Extracto
epidídimo Humanos proteína secretora 4 (HE4) es una proteína glicosilada secretada codificada por el núcleo de dominio WAP cuatro disulfuro de 2 (
WFDC2
) gen, localizado en un segmento del cromosoma 20 que se amplifica frecuentemente en muchos cánceres. Este estudio tuvo como objetivo determinar el valor pronóstico de suero de HE4 en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), siguiendo las directrices OBSERVACIÓN. Las muestras de suero de 346 pacientes consecutivos con diagnóstico histológico probadas y no tratados previamente pacientes con CPNM y 41 con enfermedad pulmonar benigna se recogieron en el Hospital de Montpellier-Nimes académico. Investigaciones de trabajo en marcha realizados para determinar las características de la enfermedad y algoritmos de tratamiento fueron congruentes con las directrices internacionales. niveles de HE4 en suero se midieron con un ensayo de ELISA (Fujirebio Diagnostics) que utiliza dos anticuerpos monoclonales, 2H5 y 3D8, contra el dominio C-WFDC de HE4. El área bajo la curva ROC (es decir, la capacidad global de HE4 para discriminar entre pacientes y controles) fue de 0,78 (95% intervalo de confianza [IC], 0,738 a 0,821; prueba z
P Hotel & lt; 0,0001). Los niveles séricos de HE4 fueron significativamente mayores en los pacientes con peor estado funcional, estadio TNM avanzada y estado de los ganglios positivos. En el modelo de Cox, la supervivencia global fue menor en los pacientes con HE4 en suero de alta pretratamiento (por encima de 140 pmol /L) que en los pacientes con nivel H4 sérica ≤ 140 pmol /L [mediana de supervivencia: 17,7 semanas (IC del 95%, 11.9 a la el 24,9) y 46.4 semanas (IC del 95%, el 38,6 a la el 56,3), respectivamente; razón de riesgo: 1,48 (IC del 95%, 1,12 a la 1,95) para alta HE4; ajustado
P = 0,0057
]. nivel de HE4 en suero elevada al momento del diagnóstico es un factor independiente de mal pronóstico en CPNM
Visto:. Lamy P-J, PLASSOT C, Pujol J-L (2015) Suero HE4: Un pronóstico factor independiente de células no pequeñas de cáncer de pulmón. PLoS ONE 10 (6): e0128836. doi: 10.1371 /journal.pone.0128836
Editor Académico: Ramón Andrade de Mello, Universidad de Algarve, Portugal
Recibido: 28 Noviembre 2014; Aceptado: 30 de abril de 2015; Publicado: 1 de junio 2015
Derechos de Autor © 2015 Lamy et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. el estudio fue apoyado por el subsidio de Fujirebio Diagnostics. HE4 ensayos kits fueron proporcionados por Fujirebio Diagnostics. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Jean-Pierre Lamy ha recibido honorarios de Fujirebio Diagnostics. El estudio fue apoyado por el subsidio de Fujirebio Diagnostics. HE4 ensayos kits fueron proporcionados por Fujirebio Diagnostics. No hay más patentes, productos en desarrollo o los productos comercializados para declarar. Esto no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales, como se detalla en línea en la guía para los autores.
Introducción
La identificación de los determinantes pronósticos de no cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCNP) es un objetivo importante en ambos ensayos clínicos y la práctica rutinaria [1,2,3,4]. En los ensayos clínicos, de pronóstico compañeros de variables deben ser tenidas en cuenta en los análisis de supervivencia. Por ejemplo, en un ensayo aleatorio, la afirmación de que una diferencia en la supervivencia se relaciona con el efecto del tratamiento en estudio debe ser apoyado por un modelo de riesgos proporcionales que demuestra que este efecto no depende de los determinantes pronósticos conocidos, tales como la enfermedad etapa o el rendimiento de estado [5,6]. En la práctica habitual, la toma de decisiones terapéuticas puede ser influenciada por variables pronósticas [4]. Los determinantes pronósticos más ampliamente aceptadas en el CPNM son el estadio de la enfermedad, el estado ganglionar y el estado funcional [7]. Varias otras características, el género particularmente masculino, la edad, la histología no escamosa, se ha informado de diversas maneras como factores pronósticos negativos [2,8]. Recientemente, los biomarcadores moleculares, tales como mutaciones de EGFR y translocaciones de ALK, se han introducido como marcadores theragnostic de adenocarcinoma de pulmón.
