Extracto
La disfunción mitocondrial se ha propuesto siempre a desempeñar un papel importante en la tumorigénesis. El ADN mitocondrial (ADNmt) mutaciones, especialmente el ADNmt 4977 pb supresión se ha encontrado en los pacientes de varios tipos de cáncer. Con el fin de comprender el ADNmt 4.977 pb estado de supresión en diversos tipos de cáncer, se realizó un metanálisis compuesta de 33 publicaciones, en las que se incluyeron un total de 1613 casos de cáncer, 1516 normales adyacentes y 638 controles sanos. Cuando se combinaron todos los estudios, se encontró que el tejido canceroso lleva a una menor frecuencia de ADNmt 4.977 pb eliminación de tejido no canceroso adyacente (OR = 0,43, IC del 95% = 0,20 a 0,92,
P
= 0,03 para la prueba de heterogeneidad ,
me
2
= 91,5%) entre los diversos tipos de cáncer. En el análisis estratificado por el cáncer escriba la frecuencia de eliminación fue aún menor en el tejido tumoral que en el tejido normal adyacente de cáncer de mama (OR = 0,19 IC del 95%: 0,06 a 0,61 =,
P = 0,005
para la prueba de heterogeneidad,
me
2
= 82,7%). Curiosamente, esta observación se hizo más significativa en los estudios estratificadas con tamaños de muestra más grandes (OR = 0,70, IC del 95% = 0,58 a 0,86,
P = 0,0005
para la prueba de heterogeneidad,
Me
2
= 95,1%). Además, en comparación con el tejido normal de los controles sanos, se observó aumento de la frecuencia de deleción tanto en tejido no canceroso adyacente (OR CI = 3,02, 95% = 02/13 a 04/28,
P
& lt; 0,00001 para prueba de heterogeneidad,
me
2
= 53,7%), y el tejido canceroso (OR = 1,36, IC del 95% = 1,04 a 1,77,
P
= 0,02 para la prueba de heterogeneidad,
me
2
= 83,5%). Esta meta-análisis sugiere que el ADNmt 4977 pb supresión se encuentra a menudo en el tejido canceroso y por lo tanto tiene el potencial de ser un biomarcador para la incidencia de cáncer en el tejido, pero al mismo tiempo ser seleccionado contra en varios tipos de tejidos de carcinoma. Estudios más amplios y mejor diseñados todavía están garantizados para confirmar estos hallazgos
Visto:. Nie H, H Shu, Vartak R, CA Milstein, Mo Y, Hu X, et al. (2013) mitocondrial común de eliminación, un biomarcador potencial para la ocurrencia de cáncer, se selecciona en contra del fondo del Cáncer: Un meta-análisis de 38 estudios. PLoS ONE 8 (7): e67953. doi: 10.1371 /journal.pone.0067953
Editor: Janine Santos, Universidad de Medicina y Odontología de Nueva Jersey, Estados Unidos de América
Recibido: 16 de abril, 2013; Aceptado: 23-may de 2013; Publicado: 4 Julio 2013
Derechos de Autor © 2013 Nie et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo está apoyado por el NIH 1R21NS072777, Fundación Nacional de Ciencias de china (subvención Nº 31070765 /C050605, 81000879/81101506 y H1602 /H1602), Fundación de Ciencias Naturales Provincial de Zhejiang de china (subvención Nº LZ12H12001 y Y2110605 /C0605) y el Programa de 'Xinmiao' (potencial) Talentos en la provincia de Zhejiang (subvención Nº 2011R413048). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Yidong Bai es un editor académico para PLOS ONE. Esto no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales.
