Extracto
ligando quimiocina CC-18 (CCL18) se debe principalmente expresada por los macrófagos y las CD activados alternativamente y desempeña un papel importante en la fibrosis pulmonar, la artritis y otras enfermedades. Aquí CCL18 se midió en el suero de 31 voluntarios sanos y 170 pacientes con cáncer de pulmón y correlaciona estos datos con la histología, estadio tumoral y los parámetros clínicos. La media de nivel sérico CCL18 de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas fue de 150 (857) ng /ml vs. 32 (61) ng /ml en el grupo de control sano. Los grupos de pacientes difieren significativamente según su histología (adenocarcinoma 143 (528) ng /ml vs carcinoma de células escamosas 187 (857) ng /ml, p & lt; 0,02). Además, se encontró una diferencia significativa entre los pacientes con bajo versus más alto T-etapa (p & lt; 0,003). Características operativas del receptor (ROC) análisis revelaron un punto de 83 ng /ml de corte (área bajo la curva (AUC): 0.968; p & lt; 0,0001) para discriminar entre controles sanos y pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas. ROC análisis para discriminar entre pacientes, que murió a causa de muerte relacionada con el cáncer y los que murieron por otras razones no condujo a una AUC válida. Para estratificar a los pacientes con tumor, una parcela valor de criterio se realizó conduce a un punto de la misma sensibilidad y especificidad (54%) de 162 ng /ml. Los pacientes con un nivel sérico CCL18 superior a 160 ng /ml tenían un tiempo de supervivencia media de 623 días. Por el contrario, aquellos en los pacientes con un nivel de referencia entre 83 ng /ml y 160 ng /ml el tiempo medio de supervivencia fue de 984 días (p & lt; 0,005). Survival-análisis reveló en adenocarcinoma una supervivencia media de 1152 días en el grupo por debajo de 83 ng /ml. En el grupo de la mediana del tiempo medio de supervivencia fue de 788 días y en el grupo con los niveles más altos del tiempo medio de supervivencia fue de 388 días (p & lt; 0,001). Por el contrario, hemos encontrado ninguna correlación entre el FEV1 y el nivel basal CCL18. En conclusión, en pacientes que sufren de aumento de los niveles de adenocarcinoma CCL18 suero predecir un tiempo de supervivencia disminuida
Visto:. Plönes T, Krohn A, Burger M, Veelken H, Passlick B, Müller-Quernheim J, et al. (2012) Suero Nivel de ligando de quimiocina CC-18 es mayor en pacientes con-células no pequeñas cáncer de pulmón y se correlaciona con la supervivencia Tiempo en adenocarcinomas. PLoS ONE 7 (7): e41746. doi: 10.1371 /journal.pone.0041746
Editor: Allen waziris, Universidad de Colorado School of Medicine, Estados Unidos de América
Recibido: 1 de Febrero, 2012; Aceptado: 25 Junio 2012; Publicado: July 25, 2012
Derechos de Autor © 2012 Plönes et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. El trabajo se hizo con el dinero intramural sin ningún tipo de financiación adicional. No hay fuentes externas de financiación actuales para este estudio
Conflicto de intereses:. TP, AK, MB, HV y BP declaran no tener ningún conflicto de intereses. JMQ y GZ solicitado una patente sobre CCL18 y CCL18R como biomarcadores y dianas terapéuticas (pendiente de patente). Esto no altera la adhesión de los autores a todos los PLoS ONE políticas sobre el intercambio de datos y materiales. GZ es miembro del Consejo Editorial Académica PLoS.