epidídimo Humanos proteína secretora 4 (HE4) es una proteína glicosilada secretada perteneciente a la WFDC (anteriormente denominado WAP ) familia. WAP dominio de cuatro disulfuro de la base 2 (
WFDC2
), el gen que codifica la HE4, está localizado en el cromosoma 20, en un segmento amplificado con frecuencia en muchos tipos de cáncer (de mama, ovario, colon, páncreas y los pulmones) [9 ]. Otras proteínas de esta familia incluyen secretora de leucocitos inhibidor de peptidasa, elafin y PS20 [10]. Los miembros de la familia WFDC se caracterizan por la presencia de uno o más dominios WFDC de aproximadamente 50 aminoácidos de longitud que contiene ocho residuos de cisteína altamente conservados unidos por cuatro enlaces disulfuro [11]. HE4 es un inhibidor de la proteasa que fue identificado en el epitelio del epidídimo y está implicado en la maduración del esperma [12]. La proteína muestra características de una proteína secretora, con un péptido señal seguido de un pequeño (aproximadamente 10 kDa), ácido (pI 4,3), y el polipéptido rico en cisteína [12]. Su función en otros tejidos no está claro. Se ha sugerido que podría estar implicado en las defensas de inmunidad innata de las vías respiratorias, nasal y cavidades oral y en el desarrollo de adenocarcinoma de pulmón [13]. Por otra parte, HE4 se sobre-expresa en cáncer de ovario, particularmente en la celda seroso, endometrioide clara y carcinomas epiteliales de ovario [14], y se secreta temprano en el suero de pacientes con cáncer de ovario [15]. Varios intentos se han realizado para caracterizar el cáncer de ovario usando modelos multi-paramétricas de la expresión génica, incluyendo HE4 ARNm [16] [17]. Muchas publicaciones han demostrado que los niveles en suero de HE4 y CA125 se pueden utilizar para la detección precoz de la recurrencia del cáncer de ovario y clasificar a los pacientes con una masa pélvica como de riesgo alto o bajo de malignidad ovárica [18,19]. Su especificidad es mayor que el de CA125, especialmente en la enfermedad en etapa temprana y en mujeres premenopáusicas [20]. Los niveles séricos HE4 se correlaciona con el estadio del tumor [21], la edad y el consumo de tabaco [22]. Es importante destacar que no es elevada en las enfermedades ginecológicas benignas y en la endometriosis [23]. Sin embargo, HE4 no es específica para el cáncer de ovario. De hecho,
WFDC2
se expresa fuertemente en las glándulas salivales y la tráquea humanos normales y, en menor medida, en el pulmón, próstata, glándula pituitaria, tiroides y riñón. Niveles moderados a altos también se han detectado en el adenocarcinoma de pulmón y, de vez en cuando, en la mama, de células de transición y carcinomas de páncreas [24]. En particular, HE4 se expresa en la mayoría de los adenocarcinomas de pulmón y en un número significativo de escamosas, de células pequeñas y carcinomas de células grandes de pulmón, lo que sugiere que se podría utilizar como un diagnóstico y /o factor de pronóstico para refinar el análisis patológico estándar [13] . De hecho, en el adenocarcinoma pulmonar, el estado ganglionar y expresión HE4 son factores pronósticos independientes de libre de enfermedad y la supervivencia global [25]. Por otra parte, séricos elevados y derrame pleural concentraciones de HE4 se observaron previamente en NSCLC [26,27] y tres estudios sugirieron que la HE4 podría ser un marcador diagnóstico y pronóstico potencial en NSCLC [28,29,30].
el objetivo de nuestro estudio era por lo tanto para determinar el valor diagnóstico y pronóstico del nivel sérico HE4 usando 346 muestras de un banco biológico de suero dedicado a la validación de biomarcadores en el cáncer de pulmón y después de la observación (Reporte Recomendaciones para marcadores tumorales estudios de pronóstico) directrices [31 ].
