externa
Extracto
Antecedentes
Un pequeño número de nomogramas se han desarrollado previamente para predecir la supervivencia individual de los pacientes sometidos a resección curativa para el cáncer gástrico. Sin embargo, todos fueron derivados de centros de alto volumen individuales. El objetivo de este estudio fue desarrollar y validar un nomograma para los pacientes con cáncer gástrico utilizando una base de datos multicéntrica.
Métodos
Se revisaron los datos clínico-patológicos y de supervivencia de los 2012 pacientes que fueron sometidos a resección curativa para los gástrica cáncer entre 2001 y 2006 en ocho centros. Entre estos centros, seis instituciones fueron asignados aleatoriamente al conjunto de desarrollo, y los otros dos centros fueron asignados al conjunto de validación. Se realizó un análisis multivariante mediante regresión de riesgos proporcionales de Cox, y se evaluaron la discriminación y calibración de validación externa.
Resultados
Un análisis multivariante reveló que la edad, el tamaño del tumor, la invasión linfovascular, profundidad de la invasión , y los ganglios linfáticos metastásicos fueron factores pronósticos significativos de la supervivencia global. En la validación externa, el índice de concordancia fue 0,831 (intervalo de confianza del 95%, 0,784 a 0,878), y el estadístico de Hosmer-Lemeshow chi-cuadrado fue de 3,92 (
P = 0,917
).
Conclusiones
Hemos desarrollado y validado un nomograma para predecir la supervivencia global a 5 años después de la resección curativa del cáncer gástrico en base a una base de datos multicéntrica. Este nomograma se puede aplicar ampliamente incluso en los hospitales generales y es útil para aconsejar a los pacientes, y la programación de seguimiento
Visto:. Eom BW, Ryu KW, Nam BH, Parque Y, Lee HJ, Kim MC, et Alabama. (2015) Supervivencia Nomograma para resección curativa del cáncer gástrico coreanos pacientes: Análisis retrospectivo multicéntrico con validación externa. PLoS ONE 10 (2): e0119671. doi: 10.1371 /journal.pone.0119671
Editor Académico: Qing Yi-Wei, el Instituto del Cáncer de Duke, Estados Unidos |
Recibido: 28 Agosto, 2014; Aceptado: 15 Enero 2015; Publicado: 27 Febrero 2015
Derechos de Autor © 2015 Eom y col. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el Centro Nacional del cáncer, República de Corea (Grant no.1410140). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer gástrico es el cuarto cáncer más común, y aproximadamente un millón de nuevos casos se diagnostican cada año en todo el mundo [1]. Aunque la incidencia ha disminuido sustancialmente, cáncer gástrico sigue siendo la segunda causa de muerte por cáncer en el mundo y el cáncer más común entre los hombres coreanos [2,3].
El pronóstico de los pacientes con cáncer gástrico es principalmente asociado con la extensión de la enfermedad. El Comité Conjunto sobre el Cáncer (AJCC) ha desarrollado un sistema de clasificación para clasificar el cáncer gástrico en ocho grupos de riesgo en función de la profundidad de la invasión, el número de ganglios linfáticos metastásicos y metástasis a distancia [4]. En general, este sistema de clasificación está fuertemente correlacionada con la supervivencia; sin embargo, diferentes pronósticos, también se observaron en los pacientes en la misma fase patológica. Estas diferencias pueden deberse a otros factores de pronóstico, tales como edad, sexo, tamaño del tumor, el tipo histológico, y la quimioterapia adyuvante, todos los cuales podrían afectar a la supervivencia global. Por lo tanto, se requiere un método más refinado para predecir la supervivencia individualizado de pacientes con cáncer gástrico, y un nomograma es un buen método para este propósito.
