Extracto
De acuerdo con las estadísticas de GLOBOCAN, cáncer de cuello uterino es una de las principales causas de muerte entre las mujeres en todo el mundo. Se encontró que poco a poco cada vez mayor en la población más joven, especialmente en los países en desarrollo. Se analizaron las redes de interacción proteína-proteína de las células del cuello uterino para los estados normales y de enfermedad. Se encontró que la red de la enfermedad fue menos aleatoria que el normal, proporcionando una penetración en el cambio en la complejidad de la red subyacente en el estado de enfermedad. El estudio también retratado eso, el estado de la enfermedad tiene más rápido procesamiento de señales como el diámetro de la red subyacente era muy cercano a su control aleatorio correspondiente. Esto puede ser una razón para las células normales para cambiar en estado maligno. Además, el análisis reveló proteínas VEGFa y IL-6 como los nodos de grado claramente elevados en la red de la enfermedad, que son conocidos para manifestar una contribución importante en la promoción del cáncer cervical. Nuestro análisis, siendo el tiempo competente y rentable, ofrece una dirección para el desarrollo de nuevos fármacos, dianas terapéuticas y biomarcadores mediante la identificación de patrones de interacción específicos, que tienen importancia estructural
Visto:. Jalan S, K Kanhaiya, Rai A, Bandapalli O, Yadav A (2015) Topologías de red Decodificación del cáncer de cuello. PLoS ONE 10 (8): e0135183. doi: 10.1371 /journal.pone.0135183
Editor: Matjaz Perc, Universidad de Maribor, Eslovenia
Recibido: 23 de mayo de 2015; Aceptado: 17 Julio 2015; Publicado: 26 Agosto 2015
Derechos de Autor © 2015 Jalan et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Los datos son recogido de Uniprot KB CCDB [ref.94] [ref.95], Proteoma 2D-PAGE base de datos [ref.96], además de los datos disponibles de las literaturas publicadas anteriores. También se utilizaron los datos de la línea celular HeLa [ref.97] Después de recuperar las proteínas para conjuntos de datos normales y de enfermedad, sus socios que interactúan fueron descargados de la base de datos STRING [ref.98]
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el Departamento de Ciencia y Tecnología del Gobierno de la India el número de concesión: SR /FTP /PS-067/2011 y el Consejo de Investigación Científica e Industrial, la India proyecto de subvención:. 25 (0205) /12 /EMR-II
Conflicto de intereses:. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Aproximadamente 528.000 nuevos casos de cáncer de cuello uterino fueron diagnosticados y 266.000 muertes estimadas en todo el mundo en el año 2012 [1, 2]. La incidencia se encuentra que está aumentando gradualmente, sobre todo en la población más joven de las mujeres [3]. Sin embargo, la infección de virus del papiloma humano (HPV) tiene un papel importante en la aparición de la enfermedad [4], el porcentaje de mujeres el desarrollo de este tipo de cáncer por la infección de HPV sola es de aproximadamente 40% [5, 6]. Esto indica que algunos otros factores como la susceptibilidad genética, problemas dietéticos, entorno y estilo de vida al pudor son responsables de la aparición de la enfermedad [3]. A pesar de las enormes inversiones y una amplia investigación en los últimos años, la etiología del cáncer de cuello uterino sigue siendo poco clara [7]. Además, esta neoplasia es un excelente modelo para el estudio de los mecanismos implicados en el mantenimiento del cáncer, y presenta una forma confiable para monitorear las alteraciones biológicas inducidas por la enfermedad [8].
