Extracto
Antecedentes
Hemos informado anteriormente de una asociación positiva entre los niveles de 25-hidroxivitamina D (25 (OH) D) y el riesgo de cáncer colorrectal. Para aclarar aún más esta asociación, hemos examinado la relación molar de 25 (OH) D de la proteína de unión a vitamina D (DBP), la 25 (OH) proteína de transporte D primaria, y si la PAD modificamos la asociación entre la 25 (OH) D y colorrectal el riesgo de cáncer.
Métodos
en un estudio de casos y controles anidados dentro de la alfa-tocoferol, beta-caroteno Cancer Prevention Study, los controles se adaptan a 1:01 416 casos de cáncer colorrectal en base a la edad y la fecha de recogida de sangre. Se utilizó regresión logística para estimar la odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) para los cuartiles de 25 (OH) D, PAD, y la relación molar de 25 (OH) D: DBP, un proxy de forma gratuita, que circula sin unir . 25 (OH) D
resultados
Comparando mayor a cuartiles más bajos, PAD no se asoció con el riesgo de cáncer colorrectal (OR = 0,91; IC del 95%: 0,58, 1,42, p para la tendencia = 0,58); Sin embargo, se observó una asociación de riesgo positivo para la relación molar de 25 (OH) D: DBP (OR = 1,44; IC del 95%: 0,92, 2,26, p para la tendencia = 0,04). En el análisis estratificado, la asociación positiva entre el 25 (OH) D y el cáncer colorrectal fue más fuerte entre los hombres con niveles de DBP encima de la mediana (OR = 1,89; IC del 95%: 1,07, 3,36, p para la tendencia = 0,01) que por debajo de la mediana ( OR = 1,20; IC del 95%: 0,68, 2,12, p para la tendencia = 0,87), aunque la interacción no fue estadísticamente significativa (p para la interacción = 0,24)
Conclusión
circulante DBP puede. influir en la asociación entre la 25 (OH) D y el cáncer colorrectal en hombres fumadores, con la sugerencia de una asociación positiva más fuerte en los hombres con mayores concentraciones de DBP. Este hallazgo debe ser examinado en otras poblaciones, especialmente las que incluyen a las mujeres y no fumadores
Visto:. Anic GM, Weinstein SJ, Mondul AM, Männistö S, Albanes D (2014) Suero vitamina D, vitamina D La unión a proteínas, y el riesgo de cáncer colorrectal. PLoS ONE 9 (7): e102966. doi: 10.1371 /journal.pone.0102966
Editor: Jeffrey S. Chang, Institutos Nacionales de Investigación en Salud, Taiwán
Recibido: 2 de Junio, 2014; Aceptado: June 26, 2014; Publicado: 18 Julio, 2014
Este es un artículo de acceso abierto, libre de todos los derechos de autor, y puede ser reproducido libremente, distribuir, transmitir, modificar, construir, o de otra forma utilizado por cualquier persona para cualquier propósito legal. El trabajo está disponible bajo la advocación de dominio público Creative Commons CC0
Disponibilidad de datos:. Los autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Los datos están disponibles en el Comité Institucional Instituto Nacional del Cáncer de acceso a datos /Ética para los investigadores que cumplan con los criterios para el acceso a datos confidenciales
Financiación:. Este trabajo fue apoyado en parte por el Programa de Investigación Intramural de la División de cáncer epidemiología y Genética del Instituto Nacional del cáncer. Además, esta investigación fue apoyada por el Servicio de Salud Pública de Estados Unidos contrae N01-NC-45165, N01-RC-45035, N01-RC-37004, y HHSN261201000006C de la División de Prevención del Cáncer, Instituto Nacional del Cáncer. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
vitamina D se piensa para proteger contra la carcinogénesis a través de mecanismos que incluyen la promoción de la diferenciación celular y la apoptosis, la inhibición de la proliferación celular y la modulación de la inflamación y la inmunidad [1], [2]. La mayoría de la vitamina D se produce en la piel mediante la exposición de 7-dehidrocolesterol a la radiación UVB, aunque también se puede obtener de fuentes de la dieta que incluyen pescados grasos, huevos, productos lácteos fortificados y productos de cereales y suplementos. 25-hidroxivitamina D (25 (OH) D) es la forma principal de vitamina D en la circulación y es considerado como el mejor indicador del estado de vitamina D de un individuo, ya que es una medida integrada de la vitamina D se obtiene de la dieta, los suplementos, y la exposición al sol [3].