A nomograma se estableció inicialmente por Kattan et al. [5] en 2003. se analizaron los datos de 1039 clinicopatológicas de los pacientes y desarrollaron un nomograma de predicción de la supervivencia específica de la enfermedad a los 5 años después de la resección R0 cáncer gástrico en una sola institución de Estados Unidos. Este nomograma mostró superior a la discriminación del American Joint Committee on agrupamiento por etapas Cáncer (AJCC), y se validó utilizando dos cohortes europeas [6,7]. Sin embargo, Strong et al. [8] observaron diferentes supervivencias entre los Estados Unidos y Corea. A pesar de que varias variables clínicas diferentes fueron ajustados en el modelo multivariado, mismo resultado fue revelado. Este resultado indicó que era necesario un nomograma diferentes para los pacientes con cáncer gástrico del Este.
Recientemente, dos nomogramas se desarrollaron sobre la base de la base de datos de Corea [9,10]. Estos nomogramas son valiosos porque se derivan de los datos recogidos en los países orientales, y uno fue validado por un conjunto de datos independientes (base de datos japonesa). Sin embargo, es cuestionable si estos nomogramas se pueden aplicar a los hospitales generales porque los datos procedentes de un único centro de alto volumen pueden estar sesgados en función de los resultados del tratamiento y la supervivencia.
El objetivo de este estudio fue desarrollar y validar un nomograma para predecir la supervivencia global de los pacientes que fueron sometidos a resección curativa para el cáncer gástrico en base a datos multicéntricos. institutos coreana de varias escalas participó en el estudio actual, y se realizó una validación externa independiente.
Materiales y Métodos
cohorte del estudio y los datos
Entre enero de 2001 y diciembre de 2006 , un total de 3.284 pacientes fueron sometidos a una gastrectomía abierta convencional para el cáncer gástrico por nueve cirujanos de ocho instituciones (hospital Chonbuk Universidad Nacional, Dong a-University hospital, hospital Jaeseng, hospital de la Universidad de Keimyung, Seoul National University hospital, hospital de la Universidad Soonchunhyang, Universidad de Yonsei Severance hospital, y el Centro Nacional del cáncer). Entre estos pacientes, se excluyeron 352 pacientes que se sometieron a una resección R1 o R2, 392 pacientes con datos de características clinicopatológicas que faltan, 432 pacientes con ninguna información con respecto a la quimioterapia adyuvante, y 96 pacientes sin datos de supervivencia. Por último, 2012 pacientes fueron incluidos en este estudio.
La base de datos revisaron retrospectivamente consistió en los pacientes de edad, sexo, características patológicas (tamaño, localización, tipo histológico, la invasión linfovascular, el número de ganglios linfáticos cosechados, profundidad de la invasión , metástasis de ganglios linfáticos), los factores asociados al tratamiento (extensión de la disección de los ganglios linfáticos, la quimioterapia adyuvante), y el período de seguimiento con el estado de supervivencia. El tamaño del tumor se midió en el diámetro más ancho y se agrupan como menos de 5 cm, a partir de 5 cm a 9,9 cm, y más de 10 cm. La ubicación del tumor se clasifica como alta, media, baja un tercio, y la superposición basa en el centro de la lesión principal. La superposición se define que las extensiones de cáncer durante más de dos un tercio. En cuanto al tipo histológico, el tipo diferenciado incluido papilar, adenocarcinoma tubular bien diferenciado y moderadamente diferenciado. el tipo indiferenciado incluido adenocarcinoma pobremente diferenciado tubular, carcinoma de células en anillo de sello, adenocarcinoma mucinoso y otros tipos especiales como el adenocarcinoma escamosas y carcinoma hepatoide. La profundidad de la invasión y de los ganglios linfáticos metástasis se clasificaron de acuerdo con el 7
º AJCC tumor-nódulo-metástasis (TNM).
4 La extensión de la disección de los ganglios linfáticos fue clasificada como D1 plus y D2 de acuerdo con la japonesa guías de tratamiento [11].
Después de la cirugía, los pacientes fueron seguidos regularmente con exámenes físicos, pruebas de laboratorio (incluyendo la evaluación de los marcadores tumorales antígeno carcinoembrionario y antígeno carbohidrato 19-9), radiografía de tórax, endoscopia, y tomografía computarizada. Estos exámenes se llevaron a cabo cada 6 meses durante los 3 primeros años y anualmente durante los próximos 2 años [12]. Cuando se sospecha de metástasis, se realizaron evaluaciones adicionales, tales como la tomografía por emisión de positrones, gammagrafía ósea, biopsia endoscópica, y la aspiración con aguja fina. El período de seguimiento se calculó a partir del día de la cirugía a la última fecha de seguimiento, y los datos de la Oficina Nacional de Estadística se utiliza para los pacientes que se perdieron durante el seguimiento.
