Extracto
Resultados anteriores de la investigación sobre la terapia hormonal de la menopausia (MHT) y la supervivencia del cáncer de pulmón se han mezclado y la mayoría no han estudiado las mujeres que usaron la terapia de estrógeno (ET) exclusivamente. Se examinaron las asociaciones entre MHT ha notificado su uso en la mortalidad específica por cáncer de pulmón línea de base y en el prospectivo de cohortes Estudio de Maestros de California. Entre 727 mujeres posmenopáusicas con diagnóstico de cáncer de pulmón entre 1995 y 2007, 441 mujeres murieron antes del 1 de enero de 2008. Los cocientes de riesgo (HR) e intervalos de confianza del 95% (IC) para la mortalidad por cáncer de pulmón-específica se obtuvieron por riesgos proporcionales de Cox multivariable de montaje utilizando modelos de regresión edad en días como la escala de tiempo. se observaron entre las mujeres que usaron ET exclusivamente, la disminución de la mortalidad por cáncer de pulmón (HR, 0,69; IC del 95%, 0,52-0,93). No se observó asociación para el uso de estrógeno más progestina terapia. Entre los antiguos usuarios, la duración más corta (& lt; 5 años) de uso exclusivo ET se asoció con un menor riesgo de mortalidad por cáncer de pulmón (HR, 0,56; IC del 95%, desde 0,35 hasta 0,89), mientras que entre los usuarios recientes, la duración más larga (& gt; 15 años) se asoció con un menor riesgo (HR, 0,60; IC del 95%, 0,38 a 0,95). El nivel de tabaquismo modificó las asociaciones con los decesos en la mortalidad por cáncer de pulmón observadas sólo entre los fumadores actuales. El uso exclusivo ET se asocia con disminución de la mortalidad por cáncer de pulmón
Visto:. Clague J, Reynolds P, Henderson KD, Sullivan-Halley J, Ma H, Lacey JV Jr, et al. (2014) Tratamiento hormonal del cáncer de pulmón y mortalidad específica Después del Diagnóstico: El Estudio de Maestros de California. PLoS ONE 9 (7): e103735. doi: 10.1371 /journal.pone.0103735
Editor: John D. Minna, Univesity de Texas Southwestern Medical Center en Dallas, Estados Unidos de América
Recibido: 5 de Agosto, 2013; Aceptado: 7 Julio 2014; Publicado: 31 de julio 2014
Derechos de Autor © 2014 Clague et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. El trabajo informó aquí el apoyo de Instituto Nacional del cáncer otorga R01 CA77398, K05 CA 136967 y R25T CA57730. La recogida de datos de incidencia de cáncer utilizados en este estudio fue apoyado por el Departamento de Salud de California, como parte del programa de informes de cáncer en todo el estado de California mandato de la Salud y el Código de Seguridad, Sección 103885; Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales del Instituto Nacional del Cáncer bajo contrato N01-PC-35136 otorgado al Centro de Cáncer del Norte de California (ahora conocido como el Instituto de Prevención del Cáncer de California), el contrato N01-PC-35139 otorgado a la Universidad del Sur de California , y el contrato N02-PC-15105 otorgado al Instituto de Salud Pública; y los Centros para el Control de Enfermedades y el Programa Nacional de Registros del Cáncer de Prevención, en virtud de acuerdo#U55 /CCR921930-02 otorgado al Instituto de Salud Pública. Las ideas y opiniones expresadas aquí son las de los autores. Aprobación por parte del Estado de California, Departamento de Servicios de Salud, el Instituto Nacional del Cáncer y los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades o sus contratistas y subcontratistas no se pretende ni se debe inferir. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
a pesar de que la tasa de mortalidad por cáncer de pulmón ha disminuido entre los hombres en los Estados Unidos, que se ha mantenido estable entre las mujeres [1]. Entre los fumadores nunca, las mujeres son más propensas que los hombres a desarrollar cáncer de pulmón [2], [3] y han aumentado los riesgos de cáncer de pulmón en los niveles más bajos de exposición a los cigarrillos que los hombres [4], [5]. Sin embargo, las mujeres diagnosticadas con cáncer de pulmón tienen mejor supervivencia y los resultados clínicos que los hombres, incluso dentro de los mismos estratos de la etapa y la histología [6], [7]. La expresión de los receptores de estrógenos tanto en el tejido pulmonar normal y maligno, y sugirió que las diferencias específicas de sexo en el patrón de expresión, pueden ser considerados como evidencia de que los mecanismos hormonales pueden conducir la etiología del cáncer y la progresión en las mujeres [8], [9].
