Extracto
Antecedentes
Los biomarcadores juegan un papel crítico en la detección temprana, el diagnóstico y el seguimiento de los resultados terapéuticos y la recurrencia del cáncer. Anterior investigación de biomarcadores de cáncer de ovario (CO) se ha centrado principalmente en el descubrimiento y validación de biomarcadores de diagnóstico. El propósito principal de este estudio es identificar biomarcadores séricos para los resultados de pronóstico y terapéuticas de cáncer de ovario.
Diseño Experimental
Cuarenta proteínas de suero se analizaron en 70 muestras de suero de controles sanos (HC) y 101 muestras de suero de pacientes OC serosas en tres fases diferentes de la enfermedad: poste de diagnóstico (PD), la remisión (RM) y la recurrencia (RC). La utilidad de las proteínas del suero como biomarcadores de OC se evaluó usando una variedad de métodos estadísticos, incluyendo el análisis de supervivencia.
Resultados
Diez proteínas séricas (PDGF-AB /BB, PDGF-AA, CRP, sFas , CA125, SAA, sTNFRII, sIL-6R, IGFBP6 y MDC) tienen valores individualmente buena área bajo la curva (AUC) (AUC = 0,69-0,86) y más de 10 combinaciones de tres marcadores tienen excelentes valores de AUC (0,91 -0.93) en muestras de cáncer de activos distintivos (PD & amp; RC) de los HC. Los niveles medios de proteína de suero para muestras RM suelen ser intermedio entre los pacientes de HC y del CO con cáncer activo (PD & amp; RC). Lo más importante, cinco proteínas (sICAM1, RANTES, sgp130, sTNFR-II y sVCAM1) medidos a la remisión pueden clasificar, individualmente y en combinación, los pacientes OC serosas en dos subgrupos con diferencias significativas de supervivencia global (mejor HR = 17, p & lt; 10
-3).
Conclusión
se identificaron cinco proteínas de suero, que, cuando se mide a la remisión, pueden predecir con precisión la supervivencia global de los pacientes OC serosas, lo que sugiere que pueden ser útiles para el monitoreo los resultados terapéuticos para el cáncer de ovario
Visto: J. Wang, Sharma A, Ghamande SA, Bush S, D Ferris, Zhi W, et al. (2013) Suero Proteína Perfil en remisión puede evaluar con precisión los resultados terapéuticos y de supervivencia para cáncer de ovario seroso. PLoS ONE 8 (11): e78393. doi: 10.1371 /journal.pone.0078393
Editor: Rakesh K. Srivastava, de la Universidad de Kansas Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 19 de mayo de 2013; Aceptado: September 11, 2013; Publicado: 11 de noviembre 2013
Este es un artículo de acceso abierto, libre de todos los derechos de autor, y puede ser reproducido libremente, distribuir, transmitir, modificar, construir, o de otra forma utilizado por cualquier persona para cualquier propósito legal. El trabajo está disponible bajo la advocación de dominio público Creative Commons CC0
Financiación:. Este trabajo fue apoyado en parte por una subvención de la Coalición contra el Cáncer de Georgia al DF y JXS. JXS fue apoyada por la Alianza de Investigación de Georgia como un eminente. JW fue apoyada por Jiangsu Médico figura clave (RC2011091) y la Beca del Gobierno de Jiangsu y el Plan "333". Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de ovario (CO) es la quinta causa de muerte por cáncer entre las mujeres en los Estados Unidos, que representa aproximadamente el 3% de todos los casos nuevos de cáncer [1]. La Sociedad Americana del Cáncer estima que en 2013, alrededor de 22.240 nuevos casos de cáncer de ovario serán diagnosticados y 14.030 mujeres morirán de cáncer de ovario en los Estados Unidos. A nivel mundial, esta enfermedad es el sexto cáncer más común en las mujeres, causando 140.200 muertes en 2010 [2]. Por desgracia, la mayoría de los pacientes (~ 70%) son diagnosticados con etapas avanzadas de la enfermedad con mal pronóstico. A pesar de los avances en la quimioterapia y un mejor entendimiento de los factores de riesgo genéticos y patogénesis molecular han proporcionado nuevas posibilidades de tratamiento, las tasas de supervivencia a 5 años con la cirugía de reducción de volumen óptima y quimioterapia intraperitoneal se encuentran cerca de 50%. Sin embargo, las tasas de supervivencia a largo plazo (& gt; 10 años) en los pacientes con diagnóstico de estadio temprano (estadio I o II) son 80-95% [3]. La falta de estrategias exitosas de tratamiento dio lugar a una necesidad de buscar nuevos enfoques para detectar esta enfermedad en etapa temprana y el tratamiento de esta enfermedad con eficacia en la etapa avanzada. Recientemente, ha habido una oleada de interés en la exploración del genoma y el proteoma de biomarcadores que pueden ayudar en la detección temprana, el diagnóstico y el seguimiento de los resultados terapéuticos y la recurrencia
.