Introducción
Las mitocondrias son orgánulos omnipresentes en las células eucariotas con la función primaria para generar energía en forma de ATP a través del acoplamiento de la fosforilación oxidativa (OXPHOS) [1]. Las mitocondrias contienen su propio genoma. En humanos, el genoma mitocondrial es un kb 16,5 compacta organizado, de doble cadena, y la molécula cerrado [2]. ADNmt humano contiene 37 genes que codifican 13 polipéptidos, todos los cuales son los componentes del sistema de cadena /fosforilación oxidativa respiratoria, 2 ARN ribosómicos y ARN de transferencia 22 [2], [3]. Debido a la falta de un mecanismo de reparación del ADN sofisticado, el ADNmt es más propenso a los ataques de las especies reactivas de oxígeno (ROS), un subproducto de la respiración, y la tasa de mutación somática de ADNmt se presume que es 10 a 20 veces mayor que la de nuclear ADN [4], [5].
Los defectos en la función mitocondrial mucho tiempo se ha planteado la hipótesis de que desempeñar un papel en la tumorigénesis [6], y se ha detectado un gran número de mutaciones de ADNmt en una variedad de tipos de cáncer [7 ], [8]. Reportados cambios en la secuencia en pacientes con cáncer, incluyendo mutaciones puntuales, deleciones múltiples y la inestabilidad de microsatélites (MSI) en la codificación y las regiones no codificantes [9] - [12]. Una de la mutación del ADNmt mejor descrito es el pb 4.977 ADNmt o deleción común [13], lo que elimina entre los nucleótidos 8.470 y 13.447 del ADNmt humano. Esta mutación elimina la totalidad o parte de los genes que codifican las cuatro subunidades de complejos I, una subunidad del complejo IV, V dos subunidades complejas y cinco genes de ARNt, que son indispensables para el mantenimiento de la función mitocondrial normal [14].
El mitocondrial común deleción ha atraído enormes intereses, ya que está asociado con varias enfermedades esporádicas, incluyendo las miopatías, la enfermedad de Alzheimer, síndrome de Pearson 's, fotoenvejecimiento de la piel, síndrome de Kearns-Sayre (KSS) y oftalmoplejía externa progresiva crónica (OEPC) [5], [13 ], [15] - [19]. Además, esta supresión también se acumula en muchos tejidos durante el envejecimiento, y se ha utilizado como una indicación de daño oxidativo ADNmt [20], [21]. Aunque muchos estudios asocian esta deleción común con la tumorigénesis, los resultados de los estudios de población permanecen en conflicto y no conclusiva [22] - [24]. Varios estudios han encontrado la supresión pb ADNmt 4977 en varios tipos de cáncer, incluyendo el cáncer de mama, endometrio, esófago, estómago, cabeza y cuello, hígado, pulmón, oral, riñón, piel y tiroides [22], [23] . En algunos casos, la incidencia y el nivel de la deleción de 4977 pb fueron inferiores en el tejido de cáncer en comparación con el tejido no canceroso adyacente de los mismos pacientes [24]. En algunos informes se detectaron asociaciones significativas [25]. deleciones de ADN mitocondriales sirven como biomarcadores de envejecimiento en la piel, pero son típicamente ausente en los cánceres de piel no melanoma. Por lo tanto, el papel de esta deleción común en la tumorigénesis es intrigante, pero en gran medida desconcertante, y cada uno de estos estudios individuales puede haber sido suficiente para detectar la asociación entre el ADN mitocondrial y eliminación cánceres comunes debido a su tamaño pequeño de la muestra. Con la esperanza de que la heterogeneidad subyacente entre los diferentes estudios se puede resolver en un análisis a gran escala, se realizó un meta-análisis sistemático en 33 artículos publicados pertinentes con 1613 casos, 1516 normales adyacentes y 638 controles sanos para conducir una estimación más precisa, y con una potencia estadística mejorada para detectar la asociación de esta alteración ADNmt con varios tipos de cáncer.