resultados inconsistentes
En informes anteriores de la terapia hormonal de la menopausia (MHT) y el riesgo de cáncer de pulmón se han hecho acreedores y pocos estudios han investigado la asociación entre MHT y la mortalidad por cáncer de pulmón. Tres estudios investigaron cada vez utilizan MHT [3], [10], [11] y cuatro estratificada por tipo de MHT [12] - [15]. De éstos, dos reportaron disminuciones estadísticamente significativas en la supervivencia del cáncer de pulmón asociado con el uso cada vez MHT [10], [12]. Más recientemente, la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI) mostró que una combinación de estrógeno y progestina (E + P) régimen disminuyeron significativamente la supervivencia del cáncer de pulmón (razón de riesgo (HR), 1,71, 95% intervalo de confianza (IC), 1,16-2,52) [ ,,,0],15]. No se observó asociación para el uso de estrógeno solo (ET); Sin embargo, estas mujeres no eran necesariamente usuarios exclusivos de ET y pueden haber sido los usuarios de E + P antes de la inscripción en el estudio. Tres estudios, en los que los análisis se estratificó por el consumo de tabaco, sugirieron que una asociación positiva entre MHT uso y la mortalidad por cáncer de pulmón se restringió a las mujeres nunca fumadores [3], [10], [12].
Ganando una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes de la progresión del cáncer de pulmón y la supervivencia entre las mujeres puede mejorar enfoques para el tratamiento y proporcionar información que pueden mejorar el pronóstico a largo plazo. El Estudio de Maestros de California (CTS), una cohorte en gran medida de no fumadores de las mujeres, ha proporcionado una oportunidad única para estudiar, en detalle, las asociaciones entre el uso de MHT, específicamente exclusivo uso de TE, y la supervivencia específica del cáncer de pulmón en los pacientes con cáncer de pulmón diagnosticado desde el inicio del estudio.
Materiales y Métodos
Declaración de Ética
el CTS ha sido aprobado por las juntas de revisión institucional del Estado de California, el Centro de cáncer del Norte de California, el Instituto de Salud Pública, la Universidad de California, Irvine, la Universidad del Sur de California, y la Ciudad de la esperanza Centro Médico Nacional [16]. Después de una descripción completa del estudio a los sujetos, se obtuvo consentimiento informado por escrito.
Población de estudio y recopilación de datos
La cohorte CTS fue reclutado en 1995-1996 y consta de 133.479 a continuación, activa y retirados los maestros y administradores femeninos identificados a través de la California State Teachers Retirement System [17]. La cohorte CTS es indexada anualmente en el Registro de Cáncer de California (CCR) para identificar cánceres incidentes. Los cambios de dirección se obtienen a través de envíos anuales, las respuestas de los participantes, y los vínculos de registro con el Cambio Nacional Servicio Postal de EE.UU. de base de datos de direcciones. archivos estatales y nacionales de mortalidad se utilizan para determinar la fecha y causa de muerte de miembros de la cohorte.
Cada participante CTS vuelto una de 16 páginas, enviado por correo, el cuestionario de forma óptica susceptible de ser analizada al inicio del estudio que cubría una amplia variedad de datos demográficos y factores de riesgo relacionado con el cáncer y la salud de la mujer, incluida la corriente MHT utilizar al inicio del estudio (consumo reciente), y más allá de su uso MHT, el estado menopáusico y el hábito de fumar cigarrillos. Los datos fueron recolectados por separado para los estrógenos (ET) y progestinas (PT), y se incluyen las edades de primer y último uso, y la duración del uso, así como el modo de administración E (píldora, parche, inyección, o crema vaginal).