Un estudio anterior de Alsbeih et al., ha demostrado que las mutaciones somáticas en PIK3CA, PTEN, TP53, STK11 y KRAS, así como alteraciones en el número de copias de varios conducir a la patogénesis de los carcinomas cervicales [9]. Pocos cribado análisis comparativos de los frotis enfermas en intervalos regulares han ayudado a diagnosticar la etapa del cáncer en el paciente de una manera rentable, pero estos análisis no pudo entregar resultados exitosos para los pacientes en fase avanzada [10]. Más tarde, los estudios sobre la red de quimioquinas han instigado a los investigadores para orientar ambos quimiocinas y sus receptores para la intervención terapéutica, ya sea con anticuerpos o antagonistas de moléculas pequeñas [11]. Sin embargo, ambos, la complejidad, así como las variaciones en todas las etapas del cáncer de renders diseñar dianas farmacológicas muy difícil [12, 13]. enfoques de biología de sistemas basados en la teoría de redes han permitido investigar vastas datos recogidos utilizando tecnologías ómicas (es decir, género, transcript-, prote-, y METABOL-ómicas) en una forma novedosa [14]. Los procesos biológicos se consideran como redes complejas de interacciones entre los numerosos componentes de la célula en lugar de interacciones independientes que implican solamente unas pocas moléculas [15-17]. Estudios anteriores sobre la base de red de la enfermedad humana revela que varios tipos de cánceres están interrelacionados entre sí a través de número de vías, que están alterados en diferentes enfermedades [18]. A medida que el cáncer es una enfermedad compleja, la representación de una célula maligna como una red de interacción proteína-proteína (PPI) y su análisis comparitive posterior con su couterpart normal puede proporcionar una penetración en el comportamiento de las células cancerosas y puede conducir al descubrimiento de nuevas biomarcadores [19]. En este estudio, se analizaron las redes PPI de las células del cuello uterino del tejido uterino para los estados normales y de enfermedad y se investigaron sus propiedades estructurales. Este amplio estudio nos permitió identificar las diferencias entre las condiciones normales y de enfermedad. Los parámetros estructurales representan algunas proteínas importantes que son funcionalmente significativas en la aparición de la enfermedad y se pueden utilizar para objetivos de medicamentos para un tratamiento más eficaz de la enfermedad.
Resultados
propiedades estructurales de cáncer redes
El número total de las proteínas y sus socios que interactúan obtenidos para las células del cuello uterino normal tuvo 4481 nodos y conexiones 21801, seguido de 2636 nodos y 20040 enlaces para conjuntos de datos cervicales cancerosas. A partir de estos datos, se obtuvieron diversos componentes conectados a que se refiere como las redes. Diferentes propiedades de las redes normales y de enfermedad se resumen en la Tabla 1. La primera columna de la Tabla 1 indica que el número total de proteínas en el conjunto de datos de la enfermedad es menos que la de los datos normales. Una razón probable detrás de esto podría ser más disponibilidad de datos normales en comparación con la enfermedad uno. Otra razón probable podría ser que, en el estado de la enfermedad, muchas vías son silenciados o expresiones de proteínas se alteran [20]. Asimismo, para el estado de la enfermedad, puede haber implicación de nuevas proteínas o caminos que podrían no han sido capturados por el analista todavía. Siguiente columna en la Tabla 1 se representa el grado medio (⟨
k
⟩) de la red. La tercera columna indica el diámetro de la red que indica la capacidad de una red para la transducción de señales [21]. Un diámetro menor de la red de la enfermedad (DNC y C1) indicó una señalización más rápido de las vías en comparación con el estado normal. Esta es biológicamente relevante, como trastornos en las proteínas de cáncer asociado promover la adaptabilidad de comunicación más rápida en muchos de los principales procesos de señalización celular relacionados con el cáncer [22]. Además, se calculó el coeficiente media de la agrupación (⟨
CC
⟩) de todas las redes, junto con el número total de nodos que tienen CC igual a uno (
N
cc
= 1) como se tabulan en la Tabla 1. los nodos que tiene
CC
= 1 refleja la formación de sub-gráficos o camarillas completos que comprenden del nodo en cuestión. Asimismo, el valor más alto de ⟨
CC
⟩ implicado la existencia de gran número de camarillas o cerca de la estructura de la camarilla en la red [21]. Camarillas son conocidos como los bloques de construcción de una red, haciendo que el sistema subyacente más sólido y estable [23, 24], así como es conocido por ser conservado durante la evolución [25]. Redes que tienen menor número de camarillas demolición de bloques de construcción representados, lo que indica un sistema inestable que podría estar llevando a la aparición de la enfermedad.
