Extracto
aumento de la evidencia indica biomarcadores inflamatorios relacionados con el cáncer muestran una gran promesa para la predicción de la resultado de los pacientes con cáncer. La proporción de monocitos lymphocyte- (LMR) demostró ser factor pronóstico independiente principalmente en tumor hematológico. El objetivo del presente estudio fue investigar el valor pronóstico de LMR en el cáncer de pulmón operable. Realizamos un estudio retrospectivo incluyó a una gran cohorte de pacientes con cáncer de pulmón primario que fueron sometidos a resección completa en nuestra institución entre 2006 y 2011. Se recogieron los biomarcadores inflamatorios, incluyendo recuento de linfocitos y monocitos de recuento realizado rutinariamente pruebas de sangre preoperatorios y el LMR se calculó. Los análisis de supervivencia se calcularon para la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de enfermedad (DFS). Un total de 1453 pacientes fueron incluidos en el estudio. El LMR se asoció significativamente con la SG y SLE en los análisis multivariados de toda la cohorte (HR = 1,522 IC del 95%: 1,275 a 1,816 para el sistema operativo, y HR = 1,338, IC del 95%: 1,152-1,556 para DFS). Los análisis de subgrupos univariado reveló que el valor pronóstico se limitó a pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) (HR: 1,824; IC del 95%: 1,520-2,190), en contraste con los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas (HR: 1.718 , IC del 95%: 0,946-3,122). Un análisis multivariante demostró que LMR seguía siendo un factor pronóstico independiente en el CPNM. LMR se puede considerar como un marcador de pronóstico independiente útil en pacientes con NSCLC después de la resección completa. Esto proporcionará un biomarcador fiable y conveniente para estratificar alto riesgo de muerte en pacientes con CPNM operable
Visto:. Hu P, Shen H, G, Wang, Zhang P, Q Liu, Du J (2014) Significado pronóstico Relación de Lymphocyte- de monocitos basado en la inflamación sistémica en pacientes con cáncer de pulmón: Basado en un estudio de cohorte grande. PLoS ONE 9 (10): e108062. doi: 10.1371 /journal.pone.0108062
Editor: Wafik S. El-Deiry, Instituto de Cáncer de Penn State Hershey, Estados Unidos de América
Recibido: 23 de julio de 2014; Aceptado: 19 Agosto 2014; Publicado: 2 Octubre 2014
Derechos de Autor © 2014 Hu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Todos los datos relevantes se encuentran dentro del papel
Financiación:. El trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81301728), la Fundación Provincial de Ciencias Naturales de Shandong (ZR2013HZ001), y Provincial de Ciencia y Tecnología para el Desarrollo del Plan de Shandong (2012G0021836). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón sigue siendo la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo [1]. A pesar de la mejora de la estrategia de tratamiento, el pronóstico de cáncer de pulmón sigue siendo pobre. Hallazgos recientes han revelado que los resultados de pacientes con cáncer no sólo se determinan por las características del tumor, sino también los factores relacionados con el paciente. Las interacciones entre el tumor y la respuesta del huésped no han sido completamente aclarada. De gran interés es el papel emergente de la inflamación, una característica del cáncer [2], que afecta a muchos aspectos de la malignidad.
Nuevo paradigma en el tratamiento del cáncer se centra en la identificación de indicadores de pronóstico de tumores malignos que permite la estratificación del riesgo adecuada de los pacientes de cáncer y la asignación al tratamiento posterior [3], [4]. En la actualidad se reconoce que la inflamación asociada a cáncer juega un papel clave en la progresión tumoral y la supervivencia en una amplia gama de tipos de cáncer [2]. biomarcadores inflamatorios reflejan la respuesta del huésped a los tumores malignos y tienen grandes expectativas para mejorar la capacidad predictiva de los factores pronósticos existentes [5].
En los últimos años, muchos estudios se centraron en el valor pronóstico de los componentes hematológicos de referencia que refleja inflamatoria sistémica respuesta, especialmente el bien investigado proporción de neutrófilos de los linfocitos (NLR) [6] - [8]. Mientras tanto, los monocitos asociado a un tumor, como otro regulador principal de la inflamación cáncer, también juega un papel vital en la respuesta inflamatoria sistémica a tumor. Una proporción de monocitos superior lymphocyte- periférica (LMR) se ha sugerido que se relacionaron con un pronóstico favorable en algunos tumores malignos hematológicos [9] - [11], mientras que los estudios relevantes en neoplasias no hematológicas solamente llevan a cabo recientemente. Pocos estudios demostraron un papel pronóstico para el LMR periférica en el momento del diagnóstico de cáncer limitadas, como sarcomas de tejidos blandos [5], y el carcinoma nasofaríngeo [12].