Introducción
cáncer
pulmón es la principal causa de mortalidad relacionada con el cáncer y es una de las neoplasias malignas más importantes debido a su alta prevalencia y aumento de la incidencia [1]. Casi el 80% de todos los cánceres de pulmón son histológico define como el cáncer de pulmón de células de células no pequeñas (NSCLC). A pesar de las ventajas de las nuevas tecnologías y el desarrollo de nuevos fármacos que contribuyen a un diagnóstico mucho antes y un tratamiento más suficiente, NSCLC sigue siendo una enfermedad que amenaza la vida. La supervivencia global a los 5 años para los pacientes con CPNM es todavía baja, e incluso en las primeras etapas de la enfermedad la tasa de recurrencia es relativamente alta [2], [3]. El mal pronóstico es debido al comportamiento altamente agresivo expresado por el crecimiento progresivo del tumor rápido y metástasis temprana. Aunque el mecanismo exacto de la carcinogénesis y metástasis en el CPNM aún se desconocen, el microambiente del tumor parece desempeñar un papel clave en el desarrollo de esta enfermedad maligna y la diseminación de las células tumorales. El microambiente de tumores sólidos es una mezcla compleja de factores celulares y no celulares [4]. Especialmente las células inmunitarias localizadas en los alrededores del tumor y la quimiocina diafonía promueven el crecimiento de las células tumorales y su [5] propagación. Macrófagos infiltrantes de tumores que son también conocidos como macrófagos asociados al tumor (TAM) son uno de los subgrupos más importante de células inmunes en el microambiente tumoral y representan hasta el 50% de la masa tumoral. Algunos estudios demuestran una correlación significativa entre el número positivo de TAM y un peor pronóstico en las enfermedades malignas [6]. Inicialmente monocitos son reclutados de la sangre circulante al tejido y se diferencian en los dos fenotipos M1- o macrófagos M2. El fenotipo M1 está asociada con las vías de pro-inflamatorias caracterizadas por la liberación de citoquinas pro-inflamatorias y un aumento de la destrucción microbiana. El fenotipo M2 muestra una actividad proangiogénica, prometastatic y protumoral y está asociado con la remodelación del tejido. TAM son en su mayoría M2-macrófagos que secretan un patrón específico de quimiocinas [6] - [8]. Se caracterizan por la liberación de IL-10, CCL17, CCL22, IL-1Ra, y CCL18 [9]. El CC-quimiocina CCL18, anteriormente denominado "quimiocina pulmonar y regulada por activación" se expresa fuertemente en los pulmones humanos y menos en otro tejido linfático como los ganglios linfáticos o timo. CCL18, que está constantemente presente en el suero de sujetos sanos, no tiene contrapartida en roedores y su nivel en suero se aumenta en varias enfermedades benignas y malignas como la fibrosis pulmonar, dermatitis atópica, enfermedad de Gaucher, y la leucemia [10] - [13]. Algunos autores también demuestran que el nivel de CCL18 es elevada en los fluidos corporales y suero de pacientes con carcinoma de ovario [14], [15]. El examen de tejido tumoral localizado el origen de CCL18 en una subpoblación de TAM basados en el frente del tumor [16]. Curiosamente CCL18 muestra alguna similitud con TGF-ß, pero el papel de CCL18 en el ambiente del tumor de NSCLC es aún desconocido. Recientemente, Chang et al. demostró que CCL18 genera células T reguladoras, que pueden ayudar a las células tumorales escapen de la vigilancia inmunológica [17]. Por ello, investigó el nivel en suero de pacientes con cáncer de pulmón con cáncer de pulmón de células no pequeñas y la correlación de CCL18 a los parámetros clínicos.
Materiales y Métodos
Características de los pacientes NSCLC Controles sanos
ciento setenta pacientes diagnosticados con NSCLC (UICC en estadios I a IV, 6
ª edición) y un grupo control de 31 voluntarios sanos están incluidos en este estudio. La edad media de los pacientes fue de 64 ± 10 años, 125 hombres y 45 mujeres. Adenocarcinoma fue diagnosticada en 70 pacientes, 54 pacientes presentaron carcinoma escamoso y en 46 casos, el examen forense describe una histología mixta. En escena se realiza en base a un examen patológico cuando sea posible; en otros casos se realizó la estadificación clínica en combinación con la confirmación citológico o histológico de metástasis. El tamaño del tumor se estimó utilizando los datos proporcionados por los patólogos. De acuerdo con la clasificación de la UICC puesta en escena (6
ª edición) encontramos 22 pacientes en estadio IA, 19 en estadio IB, 5 en el estadio IIB, IIIA, 29 en 25 en IIIB y 69 en estadio IV. En un caso la etapa UICC no se determinó debido a la insuficiencia de los registros de datos, que describen sólo el estado nodal. El grupo control consistió en 23 mujeres y 8 varones con una edad media de 54 ± 5 años (. Tabla 1). clasificación de los tumores de acuerdo con la histología se muestra en la Tabla 2.
