneidad entre los estudios (P≥0.05) [18]. El sesgo de publicación de la literatura se evaluó utilizando la trama de Begg embudo y prueba de regresión lineal de la Egger y una p & lt; 0,05 fue considerado significativo. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software estadístico Stata (versión 12.0).
Resultados
Búsqueda bibliográfica
Un diagrama de flujo de la búsqueda bibliográfica se muestra en la Figura 1. Se identificado 15 artículos potencialmente relevantes relativos a NLR y pronóstico del cáncer gástrico. Tres estudios fueron excluidos como HR, no puede calcularse por el método descrito [19] - fueron excluidos [21] y 2 estudios que no pudieron presentar datos específicos de NLR para el sistema operativo o la SSE y la SSP [22] - [23]. Un total de 10 artículos [13] - [14], [24] - [31] encontró que la inclusión y se recuperaron los criterios de exclusión. De estos informes seleccionados para su posterior evaluación, 10 investigaron el papel pronóstico de NLR para el sistema operativo, 3 de DFS y 2 para la SSP, respectivamente.
Características de los Estudios
Las características de los incluidos estudios se resumen en la Tabla 1. se recogieron los datos de 10 estudios, que incluyeron un total de 2.952 pacientes de la Corea, china, Japón, Italia y Turquía. Los métodos de tratamiento de nueve estudios fueron la cirugía y la quimioterapia. Los pacientes de un estudio fueron tratados por múltiples terapia. Cuatro estudios incluyeron a menos de 200 pacientes y seis estudios tenían más de 200 pacientes. El riesgo de sesgo en los estudios incluidos delineada por la Escala la Evaluación de la Calidad de Newcastle-Ottawa. (Tabla 2) y HR IC del 95% se registraron directamente en 9 de las cohortes matriculados. Jung et al presentaron valor de corte independiente con valor de corte = 3.0 para el sistema operativo y el valor de corte = 2.0 para DFS. En el estudio de Jin, de recursos humanos y sus IC del 95% antes del tratamiento se calculó a partir de curvas de Kaplan-Meier.
Resultado de los estudios elegibles
En los 10 estudios que evaluaron OS , no hubo heterogeneidad significativa entre los estudios para NLR categorizado (I cuadrado = 29,8%; p = 0,171). El modelo de efectos fijos se aplicó para calcular el CRI agrupado, y su IC del 95%. El CR agrupado de 1,83 (IC del 95%: 1,62 a 2,07) indica que los pacientes con niveles elevados de NLR tienen una SG más corta (Figura 2)
Los datos de supervivencia se presentan como la supervivencia global, la supervivencia libre de enfermedad y libre de progresión. la supervivencia.
Los análisis de subgrupos se realizó para el sistema operativo. Los análisis de subgrupos por métodos de tratamiento mostraron que la elevación de la NLR predice un mal pronóstico en los pacientes tratados con cirugía y la quimioterapia [(HR = 1,59 IC del 95%: (1,30-1,95); HR = 1,82, 95% CI: (1,53-2,15)] . la estratificación por tamaño de la muestra, hemos encontrado los CR agrupado fue 1,77, IC del 95%: (1,54-2,05) para los estudios con más de 200 casos y CI 1,97, 95%: 1.58-2.46) (para estudios con menos de 200 casos. los resultados revelaron que la alta NLR se mantuvo a ser un marcador pronóstico peor independientemente de muestra tamaño estratificación por value≤3.0 de corte y el valor de corte & gt;. 3.0, se encontró que los CR agrupado fue siendo un predictor pobre para GC [HR = 1,72 IC del 95%: (1,49-1,99)] para value≤3.0 de corte y [HR = 2,14 IC del 95%:. (1,70-2,70)] para el valor & gt corte; 3.0 En el análisis de subgrupos por geográfica región, encontramos que la elevación de la NLR seguía siendo un predictor pobre para los pacientes orientales [HR = 1,74 IC del 95%: (1,53-1,99)], pero no para los pacientes occidentales [HR = 1,80 IC del 95%: (0,65-4,97)] . Cuando la realización de análisis de subgrupos estratificados por estadio TNM, hemos encontrado que el aumento de la NLR fue un predictor negativo en pacientes con estadio III o IV [HR = CI 1.57,95%: (1,31-1,87)] y los pacientes con estadio I-IV [HR = CI 2.09,95%: (1,77-2,47)], sin embargo, NLR podría ser un factor pronóstico más importante para los primeros pacientes en estadio TNM con los CR superior agrupados (Tabla 3) guía empresas
Meta-. regresión también se realizó para explorar la posible fuente de heterogeneidad. Los resultados mostraron que el estadio TNM (p = 0,049) puede contribuir a la fuente de heterogeneidad entre los estudios.