La distribución de grado
P
(
k
), de todas las redes, tanto para el conjunto de datos normal y la enfermedad siguen la ley de potencia (Fig 1). Esto demostró que en estas redes nodos que tienen muy menos número de vecinos estaban en mayoría coexistiendo con unos pocos nodos que tiene un gran número de socios que interactúan. Muchos otros sistemas biológicos se han sabido para seguir el grado de distribución de ley de potencia con el exponente que se encuentra entre 2 y 3, lo que sugiere un comportamiento libre de escala [17]. Otra observación interesante es que la red DNC pertenecía dos leyes diferentes de potencia como también se encuentra en muchos sistemas sociales y económicos [26]. Este comportamiento no se encuentra en otras redes, tales como C1, C2, y NNC1 NNC2 y por lo tanto hace la red enfermedad diferente. Además, para las redes de la enfermedad cervical, el exponente mintió debajo de
dos
para todas las redes, que pueden ser debido al efecto de tamaño finito [27].
grado de distribución de
C
1,
C página 2,
DNC
,
NNC
1 y
NNC
2 conjuntos de datos siguientes el comportamiento de ley de potencia. observación interesante es reconocida por la red DNC que tiene la ley de doble poder.
Con el fin de comprender la complejidad de las interacciones, así como tener un profundo conocimiento de los cambios en los patrones de interacción de la enfermedad, una comparación de sus propiedades con los controles aleatorios correspondientes se llevó a cabo. Puesto que, la secuencia de grado es conocido por ser una de las características principales que a su vez afectan a muchas otras propiedades de una red, controles aleatorios se generaron utilizando la misma secuencia de grado como de las redes reales siendo investigado aquí.
Comparación con redes de control al azar
se han comparado todas las redes normales y de enfermedad con el modelo de configuración correspondiente que es una réplica aleatoria de las redes consideradas aquí. El modelo de configuración conserva la secuencia grado exacto de una red [28] mediante la producción de redes aleatorias para una secuencia grado dado de una matriz de tamaño que tienen
aleatorios
conexiones entre los diferentes elementos. Hemos generado diez de tales realizaciones para una secuencia grado dado, varias propiedades de este tipo de redes se dan de alta en la Tabla 2.
En la comparación de todas las redes con los modelos de configuración correspondientes, se encontró que las propiedades de los correspondientes al azar controles, que se generaron usando la misma secuencia de grado como de las redes reales, se desviaron significativamente de los de las redes reales. Sin embargo, el diámetro, así como el coeficiente de agrupamiento de las redes aleatorias correspondientes eran pequeñas como era de esperar [21], la parte interesante fue que, mientras que el diámetro de todas las redes reales eran mucho más grandes que los controles aleatorios correspondientes, la red DNC tenían diámetro muy cerca de la del modelo aleatorio correspondiente. Puesto que, el diámetro de una red se define como el mayor de todos los caminos más cortos en una red y refleja la capacidad de comunicación entre los nodos dentro de la red [29], un diámetro inferior del DNC cerca de la red aleatorio correspondiente significaba que cada nodo de la red DNC estaba unido a otros nodos en muy pocos pasos [21]. Esto indica además que la comunicación en red DNC fue más rápido en comparación con las otras redes (NNC1 y NNC2) [29]. Una interpretación plausible para esto puede ser que la señalización de la información en las células cancerosas era mucho más rápido que las células normales. La información sobre el flujo más rápido en DNC puede ser una razón para un mal funcionamiento en las células que conducen al estado de enfermedad, por ejemplo, la proliferación incontrolada de células. Además, el impacto de la propagación rápida de las señales ya se han probado en el caso de las crisis epilépticas, donde debido al flujo incontrolado de las anomalías de información se producen [30].
A continuación, el coeficiente de agrupamiento de las redes reales eran mucho más alto que el modelo de configuración (Tablas 1 y 2 amp;). Estos coeficientes de la agrupación más alto indica que, en las redes reales, los vecinos estaban bien conectados entre sí. Además, nos pareció tener nodos CC igual a uno, los cuales reflejan que son una parte del sub-gráficos completos (camarillas). Estas camarillas son conocidos por proporcionar una pista para la patogénesis de la enfermedad [31], lo que indica su importancia en el cáncer de redes, una investigación más a estos nodos pueden proporcionar una mejor comprensión del cáncer.