Existe alguna evidencia biológica para sugerir que el tejido impactos de vitamina D colon. Tanto el epitelio normal y maligno de colon expresar la enzima 1α-hidroxilasa que convierte la 25 (OH) D a la vitamina D activa metabolito 1,25-hidroxivitamina D hormonal (1,25 (OH)
2D) [4], [5 ]. Por otra parte, la exposición de las células de cáncer de colon a 1,25 (OH)
2D promueve la diferenciación celular [6] y una mayor concentración sérica de 25 (OH) D está vinculada con menores tasas de proliferación de células epiteliales de colon [7]. Los meta-análisis que incluyen hasta 10 estudios de casos y controles anidados encontraron una asociación inversa significativa aún modesta entre las concentraciones en sangre de pre-diagnóstico de 25 (OH) D y el riesgo de cáncer colorrectal [8] - [11]. No todos los estudios han apoyado esta asociación inversa, sin embargo. Por ejemplo, se informó anteriormente una asociación positiva entre los niveles de 25 (OH) D y el riesgo de cáncer de colon y de recto en el alfa-tocoferol, beta-caroteno Prevención (ATBC) Estudio [12], y dos ensayos clínicos aleatorios mostraron ningún efecto de suplementos de vitamina D en la incidencia de cáncer colorrectal [13], [14]. Además, un estudio que examinó los predictores genéticos de hacer circular 25 (OH) D concentraciones no encontró una asociación entre estas variantes genéticas y cáncer colorrectal [15].
proteína de unión a vitamina D (DBP) es el transporte principal la proteína de 25 (OH) D en circulación [16], con aproximadamente el 88% de 25 (OH) D se une a la PAD y la mayoría del resto unido a la albúmina, dejando menos del 1% de 25 (OH) D en un no unido , el estado "libre" [16]. Además de ser un portador para metabolitos de la vitamina D, DBP también tiene funciones anti-inflamatorios e inmunorreguladores [17] - [20], y puede desempeñar un papel en varios resultados de enfermedades crónicas [21]. En el Estudio ATBC, DBP sérico se ha demostrado que modifican 25 (OH) asociaciones de riesgo D con [22], de próstata [23], y de la vejiga cánceres de páncreas [24], y estaba inversamente relacionada con pancreática [22] y el carcinoma de células renales [25], el apoyo a la idea de que la PAD cuantificación podría proporcionar una comprensión más completa de la asociación entre la 25 (OH) D y el riesgo de cáncer.
Se realizó un estudio de casos y controles anidado dentro del estudio ATBC para investigar si DBP circulante o el 25 (OD) D: relación molar DBP se asociaron con el riesgo de cáncer colorrectal, y si la PAD modificó la asociación positiva con el suero de 25 (OH) D previamente observadas en esta población [12]
Materiales. Métodos y
Estudio de la población
El Estudio ATBC, que ha sido descrito previamente [26], fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, el juicio quimioprevención primaria, que involucró la suplementación diaria con α tocoferol (50 mg /día), β-caroteno (20 mg /día), ambos suplementos, o placebo (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT00342992). Un total de 29.133 hombres que eran residentes del suroeste de Finlandia, con edades comprendidas entre 50-69 años, y que fumaban ≥ 5 cigarrillos por día fueron incluidos en el estudio entre 1985 y 1988. suplementación estudio continuó durante 5-8 años (media, 6,1 años) hasta la muerte o el cierre del ensayo, el 30 de abril de 1993. el estudio fue aprobado por las juntas de revisión institucional del Instituto Nacional del cáncer y el Instituto Nacional de Salud Pública de Finlandia. escrito el consentimiento informado se obtuvo de cada participante antes de la aleatorización.