Sin embargo, el valor pronóstico de la RMV en el cáncer de pulmón tiene no ha informado anteriormente. El objetivo del presente estudio fue investigar el valor pronóstico de la línea de base LMR para pacientes con cáncer de pulmón operable en un estudio de cohortes a gran escala.
Materiales y Métodos
Los pacientes
Se realizó un estudio retrospectivo de pacientes con cáncer de pulmón consecutivos, que fueron sometidos a resección completa en la provincia de Shandong hospital afiliado a la Universidad de Shandong entre enero de 2006 y diciembre de 2011. Los principales criterios de inclusión fueron diagnóstico histológico de cáncer de pulmón primario, la resección quirúrgica completa y sin terapia preoperatoria. Se excluyeron los pacientes que murieron de complicaciones postoperatorias o con márgenes positivos. Esta investigación fue aprobado por el Comité Ético del Hospital Provincial de Shandong afiliado a la Universidad de Shandong y el consentimiento informado escrito fue obtenido por los participantes por sus registros clínicos para ser utilizados en este estudio.
estadios tumorales se basan en la 7ª edición de la clasificación TNM [13]. El último seguimiento se llevó a cabo en diciembre de 2013. parámetros clínico del paciente y los datos de laboratorio se obtuvieron de los registros médicos. parámetros clínico incluyen la edad, el sexo, la histopatología, el estado de humo, el grado de diferenciación tumoral, el estadio TNM. Las variables hematológicas incluyendo recuento de linfocitos y monocitos se obtuvieron de los análisis de sangre realizados rutinariamente 1-3 días antes de la operación, y el LMR se calculó dividiendo el número de linfocitos por el recuento de monocitos.
El objetivo primario de este estudio fue la supervivencia global (SG), que se define como el tiempo entre la operación y la muerte, la pérdida durante el seguimiento o el último seguimiento. El criterio de valoración secundario fue la supervivencia libre de enfermedad (DFS), y el fracaso se definió como la recurrencia confirmado.
El análisis estadístico
Los análisis estadísticos se calcularon mediante el programa SPSS (versión 20.0) programa de software (SPSS Inc ., Chicago, IL, EE.UU.). característico (ROC) curva de funcionamiento del receptor se utiliza para definir el valor de corte óptimo de LMR como factores pronósticos. Los análisis de supervivencia se llevaron a cabo por las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier. El valor pronóstico de los biomarcadores inflamatorios, se analizaron mediante modelos de riesgo proporcional de Cox. Multivariante de Cox se realizaron análisis en un enfoque de regresión logística paso hacia adelante. Las correlaciones se compararon mediante análisis de Spearman-ro. Las distribuciones de biomarcadores inflamatorios se analizaron utilizando Mann-Whitney U-test. Una cola de dos
p-valor
≤0.05 fue considerado significativo.
Resultados
Características de los pacientes
Un total de 1453 pacientes fueron incluidos en nuestro estudio . Todos los pacientes fueron sometidos a resección quirúrgica curativa. Las características básicas de los pacientes se detallan en la Tabla 1. Estos pacientes incluidos 1.035 hombres y 418 mujeres con edad media de 59,0 años (rango 20-84 años). Quinientos y nueve pacientes (35,03%) fallecieron al final del último seguimiento.
Los análisis de supervivencia
En cuanto a los linfocitos, el valor promedio fue de 1.75 × 10
9 /L (rango de 0,30 a 6,95 × 10
9 /L). Para los monocitos, el valor promedio fue de 0,46 × 10
9 /L (rango de 0,01 a 1,67 × 10
9 /L). Los valores de corte determinadas por las curvas ROC para los linfocitos, monocitos, y LMR fueron 1,705, 0,485 y 3,68, respectivamente.
Sobre la base del valor de corte, separamos los pacientes en dos grupos (grupo de bajo valor y el grupo de alto valor). analiza la supervivencia en relación con los biomarcadores inflamatorios se llevaron a cabo y los resultados de los pacientes. En el análisis univariante sobre el sistema operativo, linfocitos, monocitos fueron tanto resultó ser factores importantes, con razón de riesgo (HR) = 1,26 (intervalo de confianza del 95% [IC]: 1,053 a 1,508, baja: alta) de linfocitos y HR = 0,684 ( 95% IC 0,575 a 0,815, baja: alta) de los monocitos. Para identificar los biomarcadores inflamatorios óptimo para los pacientes resultados, se evaluó el valor pronóstico de los LMR. El CRI de LMR fue 1,829 (IC del 95%: 1,536-2,178, baja: alta), lo que implica más importante valor pronóstico. En el análisis acerca de DFS, el HR para LMR fue 1.541 (95% IC 1,329-1,787). Otros factores pronósticos identificados para OS y DFS incluyendo el sexo, la edad, el estado de humo, y el estadio TNM.