Materiales y Métodos Criterios
estrategia de búsqueda y selección
Se realizó una búsqueda en las Pubmed y otros dominios públicos con una combinación de las siguientes palabras clave: '4.977 pb eliminación "," cáncer "o" carcinoma ", y" riesgo "para identificar todos los estudios de casos y controles publicados hasta la fecha en una asociación entre el ADN mitocondrial 4.977 bp supresión y varios tipos de cáncer (última actualización de la búsqueda en noviembre de 2012). Estudios adicionales se identificaron mediante una búsqueda práctica en las bibliografías de los estudios originales sobre este tema
Los estudios se incluyeron si cumplen con los siguientes criterios:. artículos de texto completo en Inglés; de casos y controles estudio de diseño; odds ratios (OR) en los estudios de casos y controles fueron reportados con los intervalos de confianza del 95% (IC) (o, si el 95% IC no fueron reportados, los datos reportados fueron suficientes para calcularlos); Si más de un artículo usando la misma población de pacientes, sólo el último o el estudio completo se utilizaría en este análisis. Se excluyeron los estudios si los datos cruciales no se informaron en los documentos originales, o si tenían una probabilidad muy alta de informes inexactos.
Extracción de datos
Los datos fueron extraídos de forma independiente por dos autores (Hezhongrong Nie y Hongying Shu) y verificado por el otro autor, cualquier desacuerdo se resolvió mediante discusión hasta que se alcanzó el consenso. La siguiente información fue extraída de todas las publicaciones incluidas: el primer autor, año de publicación, los tipos de cáncer, el número total de casos y controles, país y el origen étnico de la población estudiada, la fuente de ADN, el número de pacientes incluidos, el método de detección de eliminación y los resultados de deleción de cada estudio. Para los estudios que incluyen sujetos de diferentes descensos raciales, los datos fueron extraídos por separado para cada grupo étnico categorizado como ascendencia europea (EA), Asia u otros. Cuando un estudio no indicó el tipo de grupo étnico o si era imposible separar los participantes de acuerdo con los datos presentados, la muestra se denomina como "otros". Por otra parte, las referencias que implican diferentes tipos de cáncer, grupo étnico diferente, diferente tamaño de la muestra, diferentes fuentes de ADN y método de medición diferentes fueron divididos en múltiples muestras de estudio para el análisis de subgrupos.
Datos cuantitativos de síntesis
Los números de los casos y los controles de la presencia de deleción de cada estudio fueron recogidos para evaluar esta frecuencia deleción entre los diversos tipos de cáncer (OR e IC 95%), por su parte, la mediana del nivel de eliminación relativa también se obtuvieron de algunos estudios que muestran los datos ( datos no mostrados). Además los análisis de estratificación también se llevaron a cabo por el origen étnico (EA o asiático), el tipo de cáncer (si es un tipo de cáncer se ha investigado en menos de dos estudios, que se fusionó con el grupo de "otros tipos de cáncer '), tamaño de la muestra (no mayor que 50 y mayor que 50), el método de medición y fuente de ADN.
Análisis estadístico
la heterogeneidad se cuantificó con el
X
2-basados prueba Q y
me
2
estadística, mediante la prueba Q para evaluar la heterogeneidad entre los estudios y consideró significativa si
P Hotel & lt; 0,05 [26], y
me
2
estadística puede llegar a un valor que indica qué proporción de la variación total entre los estudios es más allá del azar. En concreto, 0% indica que no hay heterogeneidad observada, y los valores más grandes muestran el aumento de la heterogeneidad [27]. La elección del modelo de efectos fijos o el modelo de efectos aleatorios se basa en el método de Mantel-Haenszel y el método de DerSimonian y Laird. Cuando
P
