Extracto
El cáncer colorrectal se puede agrupar en estadios de Dukes A, B, C y D con base en sus desarrollos. En términos generales, los pacientes más avanzados tienen peor pronóstico. Para integrar los sistemas de predicción de fase de progresión con los sistemas de predicción de la recurrencia, hemos propuesto un modelo de pronóstico de conjunto para el cáncer colorrectal. En este modelo, cada paciente se le asignó un más posible escenario y una más posible estado de recurrencia. Si un paciente se predijo a ser paciente recurrencia en la etapa avanzada, que se clasifica en el grupo de alto riesgo. El modelo considera ensamble ambas etapas de progresión y el estado de recurrencia. los pacientes de alto riesgo y pacientes de bajo riesgo predicho por el modelo conjunto tenían una enfermedad diferente significativa la supervivencia libre (log-rank test, p-valor, 0,0016) y la enfermedad de la supervivencia específica (prueba de valor de p log-rank, 0,0041). El modelo de ensamble puede distinguir mejor el alto riesgo y pacientes de bajo riesgo que el modelo de predicción de fase y el modelo de predicción de la recurrencia solo. Este método podría aplicarse a los estudios de otras enfermedades y podría mejorar significativamente el rendimiento de predicción por ensembling información heterogénea
Visto:. Li BQ, Huang T, Zhang J, Zhang N, Huang GH, Liu L, et al. (2013) un conjunto de modelos de pronóstico para el cáncer colorrectal. PLoS ONE 8 (5): e63494. doi: 10.1371 /journal.pone.0063494
Editor: Jie Zheng, Universidad de Akron, Estados Unidos de América
Recibido: 4 Febrero 2013; Aceptado: 3 Abril de 2013; Publicado: May 2, 2013
Derechos de Autor © 2013 Li et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por becas de Programa Nacional de Investigación básica de China (2011CB510102, 2011CB510101), Programa de Innovación de la Comisión de Educación Municipal de Shanghai (12ZZ087), y la concesión de "la disciplina de primera clase de Universidades en Shanghai." los proveedores de fondos no tiene función alguna en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal (CCR) es uno de los cánceres más malignos. Su aparición y progresión implican proceso evolutivo complicado afectados por múltiples genes [1]. En Estados Unidos y Europa, el CRC es el segundo cáncer más frecuente que conduce a la muerte de clasificación por debajo de cáncer de pulmón [2]. La detección temprana del CRC podría reducir la morbilidad y mejorar el pronóstico [3].
CRC se pueden agrupar en Dukes A, B, C, D y etapas basa en sus desarrollos [4]. Los carcinomas de Dukes son los que están confinados a la capa más interna del colon o del recto sin invasora en los tejidos extrarrectal y sin metástasis en los ganglios linfáticos. carcinomas B de Dukes son los que han invadido la musculatura del colon o del recto, pero aún no han implicado el sistema linfático. Carcinomas de Dukes C se han extendido a por lo menos un ganglio linfático regional. Mientras que los carcinomas de D de Dukes han hecho metástasis en alguna otra parte del cuerpo, como el hígado o el pulmón [4]. En 1954, estadios de Dukes B y C se subdividen en B1, B2 y C1, C2 por el Astler estadounidenses y Coller [5]. Tipo B1 carcinomas eran aquellos en los que las lesiones han invadido la muscular propia con ganglios negativos, pero sin penetrar a través. Mientras que los carcinomas de tipo B2 eran aquellos en los que las lesiones han penetrado en la capa muscular propia con ganglios negativos. Carcinomas de tipo C1 han invadido la muscular propia con ganglios positivos, pero no han penetrado a través. Mientras que los de tipo C2 han penetrado a través de la muscular propia con ganglios positivos. Hace ideados más de 70 años, un sistema de estadificación los duques ahora modificado 'proporciona información pronóstica adecuada para los pacientes de las fases A o D. Sin embargo, las etapas intermedias B y C no son tan útiles para discriminar pacientes con buen pronóstico de los pobres [6].
hasta el momento, se utilizó el análisis de microarrays en varios estudios en muestras de tumores primarios para identificar la expresión génica firmas predictivo de CRC pronóstico [6], [7]. El enfoque general para el descubrimiento de la firma fue analizar los pacientes seleccionados para los buenos y los malos resultados, seguido de evaluación de la firma en casos adicionales. Sin embargo, el descubrimiento de la firma basado en el resultado se confunde generalmente en pacientes que recibían tratamiento adyuvante. Por lo tanto, es difícil distinguir los marcadores de pronóstico de los de la respuesta al tratamiento [6], [7].
Se ha informado de que las diferencias de expresión entre las etapas extremas de cáncer se podrían utilizar para predecir la recurrencia en pacientes de etapas intermedias. Las ventajas de este enfoque son que no se requiere de datos de seguimiento en la detección basada en el estadio del tumor y que el efecto de confusión de la terapia anterior puede evitarse mediante la selección de los pacientes que no han sido sometidos a un tratamiento adyuvante [8].