investigación de biomarcadores anterior se ha centrado principalmente en el descubrimiento y validación de biomarcadores de diagnóstico, especialmente aquellos que pueden detectar OC en una etapa temprana. La glicoproteína CA125 es el biomarcador más ampliamente utilizado para el cáncer de ovario. Se eleva en aproximadamente 80% de los pacientes con cáncer avanzado; Sin embargo, a pesar de su alta sensibilidad, carece de especificidad y, por lo tanto, ha limitado el valor predictivo positivo (VPP) para la detección de la población, especialmente para el cáncer de etapa temprana. Amplia búsqueda de mejores marcadores biológicos se ha realizado en los últimos años y ha dado lugar al descubrimiento de un gran número de potencialmente nuevos biomarcadores OC incluyendo la proteína epidídimo humano recientemente aprobado por la FDA 4 (HE4) [4], [5]. Estos nuevos biomarcadores de forma individual no se desempeñan mejor que los paneles de biomarcadores de CA125, pero con o sin CA125 generalmente obtienen mejores resultados que el CA125 u otros biomarcadores individuales [6] - [10]. Aunque los biomarcadores disponibles en la actualidad aún no tienen suficiente PPV adecuado para el cribado de la población [11], de biomarcadores de diagnóstico es un área muy activa y el rápido avance de la investigación en cáncer de ovario [12].
Los biomarcadores que permitan una evaluación precisa de resultado terapéutico puede mejorar significativamente la atención al paciente. Después de la cirugía y la combinación citorreductora quimioterapia inicial, la mayoría de los pacientes de OC se cree que para conseguir una remisión clínica completa [13]. En la fase de remisión, CA125 se controla de forma rutinaria durante el seguimiento y se usa ampliamente como un biomarcador para la remisión. Aunque CA125 está claramente reducida y volvió a los niveles observados en los controles, CA125 puede no detectar células cancerosas residuales. Después de la terapia, los pacientes pueden haber completamente remitido o el número y tamaño de las células del tumor se vuelve muy pequeña para que el tumor residual no se puede detectar por los antígenos tumorales, tales como CA125. Sin embargo, como las células tumorales todavía están presentes dentro de dichos pacientes en estado subclínico, el sistema inmune de los pacientes puede responder a las células tumorales. Por lo tanto, las moléculas inflamatorias pueden ser anormales en pacientes con fenotipos subclínica [14] - [16]. En este estudio, hemos perfilado más de 40 proteínas en suero, incluyendo marcadores inmunes en el suero de los pacientes OC para desarrollar biomarcadores que pueden ser útiles para evaluar los resultados terapéuticos.