valor de la was≥0.05 prueba de heterogeneidad, se utilizó el modelo de efectos fijos, que asume la misma homogeneidad del tamaño del efecto en todos los estudios [28]. De lo contrario, el modelo de efectos aleatorios era más apropiado, lo que tiende a proporcionar mayores intervalos de confianza como los resultados de los estudios constituyentes difieren entre sí [29]. Los análisis de subgrupos también se llevaron a cabo por el grupo étnico, el tipo de cáncer, el tamaño de la muestra, método de medición y fuente de ADN. Para evaluar los efectos de los estudios individuales, el análisis de sensibilidad se realizó mediante la exclusión de cada estudio a la vez individual y volver a calcular las RUP y los intervalos de confianza. el sesgo de publicación potencial se estimó mediante el gráfico en embudo invertido, en el que el error estándar de registro (OR) de cada estudio se representó en contra de su registro (O) [30], y una trama asimétrica sugiere un posible sesgo de publicación. embudo parcela asimetría se evaluó mediante la prueba de Begg y de regresión lineal de Egger. La importancia de la intersección se determinó por el
t
prueba según lo sugerido por Egger y
P Hotel & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa representante de sesgo de publicación [30]. Este meta-análisis se realizó utilizando el software Review Manage (v.4.2) y Stata 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX). Todos los
P
-valores fueron de dos caras, y un
P
. & Lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo
Resultados
Un total de 768 registros potencialmente relevantes fueron identificados mediante el uso de las palabras clave que se mencionan anteriormente en los métodos, de los cuales 50 fueron examinados el ADNmt 4.977 pb frecuencia de supresión en tipos de cáncer después de que el título y la revisión de los resúmenes. Después de la revisión de texto completo, 17 fueron excluidos debido a varias razones, ya que no proporcionan datos disponibles o los estudios eran críticas. Por último, un total de 38 estudios en 33 artículos cumplieron los criterios de inclusión. Las características de cada estudio de casos y controles se muestran en la Tabla 1. De los 38 estudios, tamaño de las muestras oscilaban entre 7 y 130, en el que nueve estudios centrados en el cáncer de mama [25], [31] - [38], cinco estudios de enfoque en carcinoma hepatocelular [39] - [43], cuatro centrándose en cáncer gástrico [38], [44] - [46], tres se centra en el cáncer colorrectal [25], [38], [47], tres se centra en el cáncer de esófago [48] - [50], tres se centra en el cáncer oral [51] - [53], dos se centra en el cáncer de tiroides [25], [54], dos se centra en el cáncer de piel [55], [56] y siete estudios de otros tipos de cáncer (una endometrial carcinoma [57], el cáncer en un pulmón [58], un caso de cáncer de Warthin [59], un cáncer de cuello del útero [60], una leucemia linfoblástica aguda [61], un cáncer de próstata [62] y uno de cabeza y cuello cáncer [38]). Debido a que algunos controles en dos investigaciones [25], [38] fueron compartidos por varios tipos de cáncer, se define como cuatro estudios (cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer gástrico y cáncer de cabeza y cuello) y tres estudios (cáncer de tiroides, cáncer de mama y cáncer colorrectal) en el análisis estratificado por tipo de cáncer, pero se define como un estudio en el análisis y la estratificación análisis global por el origen étnico, tamaño de la muestra, método de medición y fuente de ADN. En general, los estudios utilizaron 12 EA, 20 utilizaron los asiáticos y uno usó otros grupos étnicos. Estas fueron 27 casos /estudios normales adyacentes y 15 casos /estudios normales sanos incluidos. Además, el tejido fue la fuente más común de ADN, aunque también se aplican otras fuentes, tales como la sangre y hisopo bucal [25], [32], [38], [48], [49]. hisopo bucal se denomina como el tejido en el análisis estratificado por fuente de ADN.