Para determinar los factores pronósticos independientes para OS y DFS, análisis multivariados se realizaron utilizando modelos de riesgos proporcionales de Cox, incluyendo por encima de variables aleatorias. Identificamos que la edad, el estadio TNM y LMR fueron factores pronósticos significativos de la SG y SLE (Tabla 2). Las horas de LMR eran (IC del 95%: 1,265-1,803) 1,510 para el sistema operativo y 1,541 (IC 95% 1,329-1,787) para DFS, respectivamente.
Además los análisis se realizaron en subgrupos de células pequeñas de pulmón cáncer de pulmón cáncer y de células no pequeñas (NSCLC). En el análisis univariante, el valor pronóstico se limitó a pacientes con NSCLC (HR: CI 1.824, 95%: 1,520-2,190), en contraste con los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas (HR: CI 1.718, 95%: 0,946-3,122). Un análisis multivariante se encontró LMR seguía siendo un factor pronóstico independiente en el CPNM (HR = 1.511 IC, 95%: 1,256 a 1,819 para el sistema operativo; y CI HR = 1,335, 95%: 1,141-1,561 para DFS)
Kaplan. -Meier curvas revelaron que la mínima LMR se asoció significativamente con la disminución del OS y DFS para los pacientes con cáncer de pulmón en general (Figura 1 a, B) y los pacientes con CPNM (Figura 2A, B), con todos los
p Hotel & lt; 0,001 por log-rank test
a:. curva de Kaplan-Meier de la supervivencia global (SG) para los pacientes con cáncer de pulmón en general; . B: Curva de Kaplan-Meier de supervivencia libre de enfermedad (DFS) para los pacientes con cáncer de pulmón en general
A: Curva de Kaplan-Meier de sistema operativo para el NSCLC; B:. Curva de Kaplan-Meier de DFS para el NSCLC
Las correlaciones entre los LMR y los factores clínico-patológicos
Las correlaciones entre el LMR y los factores clínico-patológicos se muestran en la Tabla 3. En Spearman-ro análisis, no hubo correlación significativa para la edad (
p = 0,064
). Aunque hubo correlación estadísticamente significativa entre el LMR y factores incluyendo el estado de humo, el estadio TNM, el estadio T, la etapa N, y la diferenciación, el coeficiente de correlación fue baja (coeficiente de correlación = 0,218, -0,161, -.0221, -0.081 -0.160 y, respectivamente. la Tabla 3).
Discusión
En el presente estudio, se realizó un estudio retrospectivo de cohortes a gran escala, y demostró que la alta LMR fue un factor pronóstico favorable para el sistema operativo y DFS en el cáncer de pulmón. En sub-análisis, la relación se limitaba a NSCLC en lugar de cáncer de pulmón de células pequeñas. Pero el resultado de cáncer de pulmón de células pequeñas deben interpretarse con cautela, ya que sólo los pacientes limitados fueron incluidos en el presente estudio. Estudios previos identificaron relaciones de células potencialmente pronósticos incluyendo los NLR [8], [14], [15], las plaquetas /Proporción de linfocitos (PLR) [14], y LMR [5], [10], [11], [16]. Por otra parte, el valor pronóstico de LMR se ha investigado principalmente en cáncer hematológico, mientras que los datos de tumor sólido son escasos. A pesar de los estudios publicados, no se han presentado datos de LMR en los pacientes con cáncer de pulmón. Este es el primer estudio que investiga el valor pronóstico de LMR en el cáncer de pulmón a lo mejor de nuestro conocimiento. Los resultados están en línea con los estudios publicados antiguos de hematológicos y algunos cánceres sólidos [9], [10], [12], [16] - [18], y representará otro biomarcador fiable y conveniente que refleja la respuesta inflamatoria sistémica en el microambiente tumoral.