Todos los procedimientos para el consentimiento informado, la recopilación de datos y la protección de la privacidad fueron aprobados por las juntas de ética del Centro Médico Universitario de Friburgo. Los datos clínicos fueron extraídos de la ficha base de datos médica del Centro Médico Universitario de Friburgo. Las muestras de suero de cada individuo se obtuvieron en el momento del diagnóstico clínico durante su trabajo de salida antes de iniciar cualquier tratamiento terapéutico. Sueros fueron almacenados a -80 ° C hasta que se realizó el análisis. El diagnóstico de NSCLC se histológicamente o citológicamente confirmado. Tipo histológico se determinó de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud. Todos los tumores fueron clasificados de acuerdo a la 6ª Edición procedimiento de estadificación UICC incluyó radiografía de tórax, tomografía computarizada, la FDG-PET /TAC, broncoscopia y /o mediastinoscopia. Las pruebas de función pulmonar (PFT) se llevaron a cabo de forma rutinaria con una metodología estándar en el punto de tiempo antes del tratamiento. La supervivencia global se calcula a partir de la fecha de diagnóstico. Siempre que sea posible, la información básica fue recuperado por los registros médicos del Centro Médico Universitario de Friburgo, de médico general o de las entrevistas por teléfono. el contacto de la sección transversal para todos los pacientes que sobreviven se llevó a cabo en abril 2011.Mean de seguimiento fue de 1325 días.
La inmunodetección de suero CCL18
La sangre venosa se tomaron muestras utilizando un procedimiento de rutina. Las muestras de sangre se posaron 20 minutos antes de la centrifugación. Después de la centrifugación, las muestras de suero se congelaron a -80 ° C y se almacenan. CCL18 se cuantificó usando DuoSet Kit ELISA Sistema de Desarrollo (R & amp; D Systems Europe, Wiesbaden, Alemania). El límite de detección para CCL18 ELISA fue de 7 pg /ml. Todas las muestras se midieron por duplicado. Para las muestras duplicadas, fueron aceptados coeficientes intra-ensayo de variación de 10% y un coeficiente de variación del 20% inter-ensayo.
Estadísticas
Las concentraciones se dan como mediana (rango) y se muestra como diagramas de caja. El análisis estadístico se realizó utilizando el software Statview 5.0 (SAS Institute, NC). Las comparaciones entre los grupos de pacientes se realizaron usando ANOVA y test de Bonferroni-Dunn para múltiples comparaciones. En las comparaciones individuales valores de probabilidad se consideraron significativos si eran de menos de 0,05. En comparaciones múltiples se ajustaron los niveles de p para el número de comparaciones (Bonferroni). ROC análisis y la trama valor de criterio se realizaron utilizando MedCalc versión 11.6 (MedCalc Software, Bélgica). Las curvas de supervivencia se realizaron de acuerdo con el método de Kaplan-Meier. Las diferencias en la supervivencia se analizaron mediante una prueba de log-rank. El análisis multivariante se realizó mediante el modelo de riesgos proportonal Cox y correlaciones se realizaron utilizando Spearman de correlación de rangos.
Resultados
Los niveles séricos de CCL18 en pacientes con CPNM y correlación con parámetros clínicos y patológicos
El nivel medio de CCL18 en las muestras de suero de pacientes de carcinoma (n = 170) fue 150 (857) ng /ml, que fue significativamente mayor que las muestras de control (n = 31, 32 (61) ng /ml; p & lt; 0,0001). Hubo una diferencia significativa de todos los grupos de pacientes en comparación con los controles (p & lt; 0,0001; Fig. 1). El nivel sérico CCL18 en pacientes con carcinoma de células escamosas fue mayor que en los sueros de pacientes con adenocarcinoma (187 (857) ng /ml, 143 (528) ng /ml; respectivamente; p & lt; 0,02). los niveles séricos de CCL18 aumentaron gradualmente y de manera significativa con el progreso de la T-etapa (Fig. 2). En comparación con el nivel de suero de controles CCL18 fue significativamente mayor en T-etapa 1 (119 (332) ng /ml, n = 39, p = 0,0002) y más aún en T-etapa 2 pacientes (150 (421) ng /ml, n = 61 p & lt; 0,0001). Las comparaciones entre las pacientes con tumor revelaron que los niveles en T-etapa 1 fueron significativamente más bajos en comparación con la T-etapa 3 (210 (374) ng /ml, n = 26, p & lt; 0,005) y T-etapa 4 (182 (845) ng /ml, n = 28, p = 0,002). nivel CCL18 en T-etapa 3 y 4 difiere también significativamente con los controles (p & lt; 0,0001). Para verificar que las concentraciones séricas de CCL18 se correlacionan con el tamaño del tumor se estimó volúmenes tumorales de los datos patológicos y correlacionado con el volumen tumoral concentraciones de CCL18 suero. De hecho, hubo una correlación débil pero significativa del volumen del tumor y CCL18 suero (rho = 0,48, p & lt; 0,005; Fig. S1). . No hubo diferencias significativas en los niveles séricos de CCL18 entre los diferentes N-etapas y M-etapas (datos no mostrados)
También había una diferencia entre los pacientes con carcinoma escamoso y adenocarcinoma (p & lt; 0,02). Sin embargo, esto no fue significativa después de la corrección de Bonferroni.
