Extracto
Antecedentes
p16
INK4a es una proteína supresora de tumores que se induce en las células en la interacción de VPH de alto riesgo E7 con la proteína de retinoblastoma por un bucle de retroalimentación positiva, pero no puede ejercer su efecto supresor. En informes anteriores sugirieron que p16
inmunotinción INK4a permite la identificación precisa de pequeñas lesiones de cáncer de cuello uterino o incluso CIN en las biopsias. El valor pronóstico de p16 sobreexpresada
INK4a en el cáncer cervical ha sido evaluado por varios años, mientras que los resultados siguen siendo controvertidos. Se realizó una revisión sistemática y meta-análisis de los estudios que evalúan el significado clínico y pronóstico de la sobreexpresión de p16
INK4a en el cáncer de cuello uterino.
Métodos
Identificación y revisión de publicaciones de la evaluación clínica o significado pronóstico de p16
sobreexpresión INK4a en el cáncer de cuello uterino hasta el 1 de marzo de 2014. Un meta-análisis se realizó para aclarar la asociación entre p16
sobreexpresión INK4a y los resultados clínicos.
: resultados de la
Un total de 15 publicaciones cumplieron con los criterios y compuesta por 1633 casos. El análisis de estos datos mostraron que p16
sobreexpresión INK4a no se asoció significativamente con la puesta en escena TNM del tumor (I + II frente a III + IV) (OR = 0,75, 95% intervalo de confianza [IC]: 0,35 a 1,63; p = 0,47 ), el grado tumoral (G1 + G2 vs G3) (OR = 0,78, IC del 95%: 0,39 a 1,57; p = 0,49), el tamaño del tumor (& lt; 4 vs ≥4 cm) (OR = 1,10, 95% IC: 0,45 a 2,69; p = 0,83), o invasión vascular (OR = 1,20, IC del 95%: 0,69 a 2,08; p = 0,52). Sin embargo, en los estudios identificados, la sobreexpresión de p16
INK4a fue altamente correlacionado con ninguna metástasis en ganglios linfáticos (OR = 0,51 IC del 95%: 0,28 hasta 0,95, P = 0,04), el aumento de la supervivencia global (riesgo relativo [RR]: CI 0,42, 95%: 0,24 a 0,72; p = 0,002) y la supervivencia libre de enfermedad aumentado (RR: 0,60; IC del 95%: 0,44-0,82; p = 0,001)
Conclusiones
. este meta-análisis muestra la sobreexpresión de p16
INK4a en el cáncer de cuello de útero está conectado con el aumento de la supervivencia global y libre de enfermedad y por lo tanto supone un mejor pronóstico
Visto:. Lin J, AE Albers, Qin J, Kaufmann AM (2014) Significado pronóstico de p16 se sobreexpresa
INK4a en pacientes con cáncer de cuello uterino: Un meta-análisis. PLoS ONE 9 (9): e106384. doi: 10.1371 /journal.pone.0106384
Editor: Zhi-Ming Zheng, Instituto Nacional de Salud - Instituto Nacional del Cáncer, Estados Unidos de América
Recibido: 16 Marzo, 2014; Aceptado: 16-may de 2014; Publicado: 4 Septiembre 2014
Derechos de Autor © 2014 Lin et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Los datos de este meta-análisis son libre y públicamente disponible en los repositorios de la literatura que se enumeran en las referencias
Financiación:.. Los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Conflicto de intereses: El autores han declarado que no existen intereses en competencia.
Introducción
el cáncer cervical es el tercer cáncer más común en las mujeres en todo el mundo y una causa principal de muerte por cáncer en las mujeres en los países en desarrollo [1] . La relación entre el desarrollo de cáncer cervical y la infección persistente por el virus del papiloma humano de alto riesgo (VPH-AR) está bien establecida [2]. Una gran cantidad de investigación sobre el desarrollo de biomarcadores objetivos que permitan distinguir la transformación de las infecciones productivas VPH a carcinoma y para predecir gravedad de la enfermedad se ha realizado. El celular proteína supresora de tumores dependientes de ciclina inhibidor de quinasa 2A (p16
INK4a) se ha identificado como un biomarcador para la transformación de las infecciones por VPH [3]. Se desacelera el ciclo celular mediante la inactivación de las quinasas dependientes de ciclina (CDK4 /CDK6) que participan en la fosforilación de la proteína retinoblastoma (pRb) [4]. Este proceso conduce a la senescencia en las células normales. En presencia del VPH-AR oncogén E7, p16
INK4a la transcripción es inducida por el desmetilasa histona KDM6B [5]. expresión E7 del VPH provoca una aguda dependencia sobre la expresión KDM6B para la supervivencia de células de cáncer de cuello uterino. Así, el p16
supresor tumoral es un INK4A KDM6B abajo objetivo fundamental de la transcripción y su expresión es fundamental para la supervivencia celular [6].