Desarrollo y validación establece
Para el desarrollo del nomograma y validación externa independiente, ocho institutos fueron divididos aleatoriamente en dos grupos. Seis instituciones fueron asignados al conjunto de desarrollo (n = 1.579), y las dos instituciones restantes fueron asignados al conjunto de validación (n = 433).
El análisis estadístico
La regresión de riesgos proporcionales de Cox modelo fue utilizado para estimar el cociente de riesgos instantáneos (y sus correspondientes intervalos de confianza del 95% [IC]) para cada uno de los posibles factores de riesgo. Tres métodos de selección de variables (adelante, atrás, y en etapas, criterios de inclusión y exclusión de error de tipo I = 0,1 basadas en pruebas de coeficiente de riesgo) fueron considerados en el modelo multivariado para construir el modelo de predicción de riesgo
Los modelos desarrollados. fueron validados con respecto a su capacidad de discriminar el uso de estadísticas-C y su capacidad de calibración utilizando estadística de chi-cuadrado de Hosmer-Lemeshow (HL). Discriminación refiere a la capacidad de un modelo para distinguir correctamente no eventos y eventos, y puede ser cuantificada mediante el cálculo de la C-estadística desarrollada para el modelo de supervivencia [13]. El C-estadística es una medida de concordancia análogo al área bajo la curva de características operativas del receptor (ROC).
Se utilizaron medidas de calibración cómo de cerca las probabilidades predichas están de acuerdo numéricamente con los resultados reales y una estadística HL-chi cuadrado para este fin [13]. Esta estadística de chi-cuadrado se calcula dividiendo en primer lugar los datos en 10 grupos (deciles), en base a las probabilidades predichas por el modelo producidas en orden ascendente. Luego, para cada decil, el promedio de las probabilidades pronosticadas se compararon con la tasa de eventos actual estimada por el método de Kaplan-Meier
Los valores de p fueron de dos caras, y los valores de. & Lt; 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Todos los datos fueron analizados utilizando SAS versión 9 (SAS Institute Inc., Cary, NC, EE.UU.) y un nomograma se generó sobre la base del modelo de predicción multivariado con el paquete R. Todos los resultados fueron interpretados por un especialista en bioestadística (BH Nam).
Declaración de Ética
Este estudio se llevó a cabo con la aprobación de las juntas de revisión institucional de las 8 instituciones. (Centro Nacional del Cáncer, NCCNCS-13-830; Seoul National University Hospital, H-1407-031-592; A Dong-Hospital de la Universidad, 14-149; Hospital de la Universidad Soonchunhyang Bucheon, SCHBC 2014-07-011; Hospital Universitario Nacional Chonbuk , CUH 2012-01-003-001; Universidad Keimyung Dongsan Medical Center, CMSD 2014-07-058; el hospital Bundang Jesaeng, 14-01; hospital de la Universidad de Yonsei por despido, 2014-1194-001). el consentimiento informado de los participantes fue cortado por cada juntas de revisión institucional, porque este estudio participaron recopila de manera sistemática los datos médicos que fueron gestionados de forma anónima en todas las etapas, incluyendo las etapas de depuración de los datos y los análisis estadísticos.
Resultados
características clinicopatológicas de los conjuntos de desarrollo y validación
las características clínico-patológicas de los conjuntos de desarrollo y validación se muestran en la Tabla 1 y S1 conjunto de datos. La mayoría de los pacientes fueron sometidos a D2 disección de los ganglios linfáticos (92,2% y 91,7% en los conjuntos de desarrollo y validación, respectivamente) y más de 15 ganglios linfáticos fueron disecados en la mayoría de los casos (97,5% y 97% en los conjuntos de desarrollo y validación, respectivamente ). La proporción de pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante fue considerablemente diferente entre los dos grupos (38,8% vs. 83,1% en los conjuntos de desarrollo y validación, respectivamente). Se puso de manifiesto que incluso los primeros pacientes con cáncer gástrico recibieron fármacos quimioterapéuticos orales después de la operación en un hospital perteneciente al conjunto de validación.