identificación y control de la caja de selección
Este estudio se basó en un análisis de casos y controles anidados previa de suero de 25 (OH) D, que incluyó 428 casos colorrectal y 428 controles emparejados a los casos de la edad (± 1 año) y la fecha de recogida de suero (± 30 días), y que estaban vivos y libres de cáncer en el momento en que se diagnostica el caso [12]. De éstos, 416 casos y sus controles pareados tenían suero disponible para el ensayo de la PAD. Todos los casos fueron identificados por el Registro de Cáncer de Finlandia, que proporciona casi el 100% de determinación de los casos incidentes para esta cohorte [27]. Los casos en el análisis actual incluyeron 231 cánceres de colon y 185 de cáncer de recto, definidos por la Clasificación Internacional de Enfermedades 9 como los códigos 153 y 154, respectivamente, y diagnosticados hasta el 20 de abril de 2005.
La recolección de datos
al inicio del estudio, los participantes completaron un cuestionario para obtener información sobre los factores de riesgo generales, el tabaquismo, historial médico, antecedentes familiares de cáncer, y el uso de suplementos vitamínicos. Un cuestionario de frecuencia de alimentos validado también se administró para medir el consumo habitual, tamaño de la porción, y la frecuencia de 276 alimentos y platos combinados durante los 12 meses anteriores [28]. Se utilizó una base de datos de composición alimentaria nacional del Instituto Nacional de Salud Pública de Finlandia para estimar la ingesta de nutrientes [29].
medidas de laboratorio
muestras de suero en ayunas fueron recogidos en la visita basal pre-aleatorización y almacenado a -70 ° C. Las concentraciones de 25 (OH) D se midieron previamente en series de casos y controles emparejados [12] Los ensayos de Heartland, Inc. (Ames, IA, EE.UU.), utilizando el DiaSorin de Enlace 25 (OH) D total de ensayo [30], [31 ]. Cada lote incluye cuatro o seis muestras de control de calidad que provenían de un pool de suero ATBC o materiales de referencia estándar proporcionado por el Instituto Nacional de Estándares y Tecnología (NIST) [32]. Se utilizó el análisis anidados componentes de varianza [33] para el cálculo de los interbatch y intrabatch coeficientes de variación que fueron 7,1% y 10,1%, respectivamente, para la piscina NIST y suero ATBC combinado.
proteína de unión a vitamina D se midió usando el kit de proteína inmunoensayo de unión Quantikine humano vitamina D (número de catálogo DVDVP0, R & amp; D Systems, Inc., Minneapolis, MN, EE.UU.) en el Laboratorio de Apoyo Técnico, SAIC-Frederick, Inc., Laboratorio Nacional de Frederick para la Investigación del cáncer (Frederick, MD, EE.UU.). muestras de control de calidad cegados se incluyeron en cada lote, y abarca aproximadamente el 10% del total de muestras. Interbatch y los coeficientes de variación fueron intrabatch 10,8% y 15,2%, respectivamente.
El análisis estadístico
Las medianas (para los datos continuos) y las proporciones (para datos categóricos) de las características iniciales se calcularon entre los controles por cuartil de la PAD. chi-cuadrado pruebas de Kruskal-Wallis y se utilizaron para evaluar la significación estadística de las diferencias a través de la PAD cuartiles. La regresión logística condicional se realizó para estimar los odds ratios (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) para el riesgo de cáncer colorrectal en un cuartil de 25 (OH) D, PAD, y la relación molar de 25 (OH) D: DBP , una estimación de circulantes de 25 (OH) D libre [34], [35]. Dado que los niveles de 25 (OH) D fluctúan a lo largo de los cuartiles año, temporada específicas de 25 (OH) D se calcularon sobre la base de la distribución de 25 (OH) D en los controles, dividido por la temporada de extracción de sangre durante los meses más oscuros (de noviembre a abril ) o más soleados meses (mayo a octubre) y luego se fusionaron en una sola variable. Cuartiles de DBP y la relación molar de 25 (OH) D: DBP se determinaron sobre la base de la distribución de cada variable en los controles. Para la prueba de tendencia lineal, se ha introducido un término con los valores de la mediana del efecto principal en el modelo como variable ordinal continua. Los modelos fueron condicionadas a que los factores de apareamiento de edad y fecha de recogida de sangre.