Durante la última década, varios estudios han evaluado el valor pronóstico de p16
INK4a expresión de la proteína en el cáncer cervical con resultados contradictorios. Algunos llegado a la conclusión de que p16
INK4a expresión no tenía ninguna influencia sobre la supervivencia [7], mientras que otros informaron de que p16
INK4a expresión fue predictivo de un mejor resultado de supervivencia para el carcinoma de cuello uterino [8], [9]. Para evaluar esta cuestión, se realizó una revisión sistemática y meta-análisis para determinar la asociación entre la sobreexpresión de p16
INK4a y las características clínicas y patológicas comunes de cáncer de cuello uterino.
Materiales y Métodos
estrategia de búsqueda
Una búsqueda bibliográfica exhaustiva de las bases de datos electrónicas PubMed (www.pubmed.com), EMBASE (www.embase.com) y se llevó a cabo Wanfang (www.wanfangdata.com.cn) hasta 1 de marzo de 2014. Los siguientes términos de búsqueda y sus combinaciones se utilizaron: "El cáncer de cuello uterino", "carcinoma de cuello uterino", "carcinoma de cuello uterino", "CDKN2A", "p16" y "p16
INK4a". Las listas de referencias asociadas con todos los estudios recuperados en la búsqueda se utilizaron para identificar otras publicaciones potencialmente relevantes. Los artículos de revisión también fueron analizados para determinar los estudios elegibles adicionales, pero ninguno pudo identificarse a partir de las listas de referencias. El título y el resumen de cada estudio identificado en la búsqueda fue escaneada para excluir cualquier publicación claramente irrelevantes. Los artículos restantes fueron visitadas para determinar si contenían información sobre el tema de interés.
Criterios de selección
El diagnóstico de cáncer de cuello uterino fue probada por métodos histopatológicos. Los estudios de p16
INK4a expresión basan en el tejido de cáncer de cuello uterino (después de la escisión quirúrgica o la toma de muestras de biopsia) se incluyeron. Se excluyeron los estudios basados en suero o cualquier otro tipo de espécimen. Todos los estudios sobre la correlación de p16
sobreexpresión INK4a con marcadores clínico-patológicos y la asociación de p16 se incluyeron
sobreexpresión INK4a en la supervivencia global (SG) o la supervivencia libre de enfermedad (DFS) de pacientes con cáncer de cuello uterino. Para la inclusión en el análisis, no había ninguna limitación en el número mínimo de pacientes de cada estudio individual. Cuando hubo múltiples artículos por el mismo grupo en base a pacientes similares y el uso de métodos de detección mismos, solamente se incluyó el mayor o el artículo más reciente.
Datos de extracción
Información se extrajo cuidadosamente de todo publicaciones elegibles de forma independiente por dos de los autores de acuerdo con los criterios de inclusión mencionados anteriormente. Los desacuerdos se resolvieron por consenso una discusión entre los dos autores. Las tablas de datos fueron compuestas para extraer todos los datos relevantes de textos, tablas y figuras de cada estudio incluido, incluido el autor, año de publicación, país de origen del paciente, el estadio tumoral, número de pacientes, la técnica de investigación utilizada, y el valor de corte de la sobreexpresión de p16
INK4a. En caso de que el pronóstico solamente se representa como curva de Kaplan-Meier en algunos artículos, el software GetData Graph Digitizer 2.24 (software libre descargado en http: //getdata- graph-digitizer.com) se aplicó a digitalizar y extraer los datos
El análisis estadístico
El punto de corte para la p16
INK4a -positivity de acuerdo a las células teñidas se proporcionan en la tabla 1 para cada estudio incluido. RUP con intervalos de confianza del 95% (IC) se utilizaron para evaluar la asociación entre p16
sobreexpresión INK4a y los factores clínico-patológicos, incluyendo tumores de la estadificación TNM, el grado del tumor, el tamaño del tumor, la invasión vascular y el estado de los ganglios linfáticos. Estratificar para el análisis, los siguientes datos de p16
sobreexpresión INK4a y los factores clínico-patológicos se combinaron en categorías individuales con relevancia clínico patológica comparables: la estadificación TNM del tumor (I + II + III vs IV); el grado del tumor (G1 + G2 vs. G3); el tamaño del tumor (& lt; 4 vs. ≥4 cm); invasión vascular o no; ganglios linfáticos negativos o positivos.