Los factores de riesgo para la supervivencia y el desarrollo del nomograma global
el tiempo medio de seguimiento para el conjunto de desarrollo fue de 51,7 ± 23,5 meses (mediana, 52,0 meses), y 351 (22,2%) pacientes murieron durante el período de seguimiento.
En el análisis univariante, la edad, el tamaño del tumor, localización, tipo histológico, la invasión linfovascular, profundidad de la invasión, metástasis en los ganglios linfáticos, la extensión de la disección de los ganglios linfáticos y la quimioterapia adyuvante se asociaron significativamente con la supervivencia global (Tabla 2). Por el contrario, el sexo y el número de ganglios linfáticos cosechados no tuvieron efectos significativos. Un análisis multivariante se realizaron utilizando los factores significativos de riesgo determinados en el análisis univariado, y la vejez, de gran tamaño tumoral, la presencia de invasión linfovascular, profundidad avanzada de la invasión, y muchos de los ganglios linfáticos metastásicos se revelaron como factores independientes significativos para la supervivencia global.
sobre la base de estos resultados, se desarrolló un modelo de predicción y la predicción de un nomograma de 5 años se generó la supervivencia global (Fig. 1). Localización y extensión de la disección de los ganglios linfáticos no tenían significación en el análisis multivariado, sin embargo, que se incluyeron en el nomograma de acuerdo con los criterios de exclusión de 0,1. Cada factores clínico-patológicos corresponde a un punto específico dibujando una línea recta hacia arriba con respecto al eje de Puntos. Después suma de los puntos se encuentra en el eje Total de puntos, la suma representa la probabilidad de supervivencia a 5 años dibujando directamente hacia el eje de supervivencia a 5 años. Por ejemplo, un hombre de 45 años de edad (35 puntos) fueron sometidos a una gastrectomía D2 (0 puntos) de 7 cm de tamaño (12 puntos) cáncer gástrico localizado en el tercio inferior del estómago (23 puntos). En el informe patológico, el tumor invade en subserosa (84 puntos) con la invasión linfovascular (34 puntos), y había cinco ganglios linfáticos metastásicos (50 puntos). Para este ejemplo, el punto total es igual a 238, y la sospecha de supervivencia a los 5 años es de aproximadamente 60%. Este valor calculado se podría utilizar en la fabricación de los planes de tratamiento y orientación de los pacientes decisión.
Cada factor clínico-patológica corresponde a un punto específico dibujando una línea recta hacia arriba con respecto al eje de Puntos. Después suma de los puntos se encuentra en el eje Total de puntos, la suma representa la probabilidad de supervivencia a 5 años dibujando directamente hacia el eje de supervivencia a 5 años.
conjunto de validación externa y el rendimiento
En el conjunto de validación, el período medio de seguimiento fue de 47,0 ± 16,3 meses (mediana, 49 meses), y 55 (12,7%) pacientes murieron durante el período de seguimiento.
la validación externa se realizó mediante la evaluación del rendimiento del modelo con respecto a sus capacidades de discriminación y calibración. El C-índice, que indica la capacidad de discriminación, fue 0,831 (IC del 95%, 0,784 a 0,878), y el receptor curvas características de funcionamiento se muestra en la Fig. 2a. El estadístico chi-cuadrado H-L, que puso de manifiesto la capacidad de calibración fue 3,92, y la curva de calibración se presenta en la Fig. 2b (
P = 0,917
).
(a) representa la capacidad de discriminación del modelo se mide por el índice C fue 0,831 (IC del 95%, 0,784 a 0,878). curvas de calibración (b) muestran la relación entre la base probabilidades previstas en el nomograma y los valores reales del conjunto de validación. El eje x representa deciles de riesgo previsto, y el eje y revela predijo y la probabilidad real de supervivencia a 5 años. La HL chi-cuadrado que mide la calibración fue 3,92 (
P = 0,917
).