Además, se informó que el ya nodos de alto grado y de alta centralidad de intermediación son importantes, ya que se encuentran en diversas vías en una red [17, 32] y, por tanto, se analizó la correlación de grado-intermediación centralidad (
k CD -
β
c
) para todas las redes y los comparó con los modelos aleatorios correspondientes. Se encontró que, el
k CD -
β
c
para todas las redes comunes representado una correlación positiva en general como se esperaba (Figura 2) debido a que el alto grado nodos tienden a tener más centralidad de intermediación. Este resultado fue similar a su modelo de configuración correspondiente (Fig 3). Para todas las redes reales, el valor más alto de los
β
c
era muy alta en comparación con el modelo de configuración correspondiente (figuras 2 y 3). Por ejemplo, el más alto
β
c Red de
C
1 fue de alrededor de 0,094, mientras que el más alto
β
c
del modelo de configuración correspondiente era de aproximadamente 0,063. Sin embargo, la observación interesante se observó en la red DNC, en el que el valor más alto de
β
c
era tan baja como la del modelo correspondiente (0,076 a 0,085 reales y para correspondiente modelo de configuración). Por lo tanto, el nodo que tiene más alto
β
c
fue debido al grado de que el nodo y ninguna propiedad adicional estuvo involucrado. Una cosa interesante a tener en cuenta que, dado que se generaron redes correspondientes modelo usando la misma secuencia de grado como de la red real, el
β
c Red de todos los nodos de la red era tomada automáticamente de acuerdo con su grado, y cualquier desviación de la misma puede ser que surgen debido a la posición especial que poseía nodo debido a su importancia funcional en la red. Un valor más bajo de
β
c
indicado hay tal preferencia de un nodo de alto grado presentes en DNC. Con el fin de obtener una visión más a la diferencia entre los estados normales y de enfermedad, nos desviamos nuestra atención a una propiedad que nos dio una información detallada sobre el comportamiento local de nodos en la red. Como se señaló anteriormente,
CC Red de un nodo corresponde a la conectividad entre los vecinos de ese nodo, que además analiza el grado-CC (
k
-
CC)
correlaciones .
Todos los modelos reales común (
C
1 y
C página 2), la enfermedad no es común (
DNC
) y normal no es común (
NNC
1 y
NNC página 2) red tienen correlación positiva.
Todos los modelos de configuración comunes (
C
1 y
C página 2), la enfermedad no es común (
DNC
) y no es normal común (
NNC
1 y
NNC página 2) muestra la red de baja centralidad de intermediación frente al real .
modelo
El
k CD -
CC red de C1, C2 y redes DNC fueron en general correlacionado negativamente (figura 4) que se encuentran en otros sistemas biológicos [17 ]. Sin embargo, el gráfico de NNC1 y NNC2 indica una desviación de este patrón de correlación. El NNC1 y NNC2 consistieron en una parte de las interacciones que da una negativa general
k CD -
CC
correlación, con la mayor parte de las interacciones al azar siendo reflejada en la ausencia de cualquier
k
-
CC
correlaciones. Este inturn representado que el subgrafo DNC tiene un patrón organizado [33] mientras que, NNC1 y NNC2 desviarse de cualquier correlación puede ser considerado más aleatorio. Esta comparación cualitativa se realiza sobre la base de su patrón aleatorio, como cantidad suficiente de aleatoriedad es un ingrediente esencial para el funcionamiento del sistema [34]. El análisis infiere que la falta de cantidad mínima de aleatoriedad en la red podría ser una causa de cambios con respecto a la normal a la estado de enfermedad que afectan a la unidad funcional del sistema (célula) a través de la mutación y las alteraciones en las interacciones de proteínas.
la cifra mostró
k CD -
CC
correlación de la común (
C
1 y
C página 2), la enfermedad no es común (
DNC
) y normal no es común (
NNC
1 y
NNC página 2) redes, mientras que las redes comunes y DNC reflejan la correlación menos aleatorio, normal no mostraron común más hacia correlación aleatoria.
además, investigó la importancia funcional de los nodos que estaban en el régimen alto grado de comprender el significado biológico de estos nodos de la aparición del cáncer de cuello uterino.
