Extracto
Antecedentes
Los cánceres de pulmón representan la mayor parte de las metástasis cerebrales que plantean grandes retos terapéuticos. Los biomarcadores prognosticating para el desarrollo de las metástasis cerebrales en pacientes con no pequeñas de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) pueden mejorar la atención personalizada. Seis biomarcadores proteómicos de suero fueron investigados previamente en el Memorial Sloan Kettering, pero sus asociaciones con metástasis cerebrales eran desconocidos.
Métodos
El suero NSE, CYFRA 21-1, ProGRP, SCC-Ag, TIMP1, y HE4 mediante ensayos basados en ELISA proteómicos se recogieron de forma prospectiva de pacientes consecutivos con NSCLC en estadio IV. El tratamiento previo niveles de biomarcadores en suero, así como la edad, la histología y el estado de la mutación
receptor del factor de crecimiento epidérmico gratis (
EGFR
) se evaluaron para la asociación con la presencia de línea de base de las metástasis cerebrales mediante regresión logística y El análisis multivariable. Para los pacientes sin metástasis cerebrales al inicio del estudio, la incidencia acumulada de las metástasis cerebrales posteriores fueron comparados de acuerdo a los biomarcadores de línea de base y factores clínicos utilizando la prueba de Gray.
Resultados
Un total de 118 pacientes fueron incluidos, 31 (26%, IC 95% 0,19 hasta 0,35) tenían metástasis cerebrales al inicio del estudio y otros 26 (22%; IC del 95%: 0,15-0,30), desarrollado metástasis cerebrales posteriormente. Pre-tratamiento de los niveles de biomarcadores en suero estaban disponibles en 104 pacientes. No se encontró asociación significativa entre los seis biomarcadores séricos y la presencia de línea de base o posterior desarrollo de metástasis cerebrales. Edad menor de 65 años fue el único factor clínico asociado de forma significativa con metástasis cerebral al inicio del estudio (OR 3,00; IC del 95%: 1,22 a 7,34; p = 0,02) por el análisis multivariable. Se observó una tendencia hacia el aumento de la incidencia acumulativa de las metástasis cerebrales posteriores en pacientes con
EGFR
mutación (p = 0,2), pero esto no fue estadísticamente significativa, posiblemente debido al tamaño pequeño de la muestra.
Conclusiones
El suero NSE, CYFRA 21-1, Pro-GRP, SCC-Ag, TIMP1, y HE4 no se asociaron significativamente con metástasis cerebrales. Nuestros métodos que toman en cuenta el tiempo de seguimiento pueden aplicarse a conjuntos de datos independientes para identificar una cohorte de pacientes con una propensión biológica más alta para el desarrollo de metástasis cerebrales. Dicha información puede ser útil para el estudio de los agentes de la orientación del desarrollo de metástasis cerebrales
Visto:. Li BT, Lou E, H Hsu, Yu HA, J Naidoo, Zauderer MG, et al. (2016) Suero biomarcadores asociados con los resultados clínicos fallan para predecir la metástasis cerebral en pacientes con estadio IV de células no pequeñas cánceres de pulmón. PLoS ONE 11 (1): e0146063. doi: 10.1371 /journal.pone.0146063
Editor: Amit Dutt, Centro Avanzado de Tratamiento, Investigación y Educación en Cáncer, Tata Memorial Center, INDIA
Recibido: 20 Julio, 2015; Aceptado: December 11, 2015; Publicado: 5 Enero 2016
Derechos de Autor © 2016 Li et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del papel
financiación:. financiación filantrópica sin restricciones al Servicio de Oncología Torácica en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center se utilizó para apoyar el estudio, tal como se recibió por MGK. Este estudio fue apoyado por el Core Grant (P30 CA008748) en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center de los Institutos Nacionales de Salud, EE.UU.. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
las metástasis cerebrales siguen siendo la forma más común de los tumores malignos del sistema nervioso central y aproximadamente la mitad de ellos se derivan de los cánceres de pulmón [1, 2]. A pesar de los avances en la terapia del cáncer, la supervivencia media para los pacientes con metástasis cerebrales del cáncer de pulmón como un grupo es de sólo 4-6 meses [3]. Actualmente no hay ningún marcador biológico aprobado que podría ser utilizado en pacientes con cánceres de pulmón de pronosticar de forma fiable para el desarrollo de metástasis cerebrales. Estudios sobre la asociación de
receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)
estado de la mutación y el desarrollo de las metástasis cerebrales han dado resultados mixtos, y los estudios muestran una mayor incidencia de metástasis cerebrales en pacientes con
EGFR
mutación no haber tenido en cuenta la supervivencia relativamente más largo de estos pacientes [4-9]. El desarrollo de biomarcadores de pronóstico no invasivos para las metástasis cerebrales podría ayudar a seleccionar a los pacientes de alto riesgo con no pequeñas de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) para obtener más vigilancia de imágenes cerebrales intensiva y las estrategias de tratamiento profiláctico como las que demostrado mejorar la supervivencia de los cánceres de pulmón de células [ ,,,0],10, 11].