El estado menopáusico (premenopáusicas, perimenopáusicas, después de la menopausia, o el estado menopáusico desconocido) fue derivada al inicio del estudio de las respuestas a las preguntas sobre los periodos menstruales, duración y momento de la terapia de estrógeno y progestina, la edad del encuestado, y edades en las cirugías de ovario y de útero, si es relevante. Se pidió a los participantes si alguna vez habían fumado 100 o más cigarrillos durante su vida y, en caso afirmativo, en qué edades y qué empezaron a dejar de fumar. Sobre la base de sus respuestas, los encuestados fueron clasificados como fumadores o casi nunca (antiguos y actuales). Una variable fumar cinco categorías fue creado basado en el consumo de tabaco y la mediana de años de manada; 1) Nunca fumadores, 2) ex fumadores leves (paquetes-año & lt; 31,5, los paquetes-año medianas para todos los ex fumadores), 3) ex fumadores empedernidos (años de manada ≥31.5 paquetes-año), 4) los fumadores actuales de luz (paquete-años & lt; 45,6, los paquetes-año medianas para todos los fumadores actuales), y 5) los actuales fumadores empedernidos (años de manada ≥45.6 paquetes-año). También se preguntó a los participantes si sus padres fumaban en la casa en la que vivían cuando eran niños y, como un adulto, si las personas en sus hogares fumaban. Sobre la base de estas respuestas, los encuestados fueron clasificados como no tener la exposición pasiva al humo, niñez única exposición pasiva al humo, sólo para adultos, la exposición al humo pasivo o tanto la exposición pasiva al humo en niños y adultos.
La elegibilidad para la residencia requerida análisis actual en California al inicio del estudio para asegurar la cobertura por el CCR, y el diagnóstico de cáncer de pulmón durante el seguimiento. Sólo las mujeres sin historia previa de cáncer y cuyo primer diagnóstico de cáncer de pulmón era fueron incluidos (n = 906). Además, se excluyeron las mujeres, en secuencia, si eran premenopáusicas (n = 63), no tenía información sobre el tabaquismo (n = 42), o no proporcionar información completa sobre MHT (n = 74). Un total de 727 mujeres posmenopáusicas elegibles (incluyendo 184 que nunca habían fumado) fueron diagnosticados con cáncer de pulmón entre 1995 y 2007 y fueron seguidos durante la mortalidad; 441 de estas mujeres murieron de cáncer de pulmón durante el seguimiento hasta el 31 de diciembre de 2007.
Patológica confirmación de diagnósticos de cáncer de pulmón y el estadio del tumor al momento del diagnóstico (sólo localizada, extensión regional, los ganglios linfáticos regionales única, de extensión regional y ganglios linfáticos o metástasis a distancia) se obtuvieron de los registros de CCR. histología del cáncer de pulmón se clasificó como el cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC, Clasificación Internacional de Enfermedades para Oncología 3, CIE-O-3 códigos morfológicos 8041-8045) y el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).
Estadística los análisis.
se realizaron análisis descriptivos para caracterizar la población de estudio. CR e IC 95% para la mortalidad del cáncer de pulmón-específico asociado con el uso MHT se obtuvieron mediante el ajuste de Cox modelos de regresión de riesgos proporcionales utilizando edad en días como escala de tiempo (por ejemplo, donde los sujetos entraron en el riesgo de fijar el momento del diagnóstico y salieron a la muerte /censurar Based en sus edades en esos puntos de tiempo) con ajuste de confusión observadas a ser significativo durante la selección del modelo y /o biológicamente relevante, incluyendo la raza /origen étnico, la condición de fumador, y el estadio del tumor al momento del diagnóstico. Las mujeres fueron seguidas desde la fecha de diagnóstico de cáncer de pulmón a la primera de las siguientes fechas: la muerte, salieron de los Estados Unidos, o el 31 de diciembre de 2007. Las mujeres que se trasladaron fuera de los Estados Unidos (n = 1), que murió de una causa distinta del cáncer de pulmón (n = 85), o estaban vivos el 31 de diciembre, 2007 (n = 200) fueron censurados (en el momento adecuado). las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier y log-rank pruebas se calcularon para examinar las diferencias en la mortalidad del cáncer de pulmón-específica por uso MHT. Se realizaron análisis estratificados para evaluar los posibles efectos modificadores, incluyendo el tabaquismo, tipo de terapia hormonal se utiliza, el escenario en el diagnóstico y la histología. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software SAS, versión 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC, EE.UU.) y las pruebas estadísticas fueron de dos caras con un error tipo I del 5%.