Además, hubo una diferencia significativa entre los grupos de pacientes con más bajo en comparación con los dos más altos T-etapas.
análisis univariado no hubo correlación entre el nivel de suero CCL18 y la edad, ni en el control ni en los grupos de pacientes. La adición de una segunda cohorte de control de edad significativamente menor (24) (18 años) hemos encontrado una correlación débil pero significativa de CCL18 con la edad (rho = 0,45, p & lt; 0,0001). Sin embargo, la diferencia en la concentración de suero CCL18 entre estos dos cohortes no alcanzó un nivel significativo (32 (62) ng /ml frente a 45 (63) ng /ml; no significativo; Fig. S2). No se encontraron diferencias significativas entre hombres y mujeres dentro de los subgrupos investigados. Además, el análisis multivariante de los datos de nuestros pacientes con tumores indicó que CCL18 depende del estadio del tumor, pero es independiente de la edad, el género y el FEV1 (datos no mostrados).
Determinación de la concentración sérica de CCL18 los puntos de corte
características operativas del receptor (ROC) análisis revelaron un punto de 83 ng /ml de corte (área bajo la curva (AUC):. 0.968; p & lt; 0,0001; la figura 3). discriminar entre controles sanos y pacientes con CPNM
ROC análisis para discriminar entre cáncer relacionado con la muerte o no relacionados con el cáncer no dio lugar a una AUC válida. Por lo tanto, para estratificar a los pacientes con tumores más, una parcela valor de criterio se realizó conduce a un punto de la misma sensibilidad y especificidad (54%) de 162 ng /ml. Los pacientes con CPNM y el nivel sérico CCL18 superior a 162 ng /ml tenían un tiempo de supervivencia media de 623 días, mientras que en pacientes con NSCLC y un nivel sérico entre 160 ng /ml y 80 ng /ml, el tiempo medio de supervivencia fue de 984 días. En el subgrupo con un nivel CCL18 suero de 80 ng /ml o por debajo de la media de supervivencia fue de 841 días. (P & lt; 0,004; Fig. 4).
El tiempo de supervivencia varía significativamente con diferentes niveles de CCL18 en suero (p & lt; 0,004).
CCL18 Suero Nivel y la supervivencia por histológico Subgrupos
en los pacientes con adenocarcinoma de pulmón encontramos un tiempo medio de supervivencia de 388 días en el grupo con el nivel más alto CCL18. En el grupo con el nivel CCL18 entre 160 ng /ml y 80 ng /ml, la supervivencia media fue de 788 días y en el grupo con un nivel de CCL18 por debajo de 80 ng /ml, la supervivencia media fue de 1152 días (p & lt; 0,002; Fig. 5A ). Por el contrario no se encontraron diferencias significativas en los tres grupos, si los pacientes sufrían de carcinoma de pulmón con histología mixta o de un carcinoma de células escamosas (Fig. 5B).