Pacientes y métodos
Los sujetos humanos y suero las muestras
Este estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional de la Universidad de Georgia Regents y el consentimiento informado por escrito se obtuvo de todos los sujetos o de un representante legal. Todos los consentimientos fueron presentadas correctamente en los registros y también se almacenan en la base de datos de búsqueda. Procedimiento de aprobación utilizado en este estudio fue aprobado por el comité de ética de la Universidad de Georgia Regents. Las materias utilizadas en este estudio incluyó 75 pacientes con cáncer de ovario y 70 mujeres sanas como control. Todos los pacientes con cáncer de ovario en este estudio eran de una práctica de oncología ginecológica académica en Georgia, EE.UU.. la progresión de la enfermedad se define por cualquiera de los niveles de CA125 ≥ 2 × valor nadir en dos ocasiones separadas (criterios GCIG), o por un aumento de las lesiones medibles según los criterios RECIST [17]. las condiciones del paciente se organizaron de acuerdo a los criterios de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO). Las características de distribución de la edad y el tumor de la población de pacientes se presentan en la Tabla 1. Sólo de alto grado (seroso) cánceres se incluyeron tener muestras homogéneas y cánceres de bajo grado (células mucinoso y clara) se retiraron de este estudio. Se obtuvieron un total de 101 muestras de suero de 75 pacientes a los 3 etapas diferentes de progresión de la enfermedad:. después del diagnóstico (PD, n = 25), recurrente (RC, n = 43) y la remisión (RM, n = 33)
Luminex ensayos
los kits de Luminex se obtuvieron de Millipore (Billerica, MA, EE.UU.) y los ensayos se realizaron según las instrucciones del fabricante para determinar los niveles séricos de 40 moléculas. muestras de suero diluidas adecuadamente se incubaron con las microesferas de anticuerpos acoplados y luego con anticuerpo de detección biotinilado antes de la adición de estreptavidina-ficoeritrina. El cordón de complejos capturados se midieron con el sistema FLEXMAP 3D (Luminex Corporation, Austin, TX, EE.UU.).
Análisis estadísticos
Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el lenguaje R y el medio ambiente para el cálculo estadístico (R versión 2.12.1; R Fundación para la Computación de estadística; www.r-project.org). Utilizamos ambos modelos de proteínas y de múltiples marcadores individuales para la clasificación de casos y controles. Sólo se seleccionaron 4 a 8 mejores proteínas que realizan para los modelos de múltiples marcadores y análisis discriminante lineal se llevó a cabo usando combinaciones de 3 proteínas. El rendimiento de cada modelo se evaluó utilizando el método de validación cruzada de dejar uno de salida. El área bajo la curva (AUC) de las curvas receptor-operación-característico (ROC) se calculó para llevar a cabo la comparación de diferentes modelos. Utilizamos riesgos proporcionales de Cox modelos para evaluar el impacto de los niveles de proteína de suero en la supervivencia. La supervivencia global se calculó como el tiempo desde la fecha de diagnóstico a la muerte de los pacientes. Los pacientes que están vivos sin evidencia de enfermedad fueron censurados en la fecha de la última visita de seguimiento. Se realizaron análisis univariado mediante el uso de los gráficos de Kaplan-Meier, y la significación estadística entre las curvas de supervivencia se evaluó mediante la prueba de log-rank. Para evaluar el efecto combinado de diferentes proteínas en la supervivencia, se realizó un análisis multivariante mediante proteínas que tienen un efecto significativo en el análisis univariado.
Resultados
Veinticinco proteínas séricas están alterados en seroso OC
los niveles séricos de las 40 proteínas en el PD, grupos RC y RM fueron comparados con los controles sanos (HC) utilizando la prueba t de un estudiante. Se encontraron diferencias significativas para 25 proteínas en al menos uno de los tres grupos en comparación con el grupo HC (Tabla 2). Los diagramas de caja para diez proteínas representativas se muestran en la Figura 1. Los datos de todas las 40 proteínas se proporcionan en la Tabla S1 S1 en el archivo
PD:. Pon Diagnóstico, RC: recurrencia, RM: la remisión, HC: Controles sanos . (*) Diferencia significativa en comparación con los controles sanos.