propiedades funcionales de las proteínas de alto grado
Hemos determinado los grados de los nodos en todas las redes normales y de enfermedad y se revisaron las propiedades funcionales de las proteínas de todos los grados más altos disponibles en la literatura como estos nodos también son conocidos por ser estructuralmente muy importante. Las proteínas (nodos) que tienen la claridad alto grado en estados de enfermedad eran VEGFA, DIF, IL6, PCNA, ESR1, CCND1, TGFB1. Todas estas proteínas se sabe que tienen efectos distintos en el desarrollo del cáncer. Se encontró que la sobre expresión de VEGFA en líneas de células de cuello uterino aumentó el crecimiento del tumor mediante la activación de PI3K /Akt (Fig 5), y, posteriormente, su corriente abajo a la señalización de mTor vía [35]. Además, la activación inducida por VEGFA mTOR cascadas de señalización también promovió el crecimiento celular del cáncer mediante cyclinD1 y la activación de CDK4 [36]. La invasividad se produjo a través de MMP2 y MMP3, mientras que la inhibición de VEGFA disminuyó el crecimiento del tumor [37]. la señalización mediada por VEGF que se produjo en las células tumorales, contribuyó a los aspectos clave de la tumorigénesis, incluyendo la función de las células madre del cáncer y la iniciación del tumor [38]. Correspondientemente estudios clínicos han comprobado que la expresión de VEGF-C está estrechamente relacionado con el fenotipo invasión y afecta a la supervivencia del paciente en carcinomas de cuello uterino [39-41].
La figura representa cómo HPV induce desequilibrio p53 y regula la expresión de VEGF y PI3K /Akt, que a su vez conduce supervivencia de las células y la angiogénesis en el cáncer de cuello uterino.
El segundo DIF proteína inducida por la degradación de ciclina D1 en líneas celulares de cáncer de cuello uterino [42] y la diferenciación de tallo regulado. Se invadió principalmente la mitocondria y localiza la mitocondria en células de cáncer cervical humano HeLa [43]. La siguiente proteína en el régimen alto grado era IL6, cuya variación en respuesta inmune del huésped por los polimorfismos de nucleótido único puede contribuir en el riesgo de cáncer cervical [44]. Además, debido a la inflamación crónica, IL6 citoquina puede aumentar el riesgo de desarrollar cáncer cervical [45]. Ya se sabe que la senescencia de fibroblastos asociado al cáncer inducido por -E6 de alto riesgo, activa IL-6 /señalización STAT3 y remodelación microambiente tumoral favoreciendo el desarrollo de cáncer de cuello uterino después de la latencia alargada de la enfermedad. Esto indicó una opción para privar a la red STAT3 activado IL-6 /contra la inflamación incluyendo la senescencia de fibroblastos en microambiente del tumor (Fig 6) que puede ser considerada como un complemento para aumentar la eficacia de la terapia dirigida contra el VPH 16/18 en el cáncer cervical [ ,,,0],46]. Con STAT3 activada, IL-6 surge senescentes a principios de los pasajes en los tejidos de cáncer de cuello uterino infectadas con VPH de alto riesgo y activa la STAT3 y la senescencia celular [47].
La figura ilustra cómo la IL-6 regulado por el proteína STAT3 por tanto la señalización autocrina y paracrina.