El RR con IC del 95% se utilizó para evaluar la asociación de p16
INK4a y el resultado combinado de supervivencia durante los estudios. Un observaron O o RR & lt; 1 implicaban un mejor pronóstico para el grupo con p16
sobreexpresión INK4a y serían considerados estadísticamente significativos si el IC del 95% no superó 1. La existencia de heterogeneidad entre los estudios se evaluó utilizando la DerSimonian y la prueba Q de Laird [10].
I
2 se utilizó para cuantificar la heterogeneidad y un
I
2 valor & gt; 50% se considera que representa una heterogeneidad significativa entre los estudios. En relación con los modelos de efectos fijos, modelos de efectos aleatorios y se utilizaron eran más apropiadas para el estudio actual, debido a la heterogeneidad visible desde las parcelas de bosque que a menudo no pueden ser reveladas por la prueba Q dada su baja potencia. La influencia de los estudios individuales en la estimación del efecto global se muestra mediante el análisis de sensibilidad. Además, los gráficos de embudo y la prueba de Egger fueron utilizados para estimar el posible sesgo de publicación [11]. Cochrane Review Manager, versión 5.2 (Cochrane Library, Oxford, Reino Unido) se utilizó para calcular las RUP o RR y sus variaciones de cada investigación.
Resultados
Descripción de los estudios
Un total de 15 publicaciones cumplieron con los criterios para este análisis [7] - [9], [12] - [23] (Fig. 1). El número total de pacientes era de 1633, que van desde 35 hasta 275 pacientes por estudio. Principales características de los estudios elegibles se resumen en la Tabla 1, que incluye la definición de corte para la p16
positividad INK4a. Trece artículos tratados con factores clínico-patológicos. Ocho estudios determinaron la supervivencia global (SG) o la supervivencia libre de enfermedad (SLE). Siete estudios sólo informaron la asociación entre p16
sobreexpresión INK4a y los factores clínico-patológicos y sin sistema operativo o el análisis de DFS. Sólo había un método utilizado para evaluar p16
INK4a expresión en muestras de cáncer de cuello uterino es decir, inmunohistoquímica (IHC).
Se seleccionó un total de 346 artículos para el meta-análisis, navegando por las bases de datos PubMed, Embase y Wanfang, de los cuales 324 fueron excluidos después de revisar el título y el resumen, se excluyeron siete artículos después de revisar las publicaciones completas, las razones para la exclusión fueron: (a) los estudios no asociación (b) los investigadores en el artículo no se utilizan ni el análisis histopatológico ni cerca clínico y de imagen de seguimiento durante al menos 6 meses, (c) los estudios de asociación de otras enfermedades (d), artículos que no sean originales, (e) los datos no se pudieron extraer o (f) repiten los datos de la misma o población similar. Por último, un total de 15 estudios con 1633 pacientes, que cumplían todos los criterios de inclusión, se consideraron para el análisis.
Correlación de p16
INK4a expresión con parámetros clínico
La asociación entre p16
INK4a y varios parámetros clínico se ilustra en la Figura 2. La sobreexpresión de p16
INK4a fue altamente correlacionado con ninguna metástasis en ganglios linfáticos (OR = 0,51 IC del 95%: 0,28-0,95; p = 0,04 ) (Fig. 2A). Sin embargo, la sobreexpresión de p16
INK4a no se asoció significativamente con la clasificación TNM del tumor (I + II + III vs IV) (OR = 0,75, IC del 95%: 0,35 a 1,63; p = 0,47) (Fig. 2B), el grado del tumor (G1 + G2 vs G3) (OR = 0,78, IC del 95%: 0,39 a 1,57; p = 0,49) (figura 2C.), el tamaño del tumor (& lt; 4 vs ≥4 cm) (OR = 1,10 , IC del 95%:. 0,45 a 2,69; p = 0,83) (figura 2D), o la invasión vascular (OR = 1,20, IC del 95%: 0,69 a 2,08; p = 0,52) (figura 2E)
parámetros clínico investigados son el estado de los ganglios linfáticos (A), TMN (B), el grado del tumor (C), el tamaño del tumor (D), la invasión vascular (E). O con intervalos de confianza correspondientes se muestran.
p16
INK4a expresión y 5 años los resultados de supervivencia
El uso de los métodos descritos anteriormente, el sistema operativo y /o la SSE de 849 pacientes en 8 estudios fueron analizados. Los principales resultados de este meta-análisis se muestran en la Figura 2. tasa de SG a cinco años fue extraído de 5 estudios. El meta-análisis de los 5 estudios para el valor pronóstico de p16
sobreexpresión de p16 INK4a mostró que
INK4a sobreexpresión se asocia con un sistema operativo favorable. Esto se obtuvo a partir del modelo de efectos aleatorios de DerSimonian-Laird con un valor de (IC del 95%: 0,24 hasta 0,72, P = 0,002) 0,42 (Fig. 3), aunque hubo heterogeneidad entre los estudios (I
2 = 58 %, P
h = 0,05). De hecho, 4 de cada 5 estudios también han llegado a la conclusión de p16
INK4a expresión como factor pronóstico favorable en pacientes con cáncer de cuello uterino (Fig. 3A).