Paneles de proteínas con precisión Distinguir activos para el cáncer de Controles
La utilidad de las proteínas del suero como biomarcadores de OC se evaluó inicialmente utilizando AUC valores. Las 10 moléculas principales que pueden distinguir cáncer (PD + RC) de HC se muestran en la Figura 2A. Los tres mejores moléculas que realizan son PDGF-AB /BB (AUC = 0,856), CA125 (AUC = 0,847) y PDGF-AA (AUC = 0,828). CRP, IGFBP6 y sIL6R también tienen una excelente AUC (0,786, 0,728 y 0,728, respectivamente). Es bien sabido que las combinaciones de moléculas pueden mejorar significativamente el rendimiento de los biomarcadores. Se realizaron búsquedas de modelos 3-proteína mediante el uso de los 8 mejores proteínas seleccionadas en base a los valores de AUC sola proteína (que resulta en un total de 56 modelos) (Tabla S3 en el Archivo S1). El AUC de las proteínas individuales estaba en el intervalo de desde 0,688 hasta 0,856 (Figura 2A). Los diez mejores modelos de tres marcadores se ilustran en la Figura 2B. El mejor modelo (PDGF - AB /BB + CA125 + sFas) tiene un valor de AUC de 0,933 y 12 modelos tienen valores de AUC mayor que 0,90, significativamente mejor que los dos mejores proteínas individuales (AUC = 0,856 para PDGF-AB /BB y AUC = 0,847 para CA125). No es de extrañar que los diez modelos superiores contienen PDGF-AB /BB como una de las tres proteínas.
se utilizaron proteínas individuales (A) y los modelos de múltiples marcadores (B) para el análisis de la clasificación. Para los modelos de múltiples marcadores, análisis discriminante lineal se llevó a cabo usando combinaciones de 3 proteínas. El rendimiento diagnóstico de cada modelo se evaluó utilizando la licencia de uno método de validación cruzada. La utilidad de las proteínas del suero como biomarcadores de cáncer de ovario se evaluó mediante el área bajo la curva (AUC) de las curvas ROC para diferentes modelos.
Suero perfil en remisión es distinto tanto cáncer activo y controles proteínas
Once fueron significativamente diferentes entre RM y HC (Tabla 2), mientras que 2 proteínas (CA125 y PCR) mostraron diferencias significativas entre RM y cáncer activo (Figura 1, Tabla S1 S2 en archivos). El nivel medio de CA125 en muestras de RM se reduce de manera significativa y similar al valor de HC, mientras que el grupo de RC tiene la media más alta CA125 (Tabla 2 y Tabla S1 S2 en archivos). Estos resultados validan aún más CA125 como un buen marcador para el seguimiento de cáncer de ovario. Los niveles de PCR también se redujeron significativamente en las muestras de RM en comparación con cáncer activo y volvió a niveles casi normales (Tabla S2 S1 en Archivo).
También se realizó el análisis ROC para identificar moléculas individuales y modelos 3-proteína que mejor se puede distinguir muestras RM de pacientes con cáncer (PD + RC) o HC. Las dos moléculas con mejores resultados que pueden distinguir RM de cáncer son CA125 (AUC = 0,752) y PCR (AUC = 0,708) (Figura 3A), mientras que las mejores moléculas que pueden separar las RM y HC son PDGF-AB /BB, PDGF-AA , sIL6R y leptina (AUC = 0,815, 0,731, 0,739 y 0,73, respectivamente, Figura 3C). Para los modelos 3-proteína se utilizaron los 8 mejores proteínas y puesto a prueba un total de 56 modelos. modelos de combinación de proteínas no podrían mejorar la AUC para distinguir muestras de RM de pacientes con cáncer (Figura 3B). Sin embargo, para distinguir muestras RM de HC, 2 modelos podrían lograr una AUC de más de 0,86 (Figura 3D) y 16 modelos podrían lograr una AUC de más de la mejor molécula individual de realizar.