Para DFS y la SSP, había tres estudios que informaron los datos de la NLR de DFS y dos estudios que informan de los datos NLR de la SLP en pacientes con cáncer gástrico. El
P
valores son la heterogeneidad entre los estudios para DFS y la SSP eran (I cuadrado = 0%; p = 0,565) y (I cuadrado = 16%; p = 0,275), respectivamente. En cuanto a la capacidad de evaluar DFS, el CR combinado de (IC del 95%: 01/12 a 02/21) 1,58 mostró que el alto NLR tenía una relación significativa con la DFS en GC (Figura 2). Como se ilustra en la Figura 2, elevado NLR predice mal pronóstico para la SSP cuya CR agrupado fue significativa a 1,54 (IC del 95%: 1,22 a 1,95).
Publicación Bias
Se aplicaron los gráficos de embudo y de Egger prueba para evaluar el sesgo de publicación de los estudios incluidos. Como se muestra en la Figura 3, el gráfico de embudo era simétrica. No hubo evidencia de sesgo de publicación significativo para OS y DFS, ya que sus valores de p para Egger había más de 0,1.
Discusión
Nuestros resultados de este meta-análisis de estudios de los cuales 10 con 2.952 casos mostraron que los niveles elevados de NLR se asoció con OS, DFS y la SSP. Los análisis de subgrupos reveló que el pobre sistema operativo con alta NLR se pudo encontrar en los pacientes tratados con cirugía y quimioterapia. Elevada NLR era un marcador de pronóstico significativo para predecir pobres OS independientemente del tamaño de la muestra y de corte de valores. Cuando subgrupo fue analizado por región geográfica, encontramos que la elevación de NLR era todavía un pobre predictor OS para pacientes orientales pero no para los pacientes occidentales. Por otra parte, cuando la importancia pronóstica de la elevación de la NLR fue evaluada por el estadio TNM, NLR podría ser un factor pronóstico más importante para los primeros pacientes en estadio TNM.
La inflamación crónica es conocido por promover la carcinogénesis que contribuye a la aparición o progresión del cáncer [32]. Los tumores no sólo pueden desarrollarse en los sitios de inflamación, tales como la infección por Helicobacter pylori se reconoce como un agente causante de cáncer gástrico [33], pero también pueden desencadenar la respuesta inmune regional y liberar factores inflamatorios alrededor del tumor que resultan en la formación de un microambiente inflamatorio. Los procesos inflamatorios acompañan siempre con la progresión del cáncer, que puede contribuir a la tumorigénesis por citoquinas que suministran, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), metaloproteinasas de la interleucina-18 y de la matriz [34] - [36] para el microambiente tumoral que promueve la angiogénesis, y por lo tanto promueve el crecimiento tumoral y la metástasis
.
En las últimas décadas, una variedad de factores predictivos se han identificado y aplicado para predecir los resultados de GC. CEA, Her-2 se utilizan actualmente en la evaluación patológica rutina de GC. Ki-67, caspasa-3 y p53 también se han reportado asociado con la supervivencia GC [37]. Además, es bien conocido hoy que los miRNAs tienen importantes funciones reguladoras en el cáncer. Hasta ahora, los estudios han investigado la acumulación de los valores de diagnóstico y pronóstico de miRNAs en GC. Por ejemplo, Ueda T encontró que los microARNs son expresados diferencialmente en el cáncer gástrico y microRNAs únicas están asociadas con la progresión y pronóstico de GC [38]. Sin embargo, los biomarcadores antes mencionados deben ser examinados en los tejidos cancerosos. Por lo tanto es imposible controlar sus niveles de continua a lo largo progresión de la enfermedad. Por el contrario, NLR como un indicador de la inflamación puede ser fácilmente ensayada en plasma o suero, que puede ser ampliamente aplicado en la clínica
.