Meta Análisis: Resultados de la
Se obtuvieron los datos pb supresión ADNmt 4977 de 33 publicaciones que consta de 1613 casos de 1516 adyacentes normal y 638 controles sanos. Cuando todos los estudios elegibles se agruparon en el meta-análisis, se encontró que el tejido canceroso lleva a una menor frecuencia de ADNmt 4.977 pb eliminación de tejido no canceroso adyacente (OR = 0,43, IC del 95% = 0,20 a 0,92,
P
= 0,03 para la prueba de heterogeneidad,
me
2
= 91,5%; Fig. 1A). Sin embargo, no se encontró una asociación significativa si las muestras se dividieron en grupo EA sujeto (OR = 0,43, IC del 95% = 0,11 a 1,73,
P
= 0,23 para la prueba de heterogeneidad,
Me
2
= 91,4%) o el grupo de sujetos de Asia (OR = 0,49, IC del 95% = 0,17 a 1,44,
P
= 0,20 para la prueba de heterogeneidad,
me
2 = 93,3
%). En el análisis estratificado por tipo de cáncer (Tabla 2), se encontró que la diferencia de detección de 4.977 bp supresión en las muestras cancerosas y las correspondientes muestras no cancerosas del seno fue más pronunciada (OR = 0,19, IC del 95% = 0,06 a 0,61,
P = 0,005
para la prueba de heterogeneidad,
me
2
= 82,7%; Fig. 1B); pero este fenómeno no existía en el cáncer hepatocelular (OR = 0,10, IC del 95% = 0,00 a 3,74,
P
= 0,21 para la prueba de heterogeneidad,
Me
2
= 95,4%) , cáncer gástrico (OR = 0,33, IC del 95% = 0,06 a 1,67,
P
= 0,18 para la prueba de heterogeneidad,
me
2
= 86,9%), cáncer de esófago (OR = 0,28, 95% CI = 0,02-3,73,
P
= 0,34 para la prueba de heterogeneidad,
me
2
= 69,0%) y el cáncer colorrectal (OR = 0,66, 95% CI = 0,37 a 1,16,
P
= 0,15 para la prueba de heterogeneidad,
me
2
= 87,6%).
(a) diversos tipos de cáncer asociados con ADNmt 4977 pb eliminación en caso de grupo normal /adyacente. (B) Análisis estratificado para el cáncer de mama asociado con el ADNmt 4977 bp supresión en el caso /grupo normal adyacente.
Como el cáncer de mama ha sido el más estudiado uno con la implicación de la disfunción mitocondrial y ADN mitocondrial en la tumorigénesis, hemos examinado el papel de tamaño de la muestra en la detección del efecto de la deleción común. Curiosamente, encontramos la diferencia en la frecuencia de la eliminación en el tejido canceroso y en tejido no canceroso adyacentes se estaba volviendo más significativa cuando el tamaño de la muestra es mayor que 50 (OR = 0,70, 95% CI = desde 0,58 hasta 0,86,
P
= 0,0005 para la prueba de heterogeneidad,
me
2
= 95,1%; Fig. 2A). En cuanto a los métodos experimentales, la PCR normal parece ser más sensible (OR = 0,39, IC del 95% = ,18-,86,
P
= 0,02 para la prueba de heterogeneidad,
Me
2
= 91,7%;. La Fig. 2B)
(A) tamaño de la muestra más grande que 50. habitual método de medición (B) PCR
A fin de determinar si el ADNmt deleción común podía. servir como un marcador potencial para la tumorigénesis, que luego compararon las frecuencias de detección común supresión en pacientes con cáncer, tejido canceroso y los tejidos no cancerosos adyacentes con los tejidos de los controles sanos, se encontró que era más probable detectar ADNmt común en los tejidos de la los pacientes con cáncer, tanto en cancerosos (OR = 1,36, 95% CI = 1,04-1,77,
P
= 0,02 para la prueba de heterogeneidad,
me
2
= 83,5%; Fig. 3A) y adyacentes no cancerosos (OR = 3,02, IC 95% = 2.13 a 4.28,
P Hotel & lt; 0,00001 para la prueba de heterogeneidad,
me
2
= 53,7%; Fig. 3B tejidos).
() Un caso /grupo normal y saludable. (B) /análisis de los grupos normal y saludable de muestra de tejido normal adyacente estratificado.
Análisis de sensibilidad
Se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar la estabilidad de los resultados de este meta-análisis de forma secuencial con exclusión de cada estudio en ambos casos los grupos normales adyacentes normales y /casos /saludables. La licencia de uno de un análisis de sensibilidad indicó que no existe ningún estudio ha cambiado las RUP agrupados cualitativamente, lo que sugiere la estabilidad de este meta-análisis (Fig. S1 A y Fig. S1B).