El siguiente PCNA proteína de alto grado superior (antígeno nuclear de proliferación celular) aumenta debido al diferente grado de CIN (neoplasia cervical intraepitelial) lesiones en el carcinoma de cuello uterino. También se encontró su positividad a ser aumentado de basal a superficiales capas [48] y se indica las posibilidades de carcinoma cervical. A medida que el grado de la lesión cervical se hace más alta desde el epitelio normal a SCC, la expresión de PCNA se incrementa significativamente [49]. Sobre regulación de PCNA estaba estrechamente asociado con el VPH-AR y progresiva CIN. Sin embargo, el hecho de que PCNA también se expresa en el epitelio escamoso normal impide el uso de este marcador como herramienta de cribado potencial para este tipo de cáncer [50]. El alto grado proteína que tiene en la enfermedad es ESR1 (receptor de estrógeno alfa). Los estudios revelaron que la pérdida de expresión de ESR1 tiene un papel importante en la progresión del cáncer cervical. La metilación de ESR1 también se encontró en muchos pacientes con cáncer de cuello uterino [51]. El siguiente CCND1 proteínas, se ha encontrado que funciona en G para un polimorfismo (G870A) de la ciclina D1 (CCND1), y cambió su transcrito empalmado. Desde transcripción b, que fue expresado por el alelo del gen CCND1 870A carecía PLAGAS motivo y crítico para la degradación de la ciclina D1, este proceso conduce a una acumulación más de la ciclina D1 en la celda que promovió aumento de la proliferación celular y se asocia a un mayor grado tumoral de pacientes con cáncer de cuello uterino [52, 53]. El siguiente TGFB1 proteína funcionaba para estimular la apoptosis e inhibir el factor de crecimiento. Esto también aumenta la migración y la invasión y la dio lugar a metástasis. Metástasis contribuyó al desarrollo de diferentes tipos de cáncer [54]. Más tarde, en la regulación de SMAD4, que afectó a los potenciales metastásicos en las primeras etapas de cáncer de cuello uterino, se asoció con TGFB1 regulación a la baja y incriminado cáncer cervical [55].
Las proteínas (nodos) que tienen el grado más alto en estados normales eran CDC6, CCNA2, CENP-F, MKI67IP. Entre estos, CDC6 jugó un papel crítico en la replicación del ADN y la carcinogénesis, pero el significado biológico de CDC6 en la carcinogénesis cervical sigue siendo desconocido [56]. Además, la investigación previa sobre los casos de cáncer de cuello uterino muestra que la proteína CDC6 se expresa preferentemente en lesiones de alto grado y en el carcinoma de células escamosas invasivo que indica cambios en la regulación de CDC6 proliferación de las células de esta manera y la invasión. [57] El siguiente proteína CCNA2 (también conocido como ciclina A2) fue significativamente sobre-expresado en varios tipos de cáncer, lo que indica sus posibles funciones en la transformación y progresión del cáncer [58]. Sin embargo, el cáncer de cuello de útero y relación con esta proteína no se ha informado a nuestro conocimiento. Algunos estudios han demostrado que la sobreexpresión de ciclina A2 se asocia con la supervivencia global reducida [59, 60], mientras que otros han informado de una asociación con una mejor supervivencia [61]. Puede ser posible que la ciclina A2-CDK contribuye a la tumorigénesis por la fosforilación de oncoproteínas o supresores tumorales como p53 [62]. La proteína CENP-F (proteína centrómero F) posee correlación significativa de la expresión de auto-anticuerpos con cáncer y se ha descrito en muchos estudios [63]. También se ha informado de que la expresión de CENP-F es un factor de predicción importante entre los genes altamente expresados en tumores de pacientes con supervivencia inferior [64]. A continuación, la proteína es una proteína MKI67IP transcripción rRNA que está presente en la red tumor co-expresión [65]. gen MKI67IP codifica una proteína nucleolar que interactúa con el (FHA) de dominio forkhead asociada del antígeno Ki-67, una proteína relacionada con la proliferación. MKI67IP interactuar con FHA podría promover la tumorogénesis como, FHA dominio es un dominio de unión fosfopéptido presente en una variedad de proteínas celulares nucleares implicadas en la reparación del ADN, la detención del ciclo celular, o pre-mRNA de procesamiento [66]. A partir de nuestro conocimiento, ningún análisis experimental se realiza para confirmar su participación en la formación de tumores.