Un estudio anterior publicado en el
British Journal of Cancer fotos: por Jacot
et al
[12] han encontrado que altos niveles de suero específica a las neuronas enolasa (NSE) puede estar asociada con metástasis cerebrales en pacientes con cánceres de pulmón. Los altos niveles de NSE se piensa que es mediado por las metástasis cerebrales daño a los tejidos circundantes neuronales, sin embargo este hallazgo no fue validado de forma independiente [12]. Nuestro grupo ha publicado previamente un análisis de seis biomarcadores séricos: NSE, citoqueratina 19 fragmento de 21-1 (CYFRA 21-1), pro-péptido liberador de gastrina antígeno de carcinoma de células escamosas (Pro-GRP), (SCC-Ag), el tejido inhibidor de la metaloproteinasa-1 (TIMP1), y la proteína humana epidídimo 4 (HE4), y se examinó su capacidad para mejorar el diagnóstico no invasivo y la diferenciación de los subtipos histológicos de cáncer de pulmón [13]. En un análisis más detallado de este conjunto de datos, que hemos detectado tendencias hacia el aumento de los niveles de biomarcadores en suero en el subgrupo de pacientes con metástasis cerebrales del cáncer de pulmón. por lo tanto tratamos de evaluar el valor pronóstico de estos biomarcadores en suero mediante el examen de su asociación con la presencia de línea de base y el posterior desarrollo de las metástasis cerebrales en pacientes con NSCLC. Por otra parte, también tratamos de determinar si los factores clínicos tales como la edad, la histología y
EGFR
mutación, asociado con el desarrollo de las metástasis cerebrales, teniendo en cuenta la supervivencia y el tiempo de seguimiento.
Materiales y Métodos
diseño del estudio y los pacientes
Esta investigación fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional (MSK) Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Se realizó un estudio prospectivo en MSK con el objetivo principal de evaluar el valor pronóstico de los marcadores biológicos a base de suero (NSE, CYFRA 21-1, Pro-GRP, SCC-Ag, TIMP1, y HE4) [13]. se les pidió que se incluyeron pacientes consecutivos con cáncer de pulmón metastásico tratados en MSK entre 2004 y 2008. Todos los pacientes proporcionaron muestras de consentimiento informado por escrito y el suero se recogieron antes del inicio de la quimioterapia. Los valores cuantitativos de los biomarcadores séricos se analizaron retrospectivamente por su asociación con la presencia de línea de base y el posterior desarrollo de las metástasis cerebrales. Todos los pacientes en este análisis habían confirmado patológicamente CPCNP en estadio IV. características clínico del paciente, como la edad, la histología y
EGFR
estado de mutación fueron evaluados para la asociación con la presencia de línea de base y el posterior desarrollo de las metástasis cerebrales.
ensayos de biomarcadores de plasma
Se recogieron muestras , se almacena a -80 ° C, procesados y analizados en una clínica Laboratory Improvement Amendments MSK (CLIA). Se realizó el análisis de biomarcadores en suero utilizando kits validados disponibles en el mercado ligado a enzimas (ELISA). El CanAg NSE EIA inmunoensayo no competitivo (
Fujirebio Diagnostics AB
,
Suecia
) se utilizó con dos anticuerpos monoclonales dirigidos contra la forma αγ de la enolasa enzimas glicolíticas (2-fosfo-D- hidrolasa glicerato, EC 4.2.1.11). El CYFRA 21-1 EIA (
Fujirebio Diagnostics AB
,
Suecia