Materiales y Métodos
los pacientes
las muestras de suero de 346 pacientes consecutivos con NSCLC que se refiere el hospital de la Universidad de Montpellier-Nimes, Francia, entre enero de 1995 y diciembre de 1997 fueron utilizado para este estudio. Estas muestras son parte de un gran banco biológico que se inició en 1990 para recoger muestras de suero de pacientes con CPNM con el objetivo de determinar prospectivamente el impacto pronóstico de nuevos marcadores tumorales séricos (número Biobanco BB-0033 a 00059 Certificado AFNOR 96-900) . En concreto, el protocolo biobanco define las variables clínicas a ser grabada, los criterios de elegibilidad y los métodos estadísticos utilizados. La metodología no cambió con el tiempo. Todas las muestras de biobancos se asocian con los datos clínicos completos que fueron registrados prospectivamente y las muestras se almacenaron a 180 ° C (por triplicado). Sin embargo, este estudio fue retrospectivo porque la decisión para poner a prueba HE4 se ha tomado recientemente. Este estudio fue revisado y aprobado por la Junta de Revisión Institucional ICM llamado "Comité d'Organización de Investigación Translationnelle" (CORT). De acuerdo con la reglamentación francesa, el consentimiento para el uso secundario de material biológico humano se encuentra bajo un régimen legal de "no oposición" (opt-out): Después de la información para un nuevo uso de los investigadores, las muestras biológicas humanas pueden ser utilizados en caso de oposición del donante. A continuación, informar el consentimiento no se obtuvo de los pacientes, pero los registros de pacientes /información fue anónima y se aplica el anonimato antes del análisis.
Sólo las muestras de suero de pacientes con NSCLC histológicamente probada y no tratados previamente CPNM se utilizaron para este estudio. cánceres de NSCLC se clasificaron de acuerdo con la clasificación histológica de la OMS; Sin embargo, la última revisión en relación con la nueva taxonomía de los adenocarcinomas no se tuvo en cuenta [32] y adenocarcinoma fue considerado como un tipo histológico sub-genérica. Grado de actividad se estimó mediante la puntuación del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) y el porcentaje de pérdida de peso durante los cuatro meses anteriores se registró. En escena se lleva a cabo de acuerdo con el
Unión Internacional contra el Cáncer gratis (UICC) metástasis en los ganglios tumoral (TNM) en uso en el momento del diagnóstico [33] y el mapa de la American Thoracic Society of linfáticos pulmonares regionales [34 ]. Las siguientes investigaciones se llevaron a cabo: examen clínico, radiografía de tórax normal, la tomografía computarizada (TC) del tórax, abdomen superior y el cerebro, fibrobroncoscopia, ecografía hepática y la gammagrafía ósea. La mediastinoscopia se realizó para establecer el estado de los ganglios en pacientes con NSCLC no metastásico, pero la evidencia de adenopatías mediastínicas en las imágenes de TC de tórax.
Controles
Las muestras de suero se obtuvieron de 41 pacientes consecutivos con enfermedades pulmonares no malignas (enfermedades infecciosas, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y varios). Los pacientes en el grupo de control tienen la misma edad mediana (60 años) y la ración de sexo que los pacientes en el grupo de cáncer de pulmón.
Tratamiento
Un panel compuesto por médicos cirujanos torácicos, neumólogos, radiólogos, radioterapeutas y oncólogos médicos discuten la historia clínica de cada paciente. Los pacientes con estadio I-II NSCLC IIIa o enfermedad resecable sometidos a cirugía con el objetivo de lograr una resección completa. Los pacientes con estado funcional 2 y metástasis a distancia (estadio IV) o la participación bruta del mediastino (estadio IIIb y el tumor resecable en estadio IIIA) fueron elegibles para la inscripción en uno de los ensayos de quimioterapia basada en cisplatino (cisplatino y un fármaco de tercera generación) llevada a cabo en el Montpellier Hospital Universitario. la radioterapia concurrente se propuso a los pacientes con enfermedad localmente avanzada [5]. cuidados de apoyo activo, incluyendo la radioterapia paliativa cuando sea necesario, se le dio a los pacientes en estadio avanzado y un estado de actividad. El tratamiento se decide en base a los hallazgos clínicos y biológicos de rutina y sin conocimiento del nivel de los marcadores séricos. Por lo tanto, el tratamiento no se consideró como una variable pronóstica en este estudio.