Publicación Bias
El sesgo de publicación se evaluó mediante el gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger. Como se muestra en la Fig. S2A y Fig. S2 B, las formas de los gráficos en embudo parecía simétrica en ambos casos los grupos normales adyacentes normales y /casos /sanos, lo que sugiere la ausencia de sesgo de publicación. Mientras tanto, se realizó la prueba de Egger para proporcionar evidencia estadística de asimetría del gráfico en embudo. Los resultados indicaron que no hubo evidencia significativa de sesgo de publicación de la presente metanálisis (
P = 0,081
en el caso /grupo normal adyacente y
P = 0,573
en el grupo de caso normal /saludable). En conjunto, creemos que el sesgo de las publicaciones no podría tener una influencia significativa en los resultados de nuestro meta-análisis.
Discusión
En este meta-análisis de 1613 casos de cáncer, 1516 normales adyacentes y 638 controles sanos de 33 publicaciones independientes, mientras que el bp supresión ADNmt 4.977 se encuentran tanto en los tejidos normales en cancerosas y adyacentes, en comparación con los controles sanos, la frecuencia de eliminación fue significativamente menor en el tejido tumoral que en el tejido no canceroso adyacentes entre varios tipos de cáncer. Esto indica que la supresión pb ADNmt 4997 se selecciona contra en el tejido canceroso en comparación con el tejido normal adyacente, lo que es un biomarcador atractivo para la incidencia de cáncer.
ADN mitocondrial está expuesto continuamente al estrés oxidativo, acumulando así una gran carga de mutaciones, uno de los más comunes son el ADNmt 4.977 pb supresión [22]. La supresión pb ADNmt 4977 se ha informado en varios tipos de cáncer, como el cáncer de mama [31], [34], [35], [38], el cáncer colorrectal [38], cáncer gástrico [38], [45], [46], el carcinoma hepatocelular [42], [43], el cáncer de pulmón [58], cáncer de cabeza y cuello [38], cáncer de esófago [63] y el carcinoma de tiroides [64]. Además, no es sorprendente que, debido a la baja especificidad de esta deleción común, el ADNmt 4977 bp supresión también se ha demostrado estar implicado en la aparición de diversos tipos de enfermedades degenerativas y el envejecimiento [43], [65], [66], así como en lactantes y niños sanos [67]. Tanto los estudios en animales y el modelo de célula de análisis mostró que el ADNmt 4.977 pb supresión jugó un papel importante durante el transcurso de la tumorigénesis [68], [69]. Sin embargo, los resultados de diversos estudios de disección el papel de esta mutación en el desarrollo del cáncer son contradictorios. Por ejemplo, el estudio de YE encontró que a pesar de todas sus muestras de ADN mitocondrial llevan 4.977 pb gran deleción, pensaron que no había correlación entre el ADNmt 4.977 pb deleción común y el riesgo de cáncer [34]; Tseng et al demostraron que la frecuencia de detección de la deleción común era más alta en el tejido normal adyacente de tejido de carcinoma en sus 60 pacientes de cáncer de mama de Taiwán [35]; Mientras tanto, el análisis de Dani estuvo de acuerdo con los resultados de Tseng en varios tipos de cáncer [38]. El ADNmt 4977 pb mutaciones de deleción común es una mutación altamente no específica y como se ha mencionado antes se ha visto en los trastornos degenerativos, así como en los tejidos sanos. Esto puede dar cuenta de la falta de coherencia en los datos obtenidos hasta el momento. Claramente, otros factores ambientales específicos de tejido celular, así como también pueden afectar el resultado de esta mutación en la supervivencia celular y la tumorigénesis. En cuanto a la proporción de esta supresión en tejidos de cáncer, que puede estar influenciada por muchos factores, incluyendo su presencia en la célula (s) precursor del cáncer y la tasa de crecimiento de células cancerosas. Por lo tanto, mientras que una observación prometedor, se requieren estudios futuros para determinar si la mutación se puede utilizar como un biomarcador de éxito para el cáncer. Nuestros