Las variables que se presentan en la Tabla 1 se evaluaron como potenciales factores de confusión mediante la introducción de cada uno en un modelo ajustado a la edad para determinar si la estimación del efecto para la PAD cambiado mas de 10%. Ninguno de los factores altera significativamente la estimación del efecto en ese nivel; Por lo tanto, el último modelo multivariable ajustado por factores incluidos en nuestro análisis anterior de 25 (OH) D y el cáncer colorrectal [12] (es decir, los años de fumar, y suero α-tocoferol, β-caroteno y retinol) y el riesgo colorrectal conocido factores (es decir, índice de masa corporal, la altura y la actividad física). Además, presentamos los resultados para el modelo multivariable de 25 (OH) D ajustado para la PAD, y viceversa.
Para evaluar la modificación del efecto, los modelos de 25 (OH) D y la relación molar de 25 ( OH) D: DBP fueron estratificados por el valor de DBP mediana y modelos para la PAD fueron estratificados por el valor de la mediana de 25 (OH) D-temporada específica. También se evaluó la PAD estratificado por α-tocoferol y el estado de la suplementación ensayo β-caroteno, el tiempo de seguimiento (≤10 y & gt; 10 años), y el valor de división mediana de la edad, índice de masa corporal y la ingesta de calcio en la dieta. regresión logística incondicional, ajustado por los factores de apareamiento de edad y fecha de recogida de sangre, fue utilizado para los modelos estratificados para mantener sujetos que no estaban en el mismo estrato como su caso o control emparejado. Los resultados no cambiaron apreciablemente cuando se utilizaron modelos incondicionales en lugar de regresión logística condicional, por lo tanto, este método no debe sesgar los resultados. Para la prueba de la modificación del efecto, un término de producto cruzado del efecto principal (25 (OH) D, 25 (OH) D: relación molar DBP y DBP) en cuartiles y la división efecto modificador en la mediana o como dos variable categórica nivel se incluyó en un modelo que se ajusta por los factores de apareamiento de edad en el momento de la aleatorización y la hora de extracción de sangre
.
los análisis estadísticos se realizaron utilizando SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC). Todos los valores de p fueron de dos caras.
Resultados
Las características basales de los controles a través de los cuartiles de la PAD se presentan en la Tabla 1. La edad, el IMC, la educación, el uso del cigarrillo, la actividad física, el calcio y la ingesta de grasas, y las concentraciones séricas basales de α-tocoferol, β-caroteno, el colesterol y el retinol fueron similares en todos los cuartiles. Los hombres con concentraciones séricas de DBP mayores tenían una relación molar significativamente más bajos de 25 (OH) D:. PAD (p = & lt; 0,0001) y un menor consumo de vitamina D de los suplementos (p = 0,02)
Suero DBP fue inversamente correlacionado con la relación molar de 25 (OH) D: DBP (coeficiente de correlación de Spearman (
r
) = -0.44, p = & lt; 0,0001), pero no fuertemente correlacionada con los niveles de 25 (OH) D (
r
= 0,08, p = 0,02). No se observaron correlaciones entre la PAD y los cigarrillos fumados por día en suero (
r
= 0,05, p = 0,14), la línea de base de suero α-tocoferol (
r = 0,006
, p = 0,85) y β -caroteno (
r = -0.05
, p = 0,12), la edad de la aleatorización (
r
= 0,02, p = 0,62), índice de masa corporal (
r = 0,05
, p = 0,18), o la ingesta diaria de vitamina D (dieta y suplementos) (
r = -0.04
, p = 0,26), calcio (
r = -0.02
, p = 0,57) , grasa (
r = -0.02
, p = 0,57), el alcohol (
r
= 0,05, p = 0,20) o energía (
r = -0.01
, p = 0,79). Se observaron correlaciones débiles entre la concentración de DBP y el retinol sérico (
r
= 0,13, p = 0,0002) y el colesterol total (
r
= 0,07, p = 0,04).