Resultados
De las 727 mujeres posmenopáusicas con cáncer de pulmón, el 70,3% informó haber usado alguna vez MHT (n = 507); De ellos, el 20,2% eran antiguos usuarios MHT (n = 147) y el 50,1% eran usuarios de los últimos MHT (n = 364, Tabla 1). usuarios recientes MHT fueron ligeramente más jóvenes que los que nunca el momento del diagnóstico o antiguos usuarios. La mayoría de las mujeres eran blancos (89,3%); Sin embargo, el uso MHT no difirió significativamente según la raza /origen étnico. Tres cuartas partes de las mujeres eran fumadores cada vez (n = 543). Entre las mujeres alguna vez de fumar, las mujeres sin el uso MHT reportaron una media de 39,8 años-paquete de cigarrillos, en comparación con los 42,5 años de manada entre los antiguos usuarios MHT y 38,5 años-paquete entre los usuarios de los últimos MHT. La mayoría de las mujeres fueron diagnosticados con NSCLC (91,6%) y la mitad tenían metástasis a distancia al momento del diagnóstico (54,1%).
Después de ajustar por la edad, la raza, el tabaquismo y el estadio tumoral, ha consumido alguna vez MHT ( frente a ningún uso) se asoció con una disminución del 23% en la mortalidad por cáncer de pulmón (HR, 0,77; IC del 95%, 0,60 a 0,99; Tabla 2). El tiempo medio de supervivencia (MST) para siempre a los usuarios de la TH fue de 21,4 meses frente a 15,6 meses para las no usuarias (log-rank
P = 0,002;
Figura 1). Si el uso de MHT fue el anterior o reciente (actual al inicio del estudio) no modificó la asociación (HR, 0,68; IC del 95%, 0,49 a 0,95 y HR, 0,82; IC del 95%, 0,63 a 1,08; respectivamente). Por otra parte, una mayor duración de MHT (ET o E + P) se asoció con una menor mortalidad (& lt; 5 años: HR, 0,78; IC 95%, 0,57-1,08; 5-15 años: HR, 0,82; IC del 95%, 0,59 -1.14; & gt; 15 años: HR, 0,68; IC 95%, 0,48-0,94;
p para la tendencia = 0,034
). Antiguos usuarios de MHT que informaron de su último uso de MHT para ser ≤ 5 años anteriores al inicio del estudio se encontraban en un 53% menor riesgo de muerte asociado cáncer de pulmón en comparación con las no usuarias (IC 95%, 0.24-0.89). Esta asociación no se observó entre los que se suspendió MHT & gt; 5 años antes de inscribirse en el CTS
¿Alguna vez MHT utilizar:. N = 297 muertes /511 casos; Nunca utilice MHT: 144 muertes /216 casos. MST = tiempo medio de supervivencia
Las disminuciones en la mortalidad por cáncer de pulmón se observaron para su uso ET en comparación con las no usuarias entre el subgrupo de pacientes que utiliza exclusivamente ET (HR, 0,69;. IC del 95%, 0,52-,93) (Tabla 3). El MST para los usuarios exclusivos de ET fue de 20,2 meses frente a 15,6 meses para las no usuarias (
log-rank p = 0,008
). Entre los antiguos usuarios, la duración más corta (& lt; 5 años) de uso exclusivo ET se asoció con un menor riesgo de mortalidad por cáncer de pulmón (HR, 0,56; IC del 95%, desde 0,35 hasta 0,89), mientras que entre los usuarios recientes, la duración más larga (& gt; 15 años) se asoció con un menor riesgo (HR, 0,60; IC del 95%, 0,38 a 0,95). Entre los antiguos usuarios, un 63% (IC 95%, 0,16-0,87) disminución en el riesgo de mortalidad por cáncer de pulmón se observó cuando se utilizó ET exclusivamente dentro de los 5 años de completar el cuestionario de referencia; exclusivo uso de TE que puso fin a más de 5 años antes de la línea de base no se asoció con la mortalidad por cáncer de pulmón. Estadísticamente no se observaron asociaciones significativas entre las mujeres que utilizan exclusivamente E + P, aunque, con la excepción de muy reciente uso MHT, las estimaciones puntuales de este grupo mucho más pequeño de los pacientes se encontraban en una dirección similar a las de los usuarios exclusivos ET.