Diagrama de bosque de RR para el sistema operativo (A) y DFS ( B) entre los estudios incluidos. RR combinada se calcula un modo aleatorio.
p16
INK4a expresión y DFS en el cáncer de cuello de útero
El metanálisis de 4 estudios aplicables mostraron que p16
INK4a expresión se asoció con favorable DFS (RR: CI 0,60, 95%: ,44-,82, P = 0,001; figura 3B.). No se observó heterogeneidad entre estos estudios (I
2 = 0%, P
h = 0,78).
Análisis de sensibilidad
Con el fin de comprobar si existe un sesgo introducido por el bajo número de publicaciones elegibles disponibles Se realizó un análisis de sensibilidad. Para ello se omitió un solo estudio que participan en el meta-análisis para cada ronda de análisis para investigar la influencia de los datos individuales conjunto de la estudio en particular a las RUP agrupados. Se encontró que las RUP agrupados correspondientes no se alteraron esencialmente por sustracción de cualquier estudio (datos no mostrados), lo que indica que los resultados fueron estadísticamente robusto.
Publicación Bias
embudo de Begg y la prueba de Egger eran realizado para evaluar el sesgo de publicación en este meta-análisis. La forma de los gráficos de embudo no reveló evidencia obvia de asimetría. prueba de Egger no mostró sesgo de publicación significativa para el grado del tumor (p = 0,18), TMN (P = 0,835), el tamaño del tumor (p = 0,851), los ganglios linfáticos (P = 0,051), la invasión vascular (p = 0,142), DFS (P = 0,602) y OS (P = 0,624) (Tabla 2).
Discusión
la p16
proteína INK4a es un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina que regula la G1 /S de control del ciclo celular mediante la inactivación de la ciclina D1-CDK4 /6 actividad compleja y por lo tanto mejorar la actividad pRb y suprimir el crecimiento celular [24]. Se ha demostrado recientemente que las células de cáncer cervical por VPH-transformado dependen de su expresión y derriban dará lugar a la proliferación reducida [6]. Muchos IHC-estudios han demostrado que la p16
INK4a proteína está altamente sobreexpresado en células epiteliales displásicas del cuello del útero y que está asociada con la infección por VPH-AR. Al mismo tiempo, su expresión es basal en el epitelio normal y lesiones benignas debido a pocas células senescentes espontáneas [25]. Además, la sobreexpresión de p16
INK4a parece correlacionarse con el grado de neoplasia cervical, lo que puede mejorar el diagnóstico histológico y por lo tanto la gestión de las lesiones cervicales [26]. Tsoumpou et al [27] realizaron un meta-análisis de 61 estudios publicados sobre la correlación de la p16
INK4a inmunotinción con el grado de anormalidad citológica o histológica. Se informó de que la proporción de frotis cervicales que sobreexpresan p16
INK4a aumentó con la severidad de la anormalidad citológica. En la histología sólo el 2% de las biopsias normales y el 38% de CIN 1 mostraron tinción difusa de p16
INK4a comparado con el 68% de CIN2 y el 82% de CIN3 [27]. De este modo, p16
INK4a se considera un biomarcador sustituto para la neoplasia intraepitelial cervical.
Recientemente, la importancia clínica de p16
INK4a sobreexpresión en cáncer de cuello uterino ha sido reportado por muchos investigadores. Sin embargo, los resultados de estos informes siguen siendo contradictorios. Para abordar el valor predictivo de p16
sobreexpresión INK4a en el cáncer de cuello de útero, se realizó un meta-análisis de los estudios publicados para obtener una estimación más precisa de la asociación se ha indicado anteriormente. Este meta-análisis se resumen todos los datos actualmente disponibles y pertinentes sobre el impacto de p16
INK4a sobreexpresión en el pronóstico de cáncer de cuello uterino incluyendo 1633 casos. En total, nuestros resultados utilizando el RR agrupado de la supervivencia indican que la mínima p16
INK4a expresión indica un peor pronóstico para los pacientes con diagnóstico de cáncer de cuello uterino que p16
sobreexpresión INK4a. Nuestros resultados fueron consistentes con la teoría de que el VPH-AR es un factor desencadenante en el desarrollo de cáncer de cuello uterino, pero inducirían concomitantemente una p16
INK4a mediada por mecanismo de protección [28]. La razón no es claro en la actualidad pero se supone que la sobreexpresión de p16
INK4a puede ser reconocido por el sistema inmune como un antígeno de proteína expresado de forma natural bajo. Este p16
INK4a proteínas, eventualmente, puede iniciar una respuesta antitumoral en pacientes con cáncer de cuello del útero [29].