Los resultados se muestran para un solo proteínas modelos (a, C) y de múltiples marcadores (B, D).
suero proteína Perfil en la Etapa PD ha limitado valor pronóstico
el impacto de los niveles de proteínas individuales en la supervivencia se evaluó mediante el análisis de Kaplan-Meier de 75 pacientes con datos de supervivencia. Los pacientes fueron asignados a los grupos de expresión bajos o altos en base a la expresión de la proteína para cada proteína. Como los mejores puntos de corte no se conocían, se evaluó sistemáticamente ocho puntos de corte que van desde el percentil 30 al percentil 65º de los valores de expresión. Después de que los pacientes se asignan a uno u otro grupo, se utilizó la prueba de rangos logarítmicos para determinar las diferencias de supervivencia entre los dos grupos. Análisis de supervivencia se realizó por separado para las muestras con EP, RC y RM. A partir de muestras de DP, sólo cuatro proteínas mostraron asociaciones marginalmente significativa con la supervivencia (Figura 4). A continuación, evaluaron el valor pronóstico de los modelos multivariados que contienen 4 proteínas. Para este propósito, se utilizó k-medias para agrupar los pacientes en dos grupos basados en los niveles de proteína y análisis de Kaplan-Meier se utilizaron para determinar las diferencias de supervivencia entre los dos grupos. Por desgracia, los modelos multivariados no mejoraron significativamente el valor pronóstico de las proteínas del suero medidos en la etapa de la EP.
Se utilizó el análisis de Kaplan-Meier para investigar la relación entre los niveles de proteínas individuales en la supervivencia global en tres grupos fenotípicos diferentes ( PD, RC y RM). R: Los sujetos fueron asignados a los grupos de expresión bajos o altos en base a la expresión de la proteína para cada proteína. Como los mejores puntos de corte no se conocían, se evaluó sistemáticamente ocho puntos de corte que van desde el percentil 30 al percentil 65º de los valores de expresión. Cada estrella (*) representa una diferencia significativa en la supervivencia global de baja expresión y grupos de expresión altos. B: Curvas de supervivencia de las muestras procedentes de la etapa de la EP. Sólo cuatro proteínas mostraron asociaciones significativas con la supervivencia marginal.
Cinco proteínas séricas en RM Etapa predecir con exactitud resultados terapéuticos
Varias proteínas (sICAM1, RANTES, sgp130, sTNFR-II, sVCAM- 1, CA125, TPO, MMP-2, sIL-1RII, sCD40L, y MMP-1) medida en la etapa de RM puede predecir de forma individual la supervivencia global de los pacientes OC serosas (Figura 4A). Entre estas proteínas, cinco (sICAM1, RANTES, sgp130, sTNFR-II, sVCAM1) podría separar a los pacientes RM en dos subgrupos con pronóstico distinto y sICAM-1 tenía el mejor valor pronóstico (HR = 17.01, p = 2 × 10
-4, Figura 5). También se evaluó el valor pronóstico de los 5 modelos usando 4 de las 5 proteínas y el modelo 5-proteína (Figura 5A). Los seis modelos de múltiples marcadores tienen un excelente potencial de pronóstico (HR = 5,48 a 13,66). Curiosamente, el mapa de calor de la expresión de la proteína (Figura 5B) muestra claramente que los pacientes con una baja supervivencia tienen mayores niveles de expresión de las cinco proteínas. Por otra parte, el examen de la distribución de otros parámetros clínicos como el grado y estadio tumoral en los subgrupos de pacientes con excelente frente a la mala supervivencia indican que la diferencia en la supervivencia no puede atribuirse a los factores de riesgo conocidos examinados en este estudio.
R: las curvas de supervivencia para las cinco primeras moléculas que pueden distinguir subgrupo de pacientes con una pobre supervivencia global de los pacientes con una mejor supervivencia. El valor pronóstico de los modelos multivariados (combinaciones de 4 o 5 proteínas) se determinó mediante la agrupación de los pacientes en dos grupos en función de los niveles de expresión de proteínas paneles y las diferencias de supervivencia se determinaron entonces entre estos dos grupos utilizando análisis de Kaplan-Meier. B: El mapa de calor de expresión de la proteína en las muestras de la etapa de RM. Los pacientes con una baja supervivencia tienen mayores niveles de expresión de las cinco proteínas.