el fumar modificó la asociación entre el uso de MHT y la mortalidad por cáncer de pulmón entre las mujeres diagnosticadas con cáncer de pulmón; específicamente, la disminución de la mortalidad por cáncer de pulmón se observaron entre los fumadores actuales (actualmente reportados fumadores al inicio del estudio), pero no entre nunca o ex fumadores (Tabla 4). Entre los fumadores actuales de línea de base, cualquier uso MHT se asoció con una reducción del 66% en el riesgo de muerte relacionada con el cáncer de pulmón (95% CI, 0,26 a 0,75) en comparación con la no utilización MHT. No se observaron asociaciones similares para el ex versus el uso reciente y E-solamente versus E + P uso. La mayor duración de uso MHT se asoció con una disminución de la mortalidad por cáncer de pulmón (& lt; 5 años: HR, 0,50; IC 95%, 0,26-0,95; 5-15 años: HR, 0,43; IC del 95%, desde 0,21 hasta 0,88; & gt; 15 años: HR, 0,39; IC del 95%, 0,19 a 0,81;
p para la tendencia = 0,034
). El número de muertes entre las mujeres que eran exclusivas de los usuarios de E-únicos o exclusivos a los usuarios de E + P fue inadecuado demasiado pequeño para hacer análisis estratificados por el consumo de tabaco.
Discusión
Asociaciones entre MHT y cáncer de pulmón se ha informado en la literatura han sido inconsistentes y estudios pocos han sido capaces de informar de los resultados de ET exclusiva y excluyente e + P por separado. El presente estudio demostró que el uso ET se asoció con una disminución estadísticamente significativa de la mortalidad del cáncer de pulmón-específico. Entre los antiguos usuarios exclusivos ET, la disminución de la mortalidad por cáncer de pulmón se asociaron con menor duración (& lt; 5 años), mientras que entre los usuarios de los últimos exclusivos ET, la disminución de la mortalidad por cáncer de pulmón se asociaron con una mayor duración (& gt; 15 años). Por otra parte, entre los antiguos usuarios, se observó una disminución en la mortalidad por cáncer de pulmón para uso exclusivo ET dentro de los 5 años anteriores al inicio del estudio, pero no para uso ET que terminó antes.
Otros dos estudios publicados hasta la fecha examinado la asociación entre uso ET y mortalidad por cáncer de pulmón. Ettinger et al. [13] investigaron a largo plazo después de la menopausia ET uso y la mortalidad (general y específica del cáncer de pulmón) comparando 232 usuarios ET que comenzaron el uso dentro de los 3 años de la menopausia y utilizan ET durante al menos 5 años a 222 emparejados por edad no usuarios. ET uso a largo plazo no se asoció con la mortalidad por cáncer de pulmón (HR, 0,22; IC 95%, 0,04-1,15) [13]; Sin embargo, el estudio no investigó el uso a corto plazo o el momento de su uso (reciente o antiguo), posiblemente debido a que pocas muertes se produjeron en este pequeño estudio. Más recientemente, Chlebowski et al. [15] informó sobre los resultados de los estrógenos solos del ensayo clínico WHI, donde se asignaron al azar a 10,739 mujeres posmenopáusicas y seguidos durante una media de 7,9 años. El uso de estrógenos equinos conjugados (CEE) por sí sola no disminuyó la mortalidad por cáncer de pulmón; Sin embargo, los usuarios de ET en el ensayo WHI [15] no son necesariamente usuarios exclusivos de ET antes de la entrada en el estudio y pueden haber utilizado E + P previamente.