Los métodos de laboratorio
Una muestra de sangre se recogió de cada paciente al momento del diagnóstico y el suero fue separado y almacenado a -180 ° C hasta el momento probado. HE4 se midió utilizando el método de EIA comercial (Fujirebio Diagnostics, Malvern, PA). Esta prueba está diseñada para utilizarse con suero y es un inmunoensayo en fase sólida, no competitivo basado en la técnica de sándwich directa utilizando dos anticuerpos monoclonales de ratón, 2H5 y 3D8, contra dos epítopos en el dominio C-WFDC de HE4. HE4 presente en los calibradores o muestras es adsorbido en microbandas recubiertas con estreptavidina por el anticuerpo biotinilado anti-HE4 2H5 durante la incubación. Las tiras se lavan a continuación y se incubaron con marcado con HRP anti-HE4 mAB 3D8. Después del lavado, se añade un reactivo tamponado sustrato /cromógeno (peróxido de hidrógeno y 3, 3 ', 5, 5' tetra-metil-bencidina) a cada pocillo. Durante la reacción de la enzima un color azul se desarrollará si el antígeno está presente. La intensidad del color es proporcional a la cantidad de HE4 en la muestra y se determina utilizando un espectrofotómetro de microplacas a 405 nm después de la adición de la solución de parada. Las curvas de calibración (spline cúbica) se construyeron para cada ensayo representando el valor de absorbancia frente a la concentración de cada calibrador. Las concentraciones de HE4 en las muestras de los pacientes fueron calculados en base a la curva de calibración. El ensayo EIA HE4 mide las concentraciones H4 entre 15 y 900 pM. Hemos validado previamente la prueba en nuestro laboratorio siguiendo la metodología COFRAC LAB GTA 04. El límite de detección fue de 4 pmol /L y el límite de cuantificación fue de 8 pmol /L. Los coeficientes intra e inter-ensayo de variación fueron inferiores al 10%. Suero neurona-enolasa específica (NSE) se midió mediante el uso de la fase sólida de dos sitios de ensayo inmunorradiométrica ELSA NSE (CIS Bio International, Gif-sur-Yvette, Francia) y suero de CYFRA 21-1 se determinó con el método IRMA (CIS bio Internacional, Gif-sur-Yvette, Francia), tal como se describe anteriormente [35]. Otras variables biológicas ensayadas en este estudio se midieron antes de cualquier tratamiento y de forma concomitante a las titulaciones de los marcadores tumorales (pero para HE4) en un laboratorio que implementan buenas prácticas de laboratorio. El límite superior de los valores normales fue de 10 000 /ml para los leucocitos. Los límites inferiores de los valores normales son de 32 g /l de albúmina y 135 mmol /L de sodio sérico.
El análisis estadístico
característica (ROC) curvas de funcionamiento del receptor se construyeron utilizando de ambos pacientes y los niveles séricos de marcadores diversos controles en un intento de establecer la relación sensibilidad-especificidad para cada marcador. Las áreas bajo las curvas ROC se calcularon [28]. análisis de la curva ROC se realizó utilizando el software estadístico Medcalc (Ostend, Bélgica). La relación sensibilidad-especificidad se determinó utilizando el índice de Youden J, que es la diferencia entre la tasa positiva verdadera y la tasa de falsos positivos. El (Gauss) la distribución normal de los niveles séricos de HE4 fue probada usando la prueba no paramétrica de Shapiro-Wilk para la igualdad de las variables continuas, de una sola dimensión. Para HE4 en las poblaciones analizadas, la prueba fue significativa, rechazando así la hipótesis H0 (es decir, lo que demuestra que el nivel de HE4 en suero no se distribuye de acuerdo a la ley de Gauss). Por lo tanto, para analizar la distribución de los marcadores tumorales en subgrupos de pacientes, los resultados se expresan como mediana y rango intercuartil variaciones como [IR]. Se utilizaron análisis estadísticos no paramétricos: diferencias entre dos grupos independientes se determinaron mediante la prueba de Mann-Whitney U con la corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples; las diferencias en más de dos grupos se determinaron usando la prueba de Kruskal Wallis análisis unidireccional de la varianza. La supervivencia se define como el intervalo entre la fecha de toma de muestras y la fecha de muerte por cáncer (supervivencia específica del cáncer). Los pacientes vivos y los pacientes que murieron de causas no relacionadas con el cáncer fueron censurados. Los datos de supervivencia se actualizaron en febrero de 2008. La probabilidad de supervivencia se estimó mediante el método de Kaplan-Meier [30]. Los análisis de supervivencia de una sola variable se realizaron mediante el test de Wilcoxon y test de rangos logarítmicos y multivariado de regresión con el modelo de Cox [31]. El análisis del modelo de Cox fue escrito por la codificación de datos como todas las variables booleanas que alcanzaron un nivel de 0.20 p basado en los resultados del análisis univariado. Para cada variable, la asunción de riesgos proporcionales fue probado de manera gráfica. La supervivencia se analizó con el paquete de software SAS.