Discusión
La gran mayoría de los estudios de biomarcadores OC se han centrado en el descubrimiento y validación de biomarcadores para el diagnóstico o principios detección. CA125 es el más conocido biomarcador OC y ha sido ampliamente utilizado en las clínicas, mientras que la HE4 fue recientemente aprobado por la FDA como un biomarcador OC. A pesar del valor clínico de CA125 y HE4, su utilidad en el diagnóstico OC, especialmente la detección precoz, es bastante limitada debido a la especificidad y la sensibilidad insuficiente. Una serie de nuevos biomarcadores de anticonceptivos orales se han descubierto en los últimos años. Considerando que el rendimiento de estos nuevos biomarcadores por lo general no alcanza el nivel de CA125 o HE4, la combinación de múltiples biomarcadores puede mejorar el rendimiento de CA125 [18] - [30]. A pesar de estos avances, los biomarcadores disponibles actualmente pueden no tener suficiente PPV adecuado para el cribado de la población. Por lo tanto, el esfuerzo continuo en la búsqueda de biomarcadores adicionales es fundamental para mejorar la atención al paciente. En este estudio, se compararon los niveles séricos de 40 proteínas de suero y se identificaron 25 proteínas que se han alterado en OC en comparación con HC (Tabla 2). proteínas de CRP y SAA son muy aumentaron, lo que sugiere inflamación activa en los pacientes con enfermedad activa (PD y RC), pero en un grado menor en la fase de remisión. La inflamación en OC también se indica por el aumento de los niveles de los receptores solubles, tales como sTNFR-II, sFas y sCD40L. Muchas de estas moléculas (CRP, SAA, sTNFR-II, IGFBP-2, la leptina, CD40L y sFas) han sido previamente reportado en OC [22], [31] - [40]. Las proteínas más abajo-regulados son PDGF-AB /BB y PDGF-AA, dos moléculas relacionadas que desempeñan un papel crítico en la proliferación celular y la angiogénesis. Los estudios de genómica sugerido que la activación de la vía de PDGF juega un papel crítico en OC [41]. Mientras que la función de pro-angiogénicos y pro-crecimiento del PDGF podría predecir los niveles más elevados de PDGF en suero [42], estas dos proteínas son sorprendentemente menor en los pacientes OC en comparación con HC. De acuerdo con nuestros resultados, también se informó de PDGF-AA a ser significativamente menor en el suero de pacientes con cáncer de páncreas [43]. Sin embargo, la implicación de estas observaciones aún no se ha dilucidado.
El valor de estas proteínas como biomarcadores séricos de OC se evaluó usando el AUC de las curvas ROC (Figura 2). PDGF-AB /BB, CA125, PDGF-AA y la PCR tenían los más altos valores de AUC (Figura 2). El AUC para CA125 era 0.847, que es comparable a muchas observaciones anteriores. El análisis multivariable también se llevó a cabo para evaluar la utilidad de la utilización de combinaciones de proteínas como biomarcadores. En muchos estudios, los investigadores intentan descubrir modelos con la mejor especificidad y sensibilidad utilizando un gran número de marcadores. Mientras que los modelos que utilizan un gran número de proteínas pueden funcionar mejor en el conjunto de datos de descubrimiento, que son generalmente más difíciles de validar debido a sobreajuste potencial. Por lo tanto, se evaluó utilizando modelos pequeño número de proteínas. El AUC para 10 modelos con 3 proteínas mejoradas de 0,907 a 0,933 (Figura 2). Estas combinaciones de proteínas son potencialmente útiles para el diagnóstico de anticonceptivos orales y se deben seguir evaluando para la detección temprana de OC en futuros estudios.