Además, se analizó el papel funcional de las proteínas comunes en la enfermedad y los estados normales. Las proteínas de alto grado que se encuentran común tanto en la normal y la enfermedad eran TP53, CK1, AKT1, SUMO1, SUMO2, SRSF1 y XRCC3. La primera TP53 proteína es claramente un componente de una de las vías activadas en respuesta a daño de ADN [67-71] y sus mutaciones en los carcinomas cervicales están asociados con cáncer agresivo y la aparición tardía en la progresión del tumor [72]. También p53 puede inhibir la proliferación celular mediante el bloqueo de la entrada en la fase S del ciclo celular y también es un regulador maestro de la apoptosis. La expresión de p53 se incrementa proporcionalmente al grado de NIC y el cáncer de cuello uterino. Por lo tanto, la inmunorreactividad de p53 puede ser útil para decidir una lesión neoplásica, pero ausencia de p53 no excluye neoplasia [73]. Varios estudios independientes han demostrado que la mutación en el gen p53 es en pequeño porcentaje de tumores de cuello uterino [74]. Sin embargo, un creciente cuerpo de evidencia indica que otras funciones de p53 pueden ser igualmente importantes para prevenir o detener el desarrollo del cáncer. Durante estancamiento de su apoptosis función termina pero las células cancerosas prolifera junto con mutaciones. La segunda proteína se encuentra CK1 importante para el funcionamiento celular, pero el agotamiento o la inhibición de la CK1 células de cáncer de los resultados en la formación de colonias reducida y diversos tipos de carcinoma de células. Aunque, CK1 es altamente expresado en los tejidos tumorales, su pérdida desde el citoplasma se predice de forma inesperada en pobre supervivencia [75]. La función de Cdk1 se conoce como una proteína supresora de tumor que es la fuerza motriz para la entrada en mitosis, y su activación está estrechamente regulada por el G2 /M puesto de control [76]. Algunos estudios informan de que, más de expresión de C53 anula el G2 /M puesto de control de daños en el ADN para promover la activación Cdk1, sensibilizando así que las células cancerosas a varios agentes de daño en el DNA [77]. Aunque, durante la respuesta daño en el ADN, la activación de la quinasa de punto de control 1 y 2 (Chk1 y Chk2) se inhibe parcialmente por C53 sobre la expresión y por lo tanto contribuye en la tumorigénesis. La siguiente proteína es AKT1, cuya anormalidad defectuoso conduce a la señalización en muchos cánceres humanos y mutaciones en la vía de AKT responsables del cáncer cervical [78]. La activación de AKT1 suprime la apoptosis de una manera independiente de la transcripción, que luego se fosforila e inactiva funcionamiento la maquinaria de la vía apoptótica. En muchos tipos de cánceres, la activación o desactivación de múltiples oncoproteínas, la señalización celular supresor de tumores y regulación metabólica se cruza la vía de señal de transducción AKT [79]. El siguiente SUMO1 proteína se detecta en algunos de los tipos de cáncer y puede ser utilizado como un marcador predictivo para el pronóstico del cáncer. Un estudio reciente demuestra un aumento significativo en sumoylation proteína en dos líneas de células leucémicas [80]. El efecto también se puede medir para el cáncer cervical. La proteína es SUMO2 también se modifica variedad de proteínas celulares conduce a las alteraciones en muchas vías de señalización asociadas a sus proteínas diana [81], pero su papel en el cáncer cervical no está claro. Además, la proteína se SRSF1 hasta reguladas en el cáncer y su transcripción es activada por el factor de transcripción Myc prooncogenic. Sin embargo, hay una diferencia significativa en SRSF1 número de copias de genes que puede dar cuenta de su regulación [82]. Los próximos XRCC3 proteína actúa como genes de reparación del ADN y su función es en el mantenimiento de la integridad del material genético, y por tanto su disfunción juega un papel crítico en el desarrollo del cáncer [83].
Lo que sigue que, todas las proteínas correspondiente al alto grado en el estado de la enfermedad tienen una contribución importante en la promoción de cáncer de cuello uterino. Las proteínas que tienen alto grado en estados normales también tienen un papel potencial en algunos de los tipos de cáncer y pueden estar presentes en el cáncer cervical. Además, todas las proteínas de alto grado son importantes para el normal, así como el estado de enfermedad, pero que conduce a un comportamiento muy diferente de célula en los dos estados. En las células normales, estas proteínas están involucradas en funciones de mantenimiento de la casa de las células, mientras que en estado de enfermedad éstas se encuentran todos a ser hacia arriba o hacia abajo regulado o mutado conduce al estado de la enfermedad.
Propiedades funcionales de las proteínas que tienen
CC
= 1