Resultados
Suero HE4 en pacientes con CPNM y la enfermedad pulmonar benigna
Los datos sobre las características de la demografía de la población y la enfermedad se muestran en la Tabla 1. El suero HE4 varió desde 26 hasta 356 pmol /L (mediana = 50 pmol /L) en pacientes con enfermedad pulmonar benigna (controles) y de 33 a 861 (mediana = 98 pmol /L) en pacientes con NSCLC (Tabla 2) . El área bajo la curva ROC (AUC), que cuantifica la capacidad global de un marcador para discriminar entre los controles y los pacientes, fue de 0,78 (intervalo de confianza del 95% (IC) [0,74-0,82]) y fue estadísticamente diferente de la no-discriminante bisectriz (prueba z:
P Hotel & lt; 0,0001; figura 1). Estimado sensibilidad HE4 vs especificidad según diferentes de corte se presenta en la información de apoyo (S1 Tabla). El índice de Youden J (diferencia entre la tasa de positivos positivos y falsos true) era 0,52 y se asoció con un valor de corte de 53 pmol /L (IC del 95% [50 a 67]), que corresponde a una especificidad del 91% y una sensibilidad de 61%. Este umbral mostró la mejor relación sensibilidad-especificidad en un entorno de diagnóstico.
Estadísticas utilizando Z-test de dos colas.
correlación con las características clínico-patológicas niveles
El suero de HE4 diferían significativamente de acuerdo con el estado funcional (p & lt; 0,0001), el estadio TNM (p & lt; 0,0001), el estado ganglionar (p = 0,047) y la pérdida de peso (p = 0,0001) (figura 2). los niveles en suero de HE4 y CYFRA 21-1 se correlacionaron débilmente (coeficiente de Spearman r = 0,31, p & lt; 0,0001) No hay diferencia en los valores de HE4 se encontró en los tres subgrupos histopatológicos (p = 0.1325, los datos no presentados)
Los niveles séricos de HE4 diferían significativamente de acuerdo con el estado funcional (a), el estadio TNM (B) y el estado ganglionar (C) y la pérdida de peso (D) guía empresas
HE4 y la supervivencia
en el momento del análisis, con un seguimiento mínimo de cuatro años y dos meses, 320 muertes (92%) habían sido registrados de los cuales 302 (87,3%) estaban relacionados con el cáncer. Siete pacientes (2,0%) se perdieron durante el seguimiento y la supervivencia media de toda la población fue de 36,4 semanas (30 a 45,6 semanas). El estadio TNM y el estado ganglionar se dicotomizaron (T1-2 T3-4 frente y N0-1 frente N2-3, respectivamente) para cumplir con la asunción de riesgos proporcionales. Las características biológicas y clínicas con un efecto pronóstico significativo, basado en el análisis univariado, se enumeran en la Tabla 3. Entre ellos, había muchos determinantes pronósticos conocidos, incluyendo CYFRA 21-1 [36]. Suero HE4 se analizó utilizando dos umbrales diferentes: el 53 pmol /L de diagnóstico de corte y 140 pmol /L, ya que este es el punto de corte más utilizado en la literatura. El análisis multivariado se presenta en la información de apoyo Tabla S2. En el modelo de riesgos proporcionales de Cox, los determinantes independientes de un mal resultado fueron fase avanzada, un estado de actividad, pérdida de peso, los altos leucocitos cuentan y el nivel sérico elevado de NSE, CYFRA 21-1 o HE4 (figura 3). Los pacientes con nivel de pre-tratamiento con suero de HE4 superiores a 140 pmol /L tuvieron una supervivencia general más corta en comparación con los pacientes con nivel antes del tratamiento ≤ 140 pmol /L. En concreto, la supervivencia media fue de 17,7 semanas (IC del 95%, 11,9 a 24,9) para los pacientes con HE4 en suero superiores a 140 pmol /L y 46,4 semanas (IC del 95%, el 38,6 a la el 56,3) para los pacientes con suero de HE4 ≤ 140 pmol /L [HR: 1,48 (IC del 95%, 1,12 a la 1,95) para alta HE4; ajustado
P = 0,0057
] (Figura 4)
HR:. cociente de riesgos instantáneos; NSE: enolasa neuronal específica; PD: el estado funcional
Las curvas de Kaplan-Meier se construyeron teniendo en cuenta toda la supervivencia de la población. MOS: mediana de supervivencia global; IC: intervalo de confianza
Discusión
Este estudio muestra que los altos niveles de HE4 en el suero están relacionados con un mal pronóstico de NSCLC que los pacientes con niveles séricos elevados de HE4 tenía antes del tratamiento una supervivencia más corta. características clínicas desfavorables conocidas, como etapa avanzada, un estado de actividad y estado de los ganglios positivos, se asociaron con alto nivel de HE4. A medida que estas características de la enfermedad son también los principales determinantes pronósticos, una hipótesis que podría HE4 actúa como una variable sustituta cuando se analiza la supervivencia. Sin embargo, en el modelo de Cox, alto nivel de HE4 fue un determinante pronóstico independiente. Aparte del hecho de que la HE4 podría segregar a un subgrupo de pacientes con una supervivencia más corta, su valor pronóstico sugiere que la secreción de HE4 podría desempeñar un papel en la progresión del NSCLC, como en el cáncer de ovario [37].