evaluar el resultado terapéutico y el pronóstico son de importancia fundamental para los pacientes y su manejo de la enfermedad. Numerosos estudios han evaluado y confirmado el valor de CA125, lo que lleva a la prueba obligatoria de CA125 para los pacientes OC. A pesar de la normalización de CA125 es una indicación importante para la remisión, CA125 tiene serias limitaciones. En primer lugar, una buena proporción de pacientes OC tienen niveles normales de CA125 normales o casi antes de la quimioterapia. En segundo lugar, hay controversia sobre la CA125, probado ya sea antes de la cirugía o después de la operación, tiene un valor pronóstico significativo. En varios estudios se llegó a la conclusión de que el CA125 no tiene valor pronóstico [44], [45], mientras que otros estudios llegaron a la conclusión opuesta [46] - [48]. Un examen cuidadoso de estos estudios sugiere que la controversia puede ser explicada por los pequeños tamaños de muestra de algunos estudios y el bajo valor pronóstico de CA125. Un estudio reciente realizado con una muestra de gran tamaño demostró un valor pronóstico significativo pero relativamente baja para CA125 (HR = 1.5) [49]. Un número de estudios también evaluaron el valor pronóstico de otros biomarcadores o paneles de biomarcadores [50], [51]. En general, estos biomarcadores tienen una baja HR cuando se prueba antes de la quimioterapia. En este estudio, también se evaluó el valor pronóstico de las proteínas del suero que se alteran de manera significativa en las muestras OC serosas después del diagnóstico. En concordancia con los hallazgos anteriores, no hemos podido identificar proteínas o combinaciones de proteínas con un valor apreciable para el pronóstico individuales cuando se prueban después del diagnóstico (Figura 4).
Por el contrario, una serie de proteínas, durante la prueba después de la terapia y en la remisión, tienen una excelente forma individual valor pronóstico para la supervivencia global de los pacientes OC serosas. Los cinco principales proteínas (sICAM1, RANTES, sgp130, sTNFR-II y sVCAM1) tienen una excelente HR (17.01, 14.09, 12.34, 9.42, y 8.18, respectivamente). Las cinco combinaciones posibles de 4 de las 5 proteínas tenían una excelente valor pronóstico (HR = 13,66, 9,28, 8,22, 5,48, 5,48). Cuando se utilizan las cinco proteínas, el valor pronóstico fue significativa con HR = 11,87 (p = 0,003). Los niveles de estas proteínas son significativamente mayores en el subconjunto de pacientes con una pobre supervivencia global que en pacientes con una mejor supervivencia. De hecho, las muestras de los pacientes con RM de supervivencia de los pobres tenían perfiles de expresión indistinguible de PD o muestras RC, lo que sugiere que la terapia no fue un éxito completo para estos pacientes. A nuestro entender, estas cinco proteínas del suero son el primer panel informado de que se puede evaluar con precisión los resultados terapéuticos para la terapia en pacientes OC serosas; sin embargo, el tamaño de la muestra modesta es la limitación de nuestro estudio. Las cinco proteínas incluyen dos moléculas solubles de adhesión (sICAM1 y sVCAM1) y dos receptores de citoquinas solubles (sTNFR-II y sgp130) críticas para la función inmune. Estos resultados sugieren que la inflamación en respuesta a las células tumorales residuales es evidente en pacientes con pobre supervivencia a pesar de que la carga de tumor puede ser muy baja, como se indica por un antígeno de tumor normal, como CA125. Si nuestros resultados son validados en estudios longitudinales utilizando una muestra de mayor tamaño, estos biomarcadores pueden ser utilizados junto con CA125 y /o HE4, para evaluar con mayor precisión el resultado terapéutico para pacientes OC.
Apoyo a la Información
Archivo S1.
cuadros S1-S3. Tabla S1: Los cambios en los niveles de proteína en suero en pacientes en comparación con los controles sanos. (PD: Enviar Diagnóstico, HC: Controles sanos, RC: La recurrencia, RM: La remisión). Tabla S2: Los cambios en los niveles de proteína en suero en pacientes con cáncer activo en comparación con la remisión de los casos. Tabla S3: Los valores de AUC de 56 modelos (03 moléculas en cada modelo). El análisis multivariado se realizó para la clasificación de los controles sanos y pacientes (HC vs PD + RC)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0078393.s001 gratis (DOCX)