El tiempo de supervivencia de los pacientes con diferentes niveles de CCL18 en suero varía significativamente en el adenocarcinoma pacientes (p & lt; 0,002; a). pero no en pacientes con carcinoma escamoso (B, panel izquierdo) y se mezcló NSCLC (B, panel derecho) guía empresas
CCL18 suero Nivel y FEV1
Para excluir la posibilidad de que las correlaciones observadas son causadas por la EPOC que podrían acompañar a la enfermedad del cáncer en nuestros pacientes también se correlacionaron los niveles de CCL18 en suero con el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) [18]. Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas en el FEV1 con respecto a la histología (adenocarcinoma: 84 (82)% de NSCLC; 77 (69)%; carcinoma escamoso 76 (80)%, no significativo, la figura S3.) O etapa T (T1:77 ( 78)%; T2: (79 (69)%; T3:. (. 72 (60)%; T4:87 (80)%, Fig S4) Además, no hubo correlación significativa entre el parámetro de la función pulmonar FEV1 y el nivel de CCL18 en cualquier subgrupo histológico (adenocarcinoma: rho = -0,02; NSCLC rho = -0.3; carcinoma escamoso rho = -0.12, no significativa)
Discusión
la infiltración de macrófagos asociados al tumor. (TAM) en el adenocarcinoma de pulmón está asociada con mal pronóstico [19]. Además, se ha demostrado que CCL18 liberación TAM que nos llevó a la hipótesis de que CCL18 podría servir como un biomarcador en suero en pacientes con cáncer de pulmón [16]. nos observó que la concentración sérica media de CCL18 en pacientes con cáncer de pulmón es más de cuatro veces mayor en comparación con los controles sanos. Nuestros datos demuestran que el nivel sérico CCL18 aumenta igual que el T-etapa. Por el contrario, N- y M-etapa no se correlacionó con el nivel de suero CCL18. Curiosamente, los niveles séricos de CCL18 diferenciaron según el subtipo histológico de cáncer de pulmón. Los pacientes que sufren de carcinoma escamoso dan a conocer un poco más alto significa CCL18 nivel sérico en comparación con los pacientes que sufren de adenocarcinoma de pulmón, sin embargo, esto era de poca importancia.
CCL18 es un producto típico de los macrófagos activados alternativamente y es un posible marcador de TAM [20]. Por lo tanto, la hipótesis de que el nivel sérico CCL18 podría reflejar el número de TAM. Debido a TAM se encuentran dentro del tumor, su número debe aumentar con la masa tumoral. De este modo, se analizó la correlación entre el nivel sérico CCL18 y T-escenario como un marcador sustituto para el tamaño del tumor. Esto se aplica en particular en los más bajos T-etapas y de hecho el nivel sérico CCL18 aumenta al aumentar la T-etapas de T-etapas 1 a T-etapas 3. La principal diferencia entre las etapas T-3 y T-4 etapas etapa es la infiltración de las estructuras del mediastino importantes pero no necesariamente refleja un aumento de tamaño. Por lo tanto, no es sorprendente que ninguna diferencia notable se encuentra en el nivel sérico CCL18 de los pacientes con T-etapas 3 y T-etapas 4. Además, encontramos también una correlación débil pero significativa de CCL18 suero con el volumen del tumor, lo que indica que el suero CCL18 que el tamaño del tumor es al menos un factor determinante de las concentraciones séricas CCL18. Sin embargo, hay serias limitaciones en la estimación del volumen tumoral. Normalmente, los tumores son de forma irregular y no hay un modelo estándar del cuerpo (esfera, cilindro o cuadrada) reflejan forma del tumor real. Por lo tanto, utilizando las dimensiones extraídos de los informes de los patólogos para calcular los volúmenes de tumor basado en un modelo simple, regular de cuerpo (longitud x anchura x altura), los volúmenes dados son sólo estimaciones aproximadas de los volúmenes reales. Esto podría explicar la baja correlación entre el volumen tumoral y los niveles de CCL18 suero
.
N- y M- etapas son marcadores sustitutos para hematógena y la metástasis lymphogenous. No se encontró una correlación de estos parámetros con los niveles séricos de CCL18 que tampoco es sorprendente. La afectación de los ganglios linfáticos del mediastino y la formación de metástasis no pueden, o sólo un aumento marginal del número de TAM de manera detectable.
El hecho de que no se encontraron diferencias significativas en cuanto al nivel de suero CCL18 en el histológico subgrupos de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas pueden depender del mecanismo de inducción de CCL18. A pesar de la diferente la biología del tumor de escamosas y el adenocarcinoma parece que hay un curso concordantes de la inducción en ambos subtipos histológicos y la potencia para fomentar la activación alternativa de macrófagos y, posteriormente, para inducir la liberación CCL18 puede ser una propiedad general de las células malignas [21]. Actualmente, se cree que la función fisiológica de CCL18 afectando principalmente la quimiotaxis de los leucocitos y homing y la regulación de la respuesta inmunológica [22]. Sin embargo, los últimos resultados de nuestro grupo y otros demuestran que CCL18 también está involucrado en la inducción de la producción de matriz por fibroblastos [23], [24]. Por lo tanto, CCL18 también podría estar involucrado en la formación del estroma tumoral.