La investigación ha demostrado que después de una lesión traumática, personas de edad avanzada poblaciones generalmente tienen un peor pronóstico que las poblaciones más jóvenes [18]. Se ha planteado la hipótesis de que esta tendencia dependiente de la edad se ve influenciada por un estado de hiper-inflamatoria acuñado como "Inflamm-envejecimiento, 'que se caracteriza por la sobreproducción de citocinas proinflamatorias y, en consecuencia, la inmunosupresión [18]. La evidencia reciente ha sugerido que a niveles fisiológicos, el estrógeno puede ayudar a estimular el sistema inmunológico y atenuar la producción aberrante de las citoquinas pro-inflamatorias [18]; y los resultados del presente estudio pueden reflejar este fenómeno. La inflamación se ha identificado como un jugador importante en la carcinogénesis pulmonar con la reciente presentación de informes de investigación genes clave de la inflamación asociados con la supervivencia del cáncer de pulmón en los pacientes con daño tisular inducido por la radiación [19]. Si el estrógeno sirve como un agente anti-inflamatorio, puede ser que los pacientes de cáncer de pulmón en un estado inflamatorio crónico, que utilizan MHT en forma de solo ET atenuantes las respuestas inflamatorias, por lo tanto, aumentando su sistema inmunológico y, posteriormente, aumentando su la supervivencia [19]. De ello se sigue, entonces, que esta asociación sólo se observa en los últimos usuarios de ET o antiguos usuarios de ET que dejaron de uso dentro de los 5 años de la línea de base, ya que el tiempo de uso de estrógenos era el más cercano al estado inflamatorio crónico; mientras que el efecto antiinflamatorio de los estrógenos pueden haber perdido su efectividad entre los antiguos usuarios.
El presente estudio no observó una asociación estadísticamente significativa entre la mortalidad por cáncer de pulmón exclusivo uso P + E y, a pesar de que, con la excepción de muy reciente uso MHT, las estimaciones puntuales de este grupo mucho más pequeño de los pacientes se encontraban en una dirección similar a las de los usuarios exclusivos ET. Del mismo modo, el corazón y el Estudio de reemplazo de estrógeno /progestina (HERS) no observaron una asociación [14]. Sin embargo, el ensayo clínico WHI de EEC más AMP observó que las mujeres que usan CEE más MPA que desarrollaron cáncer de pulmón después de la aleatorización tenían un mayor riesgo de mortalidad por cáncer de pulmón (HR, 1,71; IC 95%, 1,16-2,52) que las mujeres diagnosticadas con cáncer de pulmón en el grupo placebo [12].
el fumar modificó la asociación entre el uso de MHT y la mortalidad por cáncer de pulmón. Se observó una disminución en la mortalidad por cáncer de pulmón entre los actuales, pero no entre nunca o ex fumadores. Entre las mujeres diagnosticadas con cáncer de pulmón que tenían un historial de tabaquismo, Ganti et al. [10] observó un MST de 73 meses para las no usuarias de MHT en comparación con 39 meses para siempre a los usuarios de MHT (log-rank p-valor = 0,03). Entre los fumadores nunca, el MST no fue diferente según la situación MHT [10]. A la inversa, Huang et al. [3] observado la asociación opuesta entre los fumadores cada vez diagnosticadas con cáncer de pulmón; es decir, cada vez los usuarios de MHT tenían un MST de 16,2 meses frente a 10,4 meses entre los no usuarios (log-rank p-valor = 0,04) [3]. Chlebowski et al. [12] el hábito de fumar más estratificada por el uso anterior y actual. Entre los ex fumadores, E + P (CEE más MPA grupo) se asoció con un aumento del 89% en la mortalidad por cáncer de pulmón (95% CI, 1,04 a 3,45) [12] .La asociación no se observó en las mujeres fumadores actuales.