Hay evidencia sustancial de que el tumor respuesta inmune sistémica del huésped es un factor pronóstico independiente de vital importancia. La inflamación en microambiente promueve la tumorigénesis, la progresión y la metástasis [19]. El conocimiento de la influencia bilateral de la inflamación y el cáncer fue descrita hace más de un siglo, por Rudolf Virchow [20]. Los tumores sólidos son generalmente infiltrados con subconjuntos de leucocitos, entre los que los monocitos y los linfocitos juegan papeles importantes en la respuesta inflamatoria. O bien cada uno de estos dos subconjuntos de leucocitos o combinación de LMR periférica, se ha demostrado una asociación independiente con el pronóstico de varios tipos de cáncer. Un recuento de linfocitos bajo y alto número de monocitos fueron significativamente relacionado con la mortalidad en el cáncer de ovario [21]. Alto número de monocitos circulantes se asocia a peor supervivencia y el sistema operativo libre de progresión en cáncer de pulmón no microcítico tratados con bevacizumab (CPNM) de los pacientes [22]. Aumento en los monocitos perioperatoria inferior al doble era un factor de riesgo independiente para el sistema operativo después de la resección hepática en pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal [23]. Un recuento de monocitos basal más alto fue un predictor independiente de mal pronóstico del carcinoma de cuello uterino localmente avanzado de células escamosas [24]. La alta LMR preoperatoria se asoció significativamente con el tiempo hasta la recurrencia y la SG en pacientes con estadio III cáncer de colon [25].
Aunque no se han dilucidado los mecanismos de la relación entre el aumento de LMR y triste resultado, un alto recuento de monocitos o un bajo recuento de linfocitos ha sido reportado como un marcador biológico adverso del pronóstico en varios tipos de cáncer. Los numerosos estudios indican ahora que los monocitos se infiltran en tumores malignos generalmente más sólidos. macrófagos asociados a tumores (TAM), que se derivan de los precursores de monocitos circulantes en la sangre [26], se reclutan en el tumor a través de la quimiotaxis y constituyen un componente importante del infiltrado inflamatorio de varias lesiones malignas [26], [27]. Los promotores de tumores TAM orquestan microambiente tumoral mediante varios mecanismos, incluyendo la regulación de la senescencia, la interacción con y contribuir a la remodelación de la matriz extracelular, promoviendo la proliferación, la progresión, la angiogénesis y la LI [28], [29]. Los monocitos circulantes en la sangre pueden reflejar la formación o presencia de TAM [5]. Por lo tanto, es bien reconocido como un biomarcador útil para alta carga tumoral en el cáncer.
A diferencia de la actividad pro-tumor de TAM, linfocitos juegan un papel crucial en la regulación de la inmunidad mediada por células huésped que es importante para destruir residual maligno células y micrometástasis relacionados [30]. Un recuento bajo de linfocitos circulantes se reconoce como un predictor de resultados adversos en pacientes con diferentes tipos de cáncer. pacientes con cáncer de recto localmente avanzado con alta relación de linfocitos antes de la quimiorradioterapia neoadyuvante tuvieron una mejor respuesta tumoral y favorable a los 5 años DFS y OS [31]. recuento de linfocitos preoperatorio fue un biomarcador pronóstico favorable independiente de DFS en NSCLC [32]. En otro estudio, el recuento de linfocitos preoperatoria, fue demostrado que se correlaciona con la invasión vascular, y fue un marcador pronóstico independiente en ganglios negativos NSCLC [33]
.
A pesar de que circula monocitos o linfocitos cuentan por sí sola podría funcionar como un pronóstico los factores, el LMR se demostró que superar mejor que cualquiera de ellos. A medida que el recuento de linfocitos fue reconocido como un predictor de resultado favorable, mientras recuento de monocitos fue un predictor de mal pronóstico. El LMR combinada derivada de las variables anteriores se expandió el efecto favorable contra el efecto desfavorable, por lo tanto, se amplió el valor pronóstico. Mientras tanto, la interacción entre estos dos subconjuntos de leucocitos podría estar contribuyendo al rendimiento [12]
.
Además de los marcadores de pronóstico clínico-patológicos bien reconocidos, estudios recientes se han centrado en la identificación de nuevos marcadores, que pueden ser altamente reproducible, fácil obtenible, barato y fiable. pruebas hematológicas son una de las pruebas de rutina llevados a cabo en pacientes con cáncer, y el LMR representa un biomarcador fiable y conveniente que refleja el grado de la respuesta inflamatoria sistémica en NSCLC. LMR también puede ser útil en la dirección de toma de decisiones terapéuticas, tales como la dirección de la terapia adyuvante para pacientes de alto riesgo. Mientras tanto, es posible que mientras pronóstico, esta medida no puede permitir la exclusión o inclusión de pacientes para este tipo de terapia adyuvante. Esto tendría que ser determinada en futuros ensayos clínicos prospectivos.
Conclusión
En conclusión, en primer lugar, demostramos que el tratamiento previo con circulación LMR se puede considerar como un marcador pronóstico independiente útil en pacientes con CPNM después completa resección. Esto proporcionará un biomarcador fiable y conveniente para estratificar alto riesgo de muerte en pacientes con CPNM operable.
Reconocimientos
Los autores desean agradecer a todos los miembros de nuestro equipo.