Discusión
El sistema de estadificación TNM es el método más común para la predicción pronóstico del paciente. Sin embargo, la variación de supervivencia considerable se ha observado incluso en pacientes en la misma fase de cáncer gástrico. En el presente estudio, hemos desarrollado un nomograma de predicción de la supervivencia global después de la cirugía de cáncer gástrico en base a una base de datos multicéntrico, y el buen desempeño fue mostrado en la validación externa. La ventaja de este nomograma sobre etapa agrupación AJCC se muestra en la Fig. 3, se observó la heterogeneidad de la supervivencia global dentro de cada etapa, sobre todo en el estadio IIIA, IIIB y IV.
Como se mencionó anteriormente, se han producido tres nomogramas que predicen la supervivencia después de gastrectomía por cáncer gástrico. Uno de ellos es nomograma inicial de US informado por Kattan et al. [5] en 2003, otras fueron desarrolladas por Han et al. [9] y Song et al. [10] basado en la base de datos de Corea. La principal diferencia entre los nomogramas anteriores y el actual es nomograma cohorte de estudio. nomogramas anteriores derivados de un solo centro de datos de alto volumen. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Seoul National University Hospital y el Hospital de Santa María Seúl tenían gran base de datos consistió en más de 1.000 pacientes en cada hospital. La validación externa también se realizó con otra base de datos central de gran volumen. Según muchos estudios previos, los resultados quirúrgicos y la supervivencia después de gastrectomía se asociaron significativamente con el volumen del hospital [14-17]. Por lo tanto, es posible que los nomogramas anteriores se limitan al hospital de alto volumen terciaria.
Otra diferencia es que nomogramas coreanos anteriores incluyeron sólo gastrectomías D2. Es bien sabido que linfadenectomía D2 ha sido aceptada como un procedimiento estándar para los pacientes con cáncer gástrico resecable [18,19]. Sin embargo, la linfadenectomía limitada también se realiza en pacientes de alto riesgo o en situación complicada. Por otra parte, la reciente pauta de tratamiento japonesa recomienda D1 ventaja para el cáncer gástrico precoz, y en Corea, más primeros pacientes con cáncer gástrico sometidos a gastrectomía además D1 [11,20-22]. nomogramas coreanas anteriores no podían ser adaptadas a los pacientes que fueron sometidos a linfadenectomía limitada.
Por otro lado, el nomograma actual procede de diferentes tamaño de la base de datos del hospital, y los nueve cirujanos involucrados recogieron todos los datos de sus pacientes desde la primera caso. Por lo tanto, el nomograma actual podría ser ampliamente adoptada por los dos hospitales de tercer nivel y hospitales generales, y los dos cirujanos experimentados y cirujanos inexpertos. Además, se incluyeron tanto D2 gastrectomía y linfadenectomía limitada, y la proporción de la linfadenectomía limitada fue de 7-8%. Por lo tanto, aun paciente sometido a linfadenectomía limitada podría utilizar el nomograma actual para predecir la supervivencia.
Algunas diferencias se observaron también en los factores pronósticos entre los nomogramas anteriores y el actual. Kattan et al. [5] reveló que la clasificación de Lauren y el número de ganglios negativos fueron factores pronósticos significativos. Han et al. [9] demostró que el sexo y el número de ganglios linfáticos examinados tenían efectos pronósticos significativos en la supervivencia global. Del mismo modo, el sexo, el tipo bruto, y la clasificación de Lauren fueron factores independientes para la supervivencia global en un estudio realizado por Song et al. [10] Sin embargo, en el estudio actual, y el número de ganglios linfáticos cosechados no tuvieron significación estadística, incluso en el análisis univariado . El tipo histológico tuvo un efecto significativo en el análisis univariante; Sin embargo, fue eliminado en el análisis multivariado con el método de selección. En su lugar, el tamaño del tumor y la invasión linfovascular fueron factores pronósticos independientes para la supervivencia global en el estudio actual. Teniendo en cuenta que el presente estudio se basó en datos multicéntrico, se asumió que el número de ganglios linfáticos cosechados variaría en función de los cirujanos que se clasifican las estaciones de ganglios linfáticos, patólogos y sistemas institucionales; Por lo tanto, el efecto pronóstico podría ser disminuida.