similar a nuestros resultados anteriores [12], el aumento de los niveles de 25 (OH) D se asoció con un mayor riesgo de cáncer colorrectal (OR = 1,53; IC del 95%: 1,01, 2,32 para la más alta en comparación con el cuartil más bajo, p para la tendencia = 0,04) y más ajustes para DBP no alteró la asociación positiva entre 25 D (OH) y el cáncer colorrectal (Tabla 2). Hacer circular la PAD no se asoció con el riesgo de cáncer colorrectal (OR = 0,91; IC del 95%: 0,58, 1,42, p para la tendencia = 0,58), y un ajuste adicional de 25 (OH) D no alteró esta asociación. asociaciones nulos con DBP también se observaron para proximal y colon distal y cuando cánceres de colon y de recto se analizaron por separado (datos no mostrados). Se observó una asociación positiva entre la relación molar de 25 (OH) D: DBP, un proxy de forma gratuita 25 (OH) D en circulación, y el riesgo de cáncer colorrectal (OR = 1,44; IC del 95%: 0,92, 2,26 para la más alta en comparación con el cuartil más bajo , p = 0,04 para la tendencia), aunque sólo el OR para el tercer cuartil fue estadísticamente significativa. asociaciones positivas no significativas con la relación molar de 25 (OH) D:. DBP también se observaron en los subanálisis de proximal y distal del cáncer de colon y cáncer de colon y de recto (datos no mostrados) guía empresas
en los análisis estratificados (Tabla 3), la asociación positiva entre el 25 (OH) D y el cáncer colorrectal fue evidente principalmente entre los hombres con circulantes mayor DBP (OR = 1,89; IC del 95%: 1,07, 3,36 para la más alta en comparación con el cuartil más bajo, p para la tendencia = 0,01) que los hombres con niveles más bajos de DBP (OR = 1,20; IC del 95%: 0,68, 2,12, p para la tendencia = 0,87), aunque la interacción no fue estadísticamente significativa (p para la interacción = 0,24). 25 (OH) D concentración no modificó significativamente la asociación entre circula el DBP y el riesgo de cáncer colorrectal (p para la interacción = 0,17), aunque no hubo sugerencia de una asociación inversa con la PAD en los hombres con bajos niveles de 25 (OH) D (OR = 0,70; IC del 95%: 0,39, 1,26 para la más alta en comparación con el cuartil más bajo, p para la tendencia = 0,19) y una asociación positiva estadísticamente no significativa con la PAD en los hombres con mayores niveles de 25 (OH) D (OR = 1,24; IC del 95% : 0,70, 2,18 para la más alta en comparación con el cuartil más bajo, p para la tendencia = 0,63). Al igual que en el hallazgo de 25 (OH) D, una asociación positiva entre la relación molar de 25 (OH) D: DBP y el riesgo de cáncer colorrectal se observó para los hombres con las concentraciones circulantes de DBP por encima de la mediana (OR = 1,55; IC del 95%: IC del 95%, 0,76, 3,13 para la más alta en comparación con el cuartil más bajo, p para la tendencia = 0,01), mientras que la relación no estaba relacionada con el riesgo en hombres con niveles de DBP inferior (OR = 0,96: 0,50, 1,82 para la más alta en comparación con el cuartil más bajo, p para la tendencia = 0,89); la prueba de interacción fue marginalmente no es estadísticamente significativa (p para la interacción = 0,07).
Otros factores, incluyendo la edad, índice de masa corporal, α-tocoferol y la suplementación ensayo β-caroteno, la ingesta de calcio, y el seguimiento el tiempo de no modificar significativamente la asociación entre DBP sérico y el riesgo de cáncer colorectal (datos no mostrados). En los modelos estratificados por el tiempo de seguimiento, la asociación positiva entre la 25 (OH) D: relación molar DBP y el riesgo de cáncer colorrectal fue atenuado un tanto para los casos diagnosticados más de 10 años después de la recogida de sangre de referencia (OR = 1,11; IC del 95% :. 0,67, 1,83) en comparación con los casos diagnosticados antes (OR = 1,66; IC del 95%: 0,79; 3,50) (p para la interacción = 0,06)
Discusión
en general, no lo hizo observar una asociación entre las que circula el DBP y el riesgo de cáncer colorrectal, y como se informó anteriormente [12], los niveles de 25 (OH) D se asoció positivamente con el cáncer colorrectal. La asociación positiva con 25 (OH) D apareció más fuerte entre los hombres con una concentración sérica elevada de la PAD, aunque la interacción no fue formalmente estadísticamente significativa. Además, los hombres con un mayor de 25 (OH) D: relación de la PAD, un proxy de forma gratuita circulantes de 25 (OH) D [34], [35], parecían estar en un mayor riesgo de cáncer colorrectal, con estimaciones de riesgo más fuertes para los hombres con una concentración de DBP sérica por encima de la mediana
.