estudios previos han demostrado que la mutación del ADN heteroplasmic, donde la carga de mutación es menor, fue más tumorigénico de mutación homoplasmic donde está mutado todo ADNmt [70]. Nuestros estudios también han demostrado una diferencia en las vías de señalización retrógradas entre mitocondrias homoplasmic y mitocondrias heteoplasmic con menor carga de una mutación particular, la activación de las vías de supervivencia que implican ROS y Akt de este modo hacer que las células tumorigénicas mientras que la inhibición de la tumorigénesis se observó en las células con mutaciones homoplásmicas. Esto apoya nuestra hipótesis de que una carga de mutación más grande puede ser necesario durante las primeras etapas del desarrollo del tumor, la mutación se seleccionó contra si las células tienen que seguir el crecimiento proliferativa que conduce a una mayor frecuencia de mutaciones en el tejido normal adyacente, en comparación con el tejido canceroso . El ADNmt 4.977 pb supresión puede pues servir como un biomarcador potencial para el desarrollo de tumor en estadio temprano. Los resultados inconsistentes pueden también debido a los estudios individuales con un pequeño tamaño de las muestras y por lo tanto no hay suficiente poder estadístico para detectar la asociación fiable. Por lo tanto, para hacer frente al problema del tamaño de la muestra y para entender el papel de esta mutación en el cáncer, se realizó este meta-análisis, donde se encontró que el ADNmt 4.977 pb eliminación fueron menos frecuentes en diversos tejidos de cáncer en comparación con los adyacentes no cancerosos tejidos.
a pesar de este meta-análisis mostró que la deleción común ADNmt fue más probable sucediendo en diferentes tipos de tejidos no cancerosos adyacentes que en los tejidos cancerosos, algunos resultados de análisis de la estratificación nos recuerdan a llegar a la conclusión con precaución. El análisis estratificado por tipo de cáncer demostró que el ADN mitocondrial 4.977 pb eliminación fue más probable en los tejidos adyacentes no cancerosos de pacientes con cáncer de mama (
P
= 0,005), que contiene el tamaño de la muestra más grande de nuestro análisis estratificado tipo de cáncer . Nuestro análisis mostró heterogeneidad ese tipo de cáncer ha contribuido a la heterogeneidad sustancial, estos resultados inconsistentes de los tipos de cáncer pueden implicar diferentes mecanismos carcinogénicos. Una posible explicación para las diferencias encontradas entre el tejido no canceroso diferente fue la existencia de tasas de rotación de ADNmt específicos de tejidos y diversas influencias ambientales y genéticas. Diferentes vías biológicas (tales como reparación de daño oxidativo, el metabolismo de la hormona y la vía de señalización celular asociada a la edad) podrían interactuar con ADN mitocondrial, lo que resulta en diferentes esfuerzos en el daño del ADNmt y la susceptibilidad al cáncer. Por ejemplo, varios estudios encontraron que el efecto de ADNmt 4.977 pb supresión en el cáncer colorrectal fue significativa para algunos subgrupos, como los pacientes menores de 65 años de edad eran más propensos a llevar a esta supresión en los tejidos tumorales (
P = 0,027
) [47]. Este resultado indicó que existe posiblemente una selección negativa para la deleción común en los tejidos tumorales durante el envejecimiento [47].
Además, la significativamente menor ADNmt 4977 pb frecuencia deleción en el tejido de cáncer en comparación con el tejido no canceroso adyacente de estudios más amplios tamaño de la muestra (OR = 0,70; IC del 95% = 0,58 a 0,86,
P = 0,0005
para la prueba de heterogeneidad,
me
2
= 95,1%) nos sugiere que genética riesgo de cáncer conferido por las variantes comunes era muy modesto y la penetrancia de las variantes era muy pequeña, lo que significa que, incluso si la variación fue crucial para la carcinogénesis, sería necesario extremadamente pruebas a gran escala para establecer con alta confianza la presencia de específica asociaciones.