TAM tienen un fuerte valor pronóstico en muchos tumores malignos [6], [25], [26] ya que estimulan directamente el crecimiento tumoral, metástasis , y la angiogénesis a través de la liberación de varios factores de crecimiento, proteasas de la matriz y citoquinas. Las funciones de promoción de tumores de TAM incluyen también la supresión de la inmunidad adaptativa por varios mecanismos que contienen pobre capacidad presentadora de antígeno y la inhibición de la proliferación de células T [27], [28]. CCL18 también es capaz de generar células T reguladoras adaptativos (Tregs) de CD4
+ CD25
- células T de memoria [17]. Tregs son fisiológicamente participan en el mantenimiento de la tolerancia inmunológica auto, sino que también inhiben la actividad anti-tumor de células T. Una gran cantidad de células T reguladoras están presentes en los tumores de pacientes con diferentes entidades y sus ganglios linfáticos que drenan [9], [29], [30]. Es importante destacar que el número de células T reguladoras en los tumores de pacientes con cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer gástrico y cáncer de ovario se correlaciona con mal pronóstico y la recaída de la enfermedad [31] - [38]. Por lo tanto, CCL18 puede jugar un papel en el reclutamiento y la inducción de células T reguladoras en el ambiente del tumor y, posteriormente, fomenta el escape del tumor de la vigilancia inmune.
Recientemente hemos podido demostrar que las influencias CCL18 supervivencia de los pacientes en pulmonar idiopática fibrosis (IPF) [13]. Por lo tanto, también definimos puntos de corte y analizamos la supervivencia en los pacientes con CPNM. Se estratificó a los pacientes utilizando una parcela valor de criterio, lo que nos lleva a la concentración CCL18 de 162 ng /ml como un punto de corte. Nuestros análisis ROC reveló un punto de corte con una muy alta especificidad y sensibilidad. Por el contrario, el punto de corte definido por la gráfica de valores criterio tiene un valor de predicción limitada como lo demuestra la más baja sensibilidad y especificidad. Sin embargo, utilizando este valor como una herramienta de estratificación encontramos notables diferencias en el tiempo de supervivencia media de los pacientes con CPNM. Los pacientes con una concentración CCL18 de 160 ng /ml o superiores a conocer un tiempo de supervivencia que se redujo en un tercio en comparación con los pacientes con una concentración CCL18 menos de 160 ng /ml significa. Este efecto es más distintivo en el subgrupo de pacientes con adenocarcinoma. Curiosamente, Leung et al. CCL18 expresión estimado dentro del tejido adenocarcinoma gástrico y se encontró una asociación de la expresión del ARNm de alta CCL18 en el tumor con la supervivencia global prolongada [16]. Además, los autores encontraron una correlación positiva entre la expresión de ARNm CCL18 y marcadores de células T en el tejido. Esto es de interés, porque CCL18 se describe como un quimioatrayente de células T [39]. Por lo tanto, el aumento de expresión de CCL18 en el tumor fomenta la afluencia de las células T en el tumor y por lo tanto podría ser protectora. Por el contrario, los altos niveles de CCL18 en el suero podrían mantener las células T dentro de la periferia e inhibe su migración en el tumor
.
Uno podría argumentar que la correlación de buen pronóstico y las concentraciones séricas CCL18 inferiores son coincidencias en lugar de causalidad dependencias debido etapas T1 que se asocian con una menor CCL18 suero se resecan R0 y en consecuencia tienen tasas de supervivencia más altas que otras etapas. Sin embargo, a pesar de las etapas T1 en el carcinoma escamoso o NSCLC mixta también son R0 resección se encontró una correlación entre el nivel sérico CCL18 y el tiempo de supervivencia sólo en pacientes con adenocarcinoma, pero no en el carcinoma escamoso o mezclado NSCLC. Por lo tanto, la conexión de tiempo de supervivencia y CCL18 suero no depende de diferentes opciones de tratamiento en estas distintas etapas.