Nuestro hallazgo de que los niveles de 25 (OH) D se asocia positivamente con el riesgo de cáncer colorrectal contrasta con los datos de los meta-análisis apoyar una asociación inversa entre los niveles de 25 (OH) D estado y el cáncer colorrectal [8] - [11]. Aunque todavía inexplicado, la asociación positiva que observamos una mayor suero de 25 (OH) D en el estudio ATBC es posiblemente debido al hecho de que todos los hombres en ATBC eran fumadores y el tabaquismo pueden alterar la respuesta fisiológica a la 25 (OH) D estado: evidencia experimental demuestra que el tabaco inactiva el metabolito fisiológicamente activo de 1,25 (OH)
2D mediante el aumento de la expresión de la
CYP24A1
gen que trabaja para catabolizar 1,25 (OH)
2D [ ,,,0],36]. No se sabe si se dirigía a la PAD o libres circulantes de vitamina D es más relevante para el riesgo de cáncer colorrectal. De acuerdo con la "hormona hipótesis libre ', hormonas circulantes libres solamente son biodisponibles y fisiológicamente activa [37]. Nuestro hallazgo de asociaciones positivas similares para el total en suero de 25 (OH) D y la relación molar de 25 (OH) D: PAD y asociaciones débiles entre D total de 25 (OH) y el riesgo de la presencia de una menor concentración de DBP, que puede ser indicativo de los niveles de vitamina D circulando libres inferiores, sugieren que la vitamina D libre circulación no es más fuertemente asociado con el cáncer colorrectal como postula la hipótesis de hormona libre, y deja abiertos otros mecanismos biológicos de acción.
DBP tiene varios biológica funciones además de su papel como portador de metabolitos de vitamina D circulantes. Sirve como un eliminador de la actina, la unión a actina globular liberado de la lesión de tejidos o la muerte, impidiendo de este modo actina filamentosa en circulación y la oclusión vascular [16], [18]. DBP también está implicado en la respuesta inmune cuando las enzimas desglicosilación convierten DBP a un factor de macrófagos de activación que tiene propiedades anti-angiogénicos y anti-tumorigénicos [19], [38], y que desempeña un papel en la promoción de la quimiotaxis de neutrófilos durante la inflamación [17] , [18]. En el presente estudio, no se observó una asociación principal efecto de las concentraciones circulantes de DBP, lo que sugiere que estas otras funciones de la PAD pueden no influir en la carcinogénesis colorrectal.
La captación celular de DBP obligado 25 (OH) D se produce cuando el receptores de la superficie celular megalina, cubilin y se unen a Dab2 y endocitosis del complejo D DBP-25 (OH) [39]. las células epiteliales del colon expresan tanto megalin y Dab2 [40], lo que facilita la entrada de la PAD con destino a D 25 (OH) en el tejido de colon. Aunque especulativa, la asociación de riesgo más fuerte positiva que observamos con 25 (OH) D y la (OH) D 25: relación de DBP en los hombres con una mayor concentración de DBP puede ser debido a una mayor absorción de DBP obligado 25 (OH) D en el tejido de colon en presencia de alta concentración de DBP. Megalin es un receptor de membrana de plasma multi-ligando que soporta la endocitosis de varias moléculas solubles en lípidos unido a proteínas, además de la compleja DBP-25 (OH) D [41], todos los cuales compiten por la captación celular por los receptores megalin disponibles. Por ejemplo, la testosterona unida a fijadora de hormonas sexuales (SHBG), otro ligando megalin, se asocia con un menor riesgo de cáncer colorrectal en los hombres [42]. Es posible que en presencia de una concentración más alta DBP, menos testosterona unida a SHBG es absorbido por las células del colon, reduciendo así sus efectos protectores en la carcinogénesis colorrectal. la concentración de la PAD más elevadas pueden también regular al alza megalin endocitosis mediada de otras sustancias que podrían influir directamente el riesgo de cáncer de colon; por ejemplo, carcinógenos relacionados con el tabaquismo, como la nitrosamina NNK que se han demostrado para estimular el crecimiento de células de cáncer de colon y metástasis [43], [44].