sin embargo, los resultados del análisis de la estratificación por método de medición indican que la frecuencia de eliminación de tejido tumoral fue también más bajo que el tejido no canceroso adyacentes en los estudios con el método de detección de la PCR normal (OR = 0,39, 95 CI = 0,18-0,86%,
P
= 0,02 para la prueba de heterogeneidad,
me
2
= 91,7%). Sin embargo, hemos considerado el poder estadístico fue limitado en los análisis de tales subgrupos, estos estudios sufren de varios inconvenientes importantes, como el sesgo de información, el sesgo de selección, menor tamaño del estudio y el poder estadístico inferior, que puede tener una influencia sustancial en los resultados de nuestro meta-análisis. Teniendo en cuenta estas limitaciones incluidas en el análisis estratificado, nuestros resultados deben ser interpretados con cautela, ya que no puede tener suficiente poder estadístico. En el análisis de la estratificación método de medición, sólo dos estudios utilizando PCR cuantitativa en caso de grupo /adyacente normal y caso /grupo normal y saludable, así que no podían llevar a cabo el análisis de heterogeneidad. En este meta-análisis, aunque la PCR normal se utiliza con mayor frecuencia para la detección de 4.977 bp supresión en comparación con la PCR cuantitativa, PCR cuantitativa era más conveniente y menos tiempo consumen.
Por lo tanto, los resultados de ADNmt frecuencia de deleción común en diferentes tipos de cáncer en este metanálisis, les falta la replicación con un análisis más preciso y estudios más grandes para evitar los inconvenientes.
Algunas limitaciones de este estudio deben ser tratados. En primer lugar, el número total de estudios era demasiado pequeño para realizar más análisis de subgrupos. En segundo lugar, en el análisis de subgrupos según la etnia, los estudios incluidos involucraron solamente EA y los asiáticos, no se encontraron datos relativos a otros grupos étnicos, como los africanos. En tercer lugar, sólo publicaciones en Inglés seleccionados por las bases de datos se incluyeron en este metanálisis. Es posible que algunas publicaciones relevantes o estudios no publicados o publicaciones en otros idiomas se perdieron, lo que podría colocar un sesgo en nuestros resultados. Además, hay algunas pruebas de que la edad y el humo del cigarrillo puede alterar el ADN mitocondrial 4.977 pb supresión de frecuencias [47], [58]. Sin embargo, debido a la falta de datos originales en las publicaciones, que no estratificar los estudios por estos factores. Más precisa o que debe corregirse por edad, sexo, tabaquismo, consumo de alcohol y otros factores de exposición.
En conclusión, este estudio fue el primer meta-análisis para evaluar la asociación entre el ADN mitocondrial 4.977 bp supresión y cánceres, y este documento proporciona evidencia de que el ADNmt 4.977 pb eliminación es más probable que ocurra en pacientes con cáncer, pero se selecciona en contra en varios tipos de tejidos cancerosos. Sin embargo, debido a las limitaciones de los estudios originales incluidos en el meta-análisis, estudios adicionales de mayor muestra utilizando métodos y temas apropiados son necesarios para evaluar el papel de ADNmt 4.977 bp supresión en el desarrollo del cáncer. Además, estos estudios también deben tomar en cuenta los factores ambientales, con el fin de obtener una comprensión mejor y más completa de desentrañar el mecanismo subyacente de ADNmt eliminación 4.977 pb en el desarrollo y progresión del cáncer.
Información de Apoyo
Figura S1.
análisis de sensibilidad de los estudios. (A) Caso /grupo normal adyacente. (B) Caso /grupo normal sana
doi:. 10.1371 /journal.pone.0067953.s001 gratis (TIF)
figura S2.
embudo parcela análisis para detectar el sesgo de publicación. (A) Caso /grupo normal adyacente. (B) Caso /grupo normal sana
doi:. 10.1371 /journal.pone.0067953.s002 gratis (TIF)