HE4 es un tumor marcador investigado principalmente en pacientes con cáncer de ovario. Esta glicoproteína es también un componente del sistema inmunitario innato de los pulmones y las vías respiratorias y las investigaciones anteriores sugiere que HE4 suero podría ser un marcador de NSCLC [27,28,29,38].
Se comparó el nivel en HE4 el diagnóstico en pacientes con NSCLC o enfermedades pulmonares benignas. La curva ROC, construida usando la relación sensibilidad-especificidad, indicó una buena precisión. En el punto de corte óptimo de 53 pmol /L, determinado con el índice J de la Youden, HE4 en suero presentó una sensibilidad del 91% y una especificidad del 61%. Nuestros resultados son ligeramente diferentes a los reportados en el estudio de Iwahori et al. [28] que encontró una ROC-AUC de 0,988. Esta discrepancia se explica por las diferentes poblaciones de control utilizados en los dos estudios (población sana en el trabajo por Iwahori et al y los pacientes con enfermedad pulmonar benigno en nuestro estudio). El ROC-AUC de 0,78 en nuestra gran población podría ser considerada como más plausible en un entorno de diagnóstico. La utilidad putativa de HE4 en suero para la selección de candidatos para los programas de cribado-tomografía computarizada de baja dosis merece más estudio.
Se ha sugerido anteriormente que la sensibilidad HE4 en suero difiere entre sexos [38]. El exceso de representación de los pacientes varones en nuestro estudio (89,9%) impidió cualquier confirmación de esta observación. La proporción de SQC hacia la no-SQC en nuestro estudio refleja la taxonomía cáncer de pulmón en población caucásica no seleccionada Europea. (Es decir, la creciente incidencia de adenocarcinoma de pulmón y el cáncer en las mujeres) se necesitan estudios adicionales en otras poblaciones que reflejan con mayor exactitud la epidemiología NSCLC actual. Se debe prestar atención a la influencia de la edad y la función renal en los niveles séricos de HE4 en futuros estudios.
Nuestro estudio analiza de forma prospectiva las variables biológicas y clínicas de 346 pacientes con CPNM que se refiere a nuestra institución con un seguimiento mínimo de cuatro años y dos meses. Estos resultados refuerzan la utilidad putativo de este nuevo marcador pronóstico y su lugar relativo en relación con las variables clave y usados actualmente (es decir, el estado funcional, estadio TNM y otros marcadores, tales como CYFRA 21-1 y NSE). CYFRA 21-1, un marcador de NSCLC ampliamente descrito, se evaluó de forma simultánea en este estudio y de alto nivel de pretratamiento de CYFRA 21-1 se consideró un marcador pronóstico independiente. Las relaciones congruentes peligro correspondientes a alto nivel CYFRA 21-1 en este trabajo (1,646; IC del 95%, 1.283-2.113) y en la población mayor (1.41) de un estudio que publicamos anteriormente apoyan la fiabilidad de estos análisis de supervivencia [39].
en conclusión, un nivel sérico elevado HE4 el momento del diagnóstico es un determinante independiente de mal pronóstico en NSCLC.
Apoyo a la Información sobre Table S1. Estimado sensibilidad HE4 vs especificidad
doi:. 10.1371 /journal.pone.0128836.s001 gratis (DOC) sobre Table S2. El análisis multivariado
doi:. 10.1371 /journal.pone.0128836.s002 gratis (DOC)
Reconocimientos
El estudio fue apoyado por el subsidio de Fujirebio Diagnostics. Los autores desean dar las gracias al profesor Jean Pierre Daures, estadístico superior, útil para los debates y estamos agradecidos a la Sra Viglianti que llevó a cabo el análisis.