Sin embargo, la falta de puntos de corte estandarizados para la expresión positiva podría haber dado lugar a una subestimación de la verdadera importancia pronóstica de p16
sobreexpresión INK4a. No hay directrices claras están disponibles en cuanto a su uso en la práctica habitual [30]. Tsoumpou
et al
[27] revisaron 40 publicaciones en 35 fabricada con el sistema de puntuación Klaes '. El porcentaje de p16
positividad INK4a de lesión intraepitelial escamosa de alto grado varió entre el 44% y el 92%. Por lo tanto, una evaluación predictiva de los sistemas de puntuación para llegar a un consenso sobre las que se necesita el umbral de positividad.
p16 Fuerte
INK4a expresión es un marcador sustituto demostrado útil para los tumores con transcripcionalmente activo HR-HPV, que se sabe que están asociados con tumores menos alterados genéticamente y menos complejos que responden mejor a la terapia y han mejorado los resultados. La positividad para p16
INK4a se ha propuesto como un marcador de pronóstico para un resultado más favorable en el carcinoma de cabeza y cuello de células escamosas y el cáncer de pulmón [31], [32]. Algunos autores han sugerido que la p16
INK4a juega un papel importante no sólo en la supresión de la división celular, sino también en la supresión de la LI y la metástasis linfática [30].
Nuestro análisis se apoya en las observaciones clínicas de Riou et al [33] que informó de que los pacientes de cáncer cervical por VPH-negativos tenían un riesgo significativamente más alto de recaída global y un mayor riesgo de tumor metastásico distante que los pacientes positivos al HPV. Los tumores que carecen de positividad HR-HPV pueden tener un mayor número de mutaciones en los genes que codifican para proteínas de la regulación del ciclo celular a ser transformados, y por lo tanto pueden ser más resistentes tratamiento [34]. Esto es corroborado por el hecho de que el carcinoma de HR-HPV positivo en general, es más susceptible a la radioquimioterapia que sus homólogos de VPH-negativas [35].
Este meta-análisis tiene ciertas limitaciones que deben tenerse en cuenta al interpretar los resultados. En primer lugar, nuestros resultados están basados en estimaciones no ajustadas. Un análisis más preciso podría llevarse a cabo utilizando los distintos conjuntos de datos originales que, sin embargo, no están disponibles para nosotros. Sin embargo, este enfoque sería permitir el ajuste por otras covariables como la edad, el origen étnico, antecedentes familiares, factores ambientales, el tratamiento y estilo de vida [36]. En segundo lugar, la heterogeneidad es un problema potencial cuando se interpretan los resultados de los metanálisis. Hemos minimizado la probabilidad de que este problema mediante la realización de una búsqueda cuidadosa de los estudios publicados utilizando criterios explícitos para la inclusión en el estudio, la extracción de datos precisos, y el análisis de datos estricta. Sin embargo, la heterogeneidad significativa entre los estudios existía en algunas comparaciones. La presencia de heterogeneidad resulta de las diferencias de muchos factores, incluyendo la distribución por edad, factores de estilo de vida y el nivel de la técnica IHC se utiliza sobre todo en relación con el umbral de positividad. , estudios publicados en texto completo solamente terceros fueron incluidos en este meta-análisis. los resultados no significativos o negativos no pueden ser publicados o publicados solamente como resumen en las conferencias y por lo tanto no podían ser evaluados. Se incluyeron los datos de 1633 pacientes disponibles en la actualidad en este meta-análisis que debe sentar las bases para llevar a cabo un estudio más amplio y prospectivo.
En conclusión, a pesar de las limitaciones de este meta-análisis, nuestro estudio sugiere que p16
sobreexpresión INK4A se asoció significativamente con un mejor pronóstico en términos de tiempo SLE y la SG en pacientes con cáncer de cuello uterino. Con suerte este análisis estimulará aún más la investigación con criterios rígidos y grandes poblaciones de estudio para resolver toda controversia restante de la función de p16
expresión INK4A para el pronóstico de los pacientes con cáncer de cuello uterino.
Lista de verificación de la información de apoyo
S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0106384.s001 gratis (DOC)