ubicación del tumor es también uno de los diferentes factores pronósticos. Kattan et al [5] y Han et al [9] demostrado que la superior terceros tumores tenían mal pronóstico..; Sin embargo, el estudio actual mostró un menor riesgo de tumores en mayúscula y medianos terceros que con los tumores de menor terceros. Revisamos la etapa y el tamaño tumoral patológico según la localización del tumor, sin embargo, no se han encontrado relaciones sesgadas que causan mejor pronóstico de los tumores de tercio superior. El estudio adicional parece ser necesario.
Recientemente, los estudios a gran escala controlados aleatorios han demostrado el beneficio de supervivencia de la quimioterapia adyuvante después de la resección curativa del cáncer gástrico [23-25]. Sin embargo, en el presente estudio, la quimioterapia adyuvante no mostró significación estadística en el análisis multivariante. Varios regímenes y las indicaciones para la quimioterapia adyuvante de cada institución podrían influir en este resultado negativo. Por otra parte, la quimioterapia interrumpido debido a los efectos adversos o bajo nivel de cumplimiento de los pacientes pueden reducir el efecto de la quimioterapia adyuvante en la supervivencia global.
En realidad, comparamos nuestra nomograma y un nomogrm derivado de Seúl Hospital de la Universidad Nacional (SNU nomograma) [ ,,,0],9]. El conjunto de validación de nuestros datos se aplicó a nuestro modelo de modelo de predicción y la predicción de SNU, respectivamente. Como resultado, el valor de C-índice del SNU modelo de predicción fue 0,831 (IC del 95%, 0,783 ~ 0,879), que era casi similar a nuestro C-índice. Sin embargo, las capacidades de calibración de SNU modelo de predicción mostraron que no hubo diferencias significativas entre las supervivencias predictivos y reales (H-estadística de chi L = 27,339, p = 0,001). Este resultado apoya que nuestro nomograma predice la supervivencia con mayor precisión que SNU nomograma.
A pesar de que hemos producido buenos resultados, el presente estudio tiene varias limitaciones. Cada institución ha logrado su propia base de datos de una manera diferente, y algunas características clinicopatológicas no se habían documentado. Como resultado, 920 (28,0%) de los 3284 pacientes fueron excluidos debido a la falta de datos, que puede conducir a un sesgo de selección. Por otra parte, el presente estudio sólo incluyó a pacientes que fueron sometidos a una gastrectomía abierta. Teniendo en cuenta que la mayoría de los pacientes se someten a la cirugía laparoscópica para el cáncer gástrico temprano en Corea, necesitamos una evaluación adicional para la aplicación del nomograma actual para los casos de gastrectomía asistida por laparoscopia.
En resumen, hemos desarrollado un nomograma que predice individuo 5- supervivencia a cinco años en pacientes sometidos a resección curativa para el cáncer gástrico. Este nomograma mejora la precisión de la predicción de la supervivencia y puede ser útil para aconsejar a los pacientes después de la gastrectomía. El tratamiento adicional como la quimioterapia adyuvante también puede decidirse con base en el resultado de este nomograma. Este nomograma se derivó de una base de datos multicéntrico y fue validado por un conjunto de datos externa independiente. Por lo tanto, este nomograma puede adoptarse tanto en hospitales de tercer nivel y hospitales generales locales.
Por último, también será necesario el uso de una cohorte de validación occidental antes de la aplicación universal del nomograma actual. Como se ha señalado por Strong et al. [8], las diferencias significativas en las características clínico-patológicas y genéticas entre los países orientales y occidentales cohortes deben ser considerados.
Apoyo a la Información
S1 conjunto de datos. conjunto de datos clínico-patológico de los pacientes
doi:. 10.1371 /journal.pone.0119671.s001 gratis (XLS)