No tenemos conocimiento de otros estudios que han examinado la asociación entre DBP y el riesgo de cáncer colorrectal. DBP no se asoció con el cáncer de próstata en dos estudios de casos y controles anidados que midieron la PAD pre-diagnóstico [45] y el 25 (OH) D: relación DBP molar (reportado como "libre 25-D" en el papel) [46] . En el Estudio ATBC, las concentraciones de DBP no se asociaron con la vejiga [24] o de próstata [23] cáncer, sin embargo, se observó una asociación inversa entre los niveles de DBP y el riesgo de páncreas [22] y el carcinoma de células renales [25]. También en ATBC, las concentraciones de DBP modifican la asociación entre 25 D sérica (OH) y el riesgo de cáncer de próstata [23], de páncreas [22], y la vejiga [24] tipos de cáncer, con una mayor 25 (OH) D se asocia con un mayor riesgo de cáncer de próstata entre los hombres con mayor concentración de DBP y un mayor riesgo de cáncer de páncreas en los hombres con menor concentración de DBP. Para la vejiga, la asociación inversa con la 25 (OH) D sólo se observó en los hombres con menores concentraciones de DBP. Es plausible que las interacciones con DBP divergentes reflejan mecanismos biológicos específicos del sitio subyacentes relacionados con el estado de la vitamina D, el transporte o la captación celular que requerirán la replicación y mayor aclaración mecanicista.
Los puntos fuertes de este estudio incluyen la medición de DBP y 25 (OH) D en suero en ayunas antes del diagnóstico, una amplia muestra de casos incidentes de cáncer colorrectal, una evaluación detallada de los posibles factores de confusión, y hasta 20 años de seguimiento. El estudio se limita al incluir únicamente los fumadores masculinos, que pueden limitar la generalización de los resultados a las mujeres y no fumadores. intensidad y duración de fumar no es probable confundir los resultados, sin embargo, dado que la PAD no se correlacionó con estas variables, y su inclusión en los modelos multivariables no alteraron las asociaciones. Otras limitaciones incluyen el poder estadístico limitado para llevar a cabo análisis estratificados y la posibilidad de que las asociaciones significativas fueron el resultado de la casualidad, debido a múltiples pruebas. Otra posible limitación es que la medición de la PAD y 25 (OH) D a partir de una sola muestra de sangre recogida al inicio pueden no ser representativas de las concentraciones típicas en el tiempo, aunque circula PAD parece estable durante períodos de 1-3 años [47] y tiene insignificante de temporada variabilidad [34]. A pesar de que los niveles de 25 (OH) D fluctúa según la temporada, hay evidencia de que los niveles de 25 (OH) D se mantienen bastante estables en el tiempo [47] - [49]. No podemos descartar, sin embargo, que la asociación positiva atenuada entre la 25 (OH) D: relación molar DBP y el riesgo de cáncer colorrectal entre los casos diagnosticados más de 10 años después de la extracción de sangre basal fue debido a los cambios individuales en 25 (OH) D las concentraciones en el tiempo
En resumen, aunque las concentraciones globales de DBP no se asociaron con el riesgo de cáncer colorrectal, la asociación positiva entre el 25 (OH) D y la 25 (OH) D: relación molar. DBP y el riesgo de cáncer colorrectal aparecido algo más fuerte en los hombres con mayor concentración de DBP. Nuestros hallazgos sugieren que la PAD, la proteína portadora de transporte principal de vitamina D, puede desempeñar un papel en la asociación entre la concentración en suero de 25 (OH) D y el riesgo de cáncer colorrectal y garantiza un examen más detenido en poblaciones que incluyen a las mujeres y no fumadores.