NLR es conocida por poseer valor pronóstico en el cáncer de población. Hay un número de posibles mecanismos por los que NLR está asociada con un peor resultado en pacientes con cáncer. En primer lugar, las respuestas antitumorales de células asesinas naturales y células T activadas pueden estar suprimidos por aumento del número de neutrófilos en todo el tumor [39]. Un alto NLR refleja tanto una respuesta inflamatoria de neutrófilos dependiente de elevada y una disminución de linfocitos reacción inmune antitumoral mediada, lo que puede debilitar la respuesta inmune celular anti-tumor mediada por linfocitos y contribuir a la biología del tumor agresivo, la progresión del cáncer y de mal pronóstico. En segundo lugar, los neutrófilos circulantes contribuye al crecimiento del tumor y la progresión por citoquinas que producen, como el factor de necrosis tumoral (TNF), IL-1, IL-6 y el factor angiogénico factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) [40]. En tercer lugar, un número reducido de linfocitos puede debilitar la respuesta inmune celular anti-tumor mediada por linfocitos. El recuento de neutrófilos por sí sola no puede reflejar la información pronóstica de un linfocito disminución de la respuesta inmune mediada, y un recuento bajo de linfocitos sola puede no reflejar el proceso de crecimiento del tumor de neutrófilos impulsada. Por lo tanto, es probable que los efectos combinados de neutrofilia y plomo linfocitopenia a un alto NLR que puede reflejar la información pronóstica combinado de estos dos procesos, y ser un predictor más fuerte de los resultados que cualquiera solo.
Hay algunos limitaciones en este estudio. En primer lugar, hay una cierta heterogeneidad de temas para NLR en el grupo OS. La heterogeneidad puede deberse a las características de los pacientes, tales como la edad, la diferenciación o el estadio de la enfermedad, valores de corte, el tratamiento que pudieron haber recibido, la duración del seguimiento y ajustes para otros cofactores. Por otra parte, nuestros resultados son susceptibles de ser afectados por la amplia gama de valores de corte para la elevación de la NLR, que puede afectar a las asociaciones positivas entre NLR y pronóstico GC. Por ejemplo, se definieron puntos de corte de la NLR como 1.44, 2.5, 3.0, 4.0 o 5.0 mediante el análisis de la curva ROC, valor de la mediana o en base a estudios previos, sin embargo, los análisis de subgrupos estratificados por los valores de corte mostraron que los NLRs pronóstica valor no se vio afectada sustancialmente. En segundo lugar, la NLR es generalmente considerado como un marcador pronóstico en varias enfermedades que están relacionadas con la supervivencia, como las enfermedades cardiovasculares [41]. Por lo tanto, no podemos considerar NLR como un "predictor" para sobrevivir a menos que los pacientes involucrados no tienen otras enfermedades graves relacionadas con la NLR. Por último, sólo se incluyeron estudios de inglés en este análisis y estudios pequeños con resultados nulos tendían a no ser publicado, lo que puede causar un potencial sesgo de publicación.
Conclusiones
En conclusión, nuestro meta-análisis, incluyendo una síntesis cuantificada de todos los estudios publicados, mostró que la elevación de NLR fue un predictor pobre para la supervivencia en pacientes con cáncer gástrico. El papel fundamental de la NLR en el pronóstico del cáncer puede contribuir a su utilidad clínica. Teniendo en cuenta las limitaciones de la presente meta-análisis, la investigación adicional con a gran escala y las investigaciones estándar debe llevarse a cabo.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0111906.s001 gratis (DOC)
Reconocimientos
Nos gustaría reconocer doctor Zhu-Qing Liu para el asesoramiento estadístico.