Recientemente, Sin y colaboradores demostraron que CCL18 se incrementa en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y que este aumento está relacionado con un aumento de la mortalidad total en la EPOC [18]. Debido a que la mayoría de nuestros pacientes son fumadores la presencia de EPOC podría ser posible. Sin embargo, aunque importante, el aumento de CCL18 informado de Sin et al. es mucho menor, como se describe aquí. Además, los valores de FEV1 en nuestras cohortes de manifiesto una gran variabilidad, pero no difirieron significativamente entre los distintos grupos histológicos o entre los T-etapas. Lo más importante, CCL18 no se correlacionó con el FEV
1.
A pesar de que nuestros controles son significativamente más jóvenes que los pacientes con tumor de las diferencias observadas entre los pacientes tumorales y los controles no se basan únicamente en la edad. Las diferencias observadas entre los diferentes grupos de edad analizados no son significativas y las medianas de las diferentes cohortes de control se encuentran en el rango de datos de los controles. Por lo tanto, aunque podría haber una influencia de la edad sobre el nivel sérico CCL18, las diferencias observadas entre los controles y los pacientes con tumores que no pueden ser explicadas por las diferentes edades medias de estos grupos.
Conclusiones
CCL18 es un marcador de macrófagos activados alternativamente y tiene, por tanto, un impacto importante en la orquesta de la "quimiocina diafonía" en el microambiente del cáncer de pulmón de células no pequeñas. Especialmente en el cáncer de pulmón es de importancia urgente de comprender cómo el estroma tumoral se comunica con las células tumorales y cómo las quimiocinas y células inmunocompetentes influyen en el proceso de crecimiento del tumor y la metástasis. Un aspecto especial de CCL18 es también la función inmunorreguladora y la inducción de células T reguladoras. Esto implica un enorme potencial de CCL18 para actuar como un agente inmunosupresor, que desempeña un papel clave no sólo en tumores malignos, sino también en la enfermedad benigna con aspectos autoinmunes. Estrictamente limitada a las especies de primates y carente de roedores, CCL18 escapado hasta ahora a la atención de la mayoría de los investigadores.
Nuestro estudio investigó por primera vez el nivel sérico de CCL18 en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas cáncer. Hay un aumento sustancial en los niveles de CCL18 en suero y el análisis ROC demuestra que CCL18 podría ser un marcador de suero altamente predictivo para diferenciar entre pacientes tumorales y no tumorales. La correlación entre la CCL18 suero y el estadio tumoral implica que CCL18 es un marcador sustituto para el tamaño del tumor. CCL18 predecir también el tiempo de supervivencia en pacientes con adenocarcinoma de pulmón. La presencia de niveles séricos de CCL18 muy elevados en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas podría apuntar a un papel importante de CCL18 en el microambiente del cáncer de pulmón y podría ser un objetivo potencial en la terapia de cáncer de pulmón.
Apoyo a la Información
Figura S1.
concentración sérica CCL18 (ng /ml) se correlaciona con el volumen del tumor (cm
3 como logaritmo de base 10). (Rho = rango de Spearman coeficiente de correlación).
doi: 10.1371 /journal.pone.0041746.s001 gratis (TIF)
figura S2. La mediana de los niveles
CCL18 en dos cohortes de control de diferentes edades. Controles de menores de 45 años (edad media 26 ± 4,5 años) dan a conocer los niveles séricos de CCL18 más altos que en los controles con una edad de 45 años o mayores (edad media 54 ± 4,9 años); Sin embargo, esta diferencia no alcanzó significación estadística
doi:. 10.1371 /journal.pone.0041746.s002 gratis (TIF)
Figura S3.
El volumen espiratorio forzado en un minuto (VEF1) en las cohortes del paciente. Las tres cohortes de manifiesto una gran variación en el VEF1, sin embargo, no hay diferencias significativas en el FEV1 entre las cohortes
doi:. 10.1371 /journal.pone.0041746.s003 gratis (TIF)
figura S4.
El volumen espiratorio forzado en un minuto (VEF1) en las diferentes etapas T. Todas las etapas de manifiesto una gran variación en el VEF1, sin embargo, no se pudieron observar diferencias entre las etapas T
doi:. 10.1371 /journal.pone.0041746.s004 gratis (TIF)
Reconocimientos
los autores desean agradecer a Olga Meyer por su ayuda hábil en las mediciones de ELISA.