Varios mecanismos biológicos podrían explicar las diferencias observadas por el consumo de tabaco. Similar al anterior, puede ser que el estrógeno se contrarresta los efectos proinflamatorios de fumar cigarrillos que de otra forma hubiesen disminución de la supervivencia para las mujeres que eran fumadores actuales al inicio del estudio. La exposición al humo del cigarrillo ha sido bien establecida como un iniciador de tumor [19] y, más recientemente, se ha observado como un promotor tumoral después de la transformación maligna [19]. Además, se ha demostrado que la promoción de tumores es impulsada por la inflamación actuando a través de las vías de señalización aumento de la producción de sustancias proinflamatorias [20]. Takahashi et al. [19] observó que si los marcadores de inflamación pueden ser identificados en el cáncer de pulmón humano, el uso de fármacos antiinflamatorios puede mejorar el pronóstico para pacientes con cáncer de pulmón, específicamente los diagnosticados en etapas anteriores. Como se indicó anteriormente, el estrógeno puede ser uno de estos agentes. Por último, los receptores de estrógeno se expresan tanto en el tejido pulmonar normal y maligno [8], [9], [21] y se sabe que el estrógeno tiene la capacidad de unirse a sustratos distintos de los especificados para el estrógeno [22], [23] . Se ha planteado la hipótesis de que los carcinógenos presentes en el humo del cigarrillo pueden unirse preferentemente a los receptores de estrógenos, inhibiendo así su activación y potencial carcinogénico [11]. Además, los estudios recientes han identificado estrógenos relacionados con el metabolismo cambios de expresión génica presentes en el tejido pulmonar de los ratones cuando se exponen al humo del tabaco [24]. Los estudios futuros deberían investigar estas vías en los seres humanos, específicamente Wome nunca fumadores, ya que podrían afectar directamente el efecto de MHT. Una limitación de este estudio es que a pesar de una cuidadosa consideración de la condición de fumador, confusión residual de fumar puede existir y el menor riesgo de mortalidad por cáncer de pulmón puede reflejar diferencias no medidas en los hábitos de fumar, tales como las diferencias en la intensidad del hábito tabáquico. El presente estudio se utilizó una variable fumar cinco categoría basada en el consumo de tabaco y paquetes-año mediano dentro de cada grupo de fumar (nunca; ex: ligero, pesado; actual, ligero, pesado) en el análisis multivariable para controlar no sólo para el consumo de tabaco, sino también para la intensidad del hábito tabáquico. Otra limitación es que el presente estudio recoge MHT utilizar la información hasta la inscripción en la cohorte (que van desde menos de 1 año a 10 años antes que el cáncer de pulmón de diagnóstico) y no incorporó MHT usar después de reclutamiento en nuestras variables de exposición. En tercer lugar, el pequeño número de muertes en varios subgrupos limita la capacidad para examinar las asociaciones en los análisis finamente estratificadas. Por ejemplo, los casos de cáncer de pulmón que eran usuarios recientes MHT fueron diagnosticados en una etapa más bajos que los que nunca estuvieron usuarios de MHT, lo que puede explicar en parte las diferencias observadas en la supervivencia; la supervivencia a 5 años para los pacientes diagnosticados con la enfermedad en estadio 1 es 58-73% frente al 9-24% de los pacientes diagnosticados con la enfermedad en estadio 3. Es posible que las mujeres que reciben MHT eran más propensos a ser dirigidas por médicos activo y por lo tanto más probable que tenga ningún síntoma de cáncer de pulmón reciben el trabajo médico y diagnóstico. Un estudio más amplio con la potencia adecuada para estudiar estos grupos de forma independiente se justifica. Otra limitación es la falta de datos detallados de tratamiento; Sin embargo, dado que el tratamiento del cáncer de pulmón se basa sustancialmente en el estadio del tumor, el estadio del tumor al momento del diagnóstico fue de un proxy para el tratamiento en nuestros modelos estadísticos y se ajusta según los mismos.
Los resultados del presente estudio sugieren el uso exclusivo ET disminuye el cáncer de pulmón mortalidad. Dada la importancia clínica sustancial que el estrógeno puede tener como una terapia antiinflamatoria o la intervención en pacientes con cáncer de pulmón, especialmente entre aquellos con enfermedad en estadio temprano, se necesita la validación de estos hallazgos y la investigación detallada de los mecanismos causales que impulsan las asociaciones, incluyendo estudios que explorar los potenciales efectos antiinflamatorios de los estrógenos y la interacción entre el tabaquismo y estas exposiciones.