En este estudio, mediante la combinación de los sistemas de predicción de la progresión de la etapa y los sistemas de predicción de la recurrencia, hemos propuesto un modelo de pronóstico conjunto del CCR. los pacientes de alto riesgo y pacientes de bajo riesgo predicho por el modelo conjunto tenían una enfermedad y la supervivencia libre de enfermedad específica significativa diferente. El rendimiento del modelo de conjunto era mejor que la del modelo de predicción de fase y la recurrencia modelo de predicción solo.
Materiales y Métodos
conjunto de datos
Perfiles de expresión génica de las diferentes etapas del CRC .
perfiles de expresión génica de 290 pacientes con CCR fueron recuperados de NCBI expresión génica Omnibus (GEO) (número de acceso: GSE14333), en el que 44 pacientes pertenecían al estadio de Dukes a, 94 a la etapa B, 91 a la etapa C y 61 a la etapa D, respectivamente. Los perfiles de expresión se determinaron con Affymetrix Genoma Humano U133Plus 2,0 arrays interrogar 19621 genes.
Perfiles de expresión génica de pacientes con y sin recidiva.
Perfiles de expresión génica de 77 pacientes con recurrencia de CRC y 121 CRC pacientes sin recurrencia fueron recuperados de GEO (número de acceso: GSE12032). Los pacientes con y sin recidiva se denotan como 1 y 0, respectivamente. Los perfiles de expresión se determinaron con AceGene Oligo humano viruta 30K 1 viruta Versión interrogar 10583 genes.
Perfiles de expresión génica de pacientes con tiempo de supervivencia.
Perfiles de expresión génica de 176 pacientes con CRC libre de enfermedad la supervivencia (DFS) y supervivencia específica de la enfermedad (DSS) fueron recuperados de GEO (número de acceso: GSE17538). Los perfiles de expresión se determinaron con Affymetrix Human Genome U133 Plus 2,0 Array interrogar 20068 genes.
Estos tres conjuntos de datos contenidos totalmente 644 pacientes con CCR interrogar a 10166 genes comunes. Todos los conjuntos de datos se normalizaron cuantil con el paquete "affy" de R para su posterior análisis [9].
método Mrmr
Se utilizó el método de redundancia mínima máxima Relevancia (Mrmr) para clasificar la importancia de las características [10]. El método Mrmr clasifica de acuerdo con las características tanto de su relevancia para el objetivo y la redundancia entre las características. Una característica clasificado con un menor índice indica que tiene un mejor equilibrio entre la máxima relevancia a la diana y la redundancia mínima.
Tanto la pertinencia y la redundancia se cuantificaron por información mutua (MI), que estima el grado a la que un vector se relaciona con otro. El MI se define como:. (1) donde son vectores, es su densidad de probabilidad conjunta, y y son las densidades de probabilidad marginales
Supongamos que denota todo el conjunto de características, denota el conjunto de características seleccionado ya que contienen
m
características y denota el conjunto de características a-ser-seleccionada que contiene
n
características. La relevancia entre una función y el objetivo puede ser calculado por: (2)
El redundancybetween la característica y todas las características de pueden calcularse por: (3)
Para determinar el cuentan con la máxima relevancia y redundancia mínima, la función mrmr combina la ecuación (2) y la ecuación (3) y se define como: (4)
la evaluación característica mrmr continuará
N
rondas les da un conjunto de características con
N gratis (
N
=
m
+
n)
características. Después de la evaluación característica Mrmr, una característica SETIS obtiene: (5) donde el índice
h
de cada característica indica en la que alrededor de la función seleccionada. Cuanto menor sea el índice de
h
, cuanto antes, satisface la ecuación característica (4) y mejor será la característica es.
algoritmo de vecinos más próximos (NNA)
En este estudio, el vecino más cercano Algoritmo (NNA), que ha sido ampliamente utilizado en la bioinformática y la biología computacional [3], [11], [12], [13], [14], se adoptó para predecir la clase de muestras de tejido colorrectal. Se consideró cada muestra como un vector con los valores de la expresión de genes como sus componentes. NNA calcula similitudes entre cada dos muestras y hace que su decisión de clasificación. En nuestro estudio, la distancia entre dos samplesandis definidos de la siguiente manera: (6) donde es el módulo de la muestra. denota el producto interior de y. Cuanto menor sea el decir, cuanto más similares son las dos muestras son
En NNA, dada una muestra setand una muestra, se designará a la misma clase de su vecino más cercano, lo cual es la muestra que tiene el más pequeño.: (7)
Cinco veces la validación cruzada Método
Cinco veces la validación cruzada se utiliza a menudo para evaluar el desempeño de un clasificador [15]. En cinco veces la validación cruzada, todas las muestras en el conjunto de datos se dividan primero en partes iguales en cinco partes. Posteriormente, cada parte es a su vez usada para las pruebas y los restantes 4-partes para la formación. Por lo tanto, cada muestra se prueba exactamente una vez
Para evaluar el rendimiento del predictor para las etapas de CRC, la exactitud total de (ACC) de la predicción se calcula a continuación:. (8), donde representa el número de pacientes clasificados correctamente para el
i-ésimo
la etapa del cáncer, y representa el número total de pacientes.
para evaluar el rendimiento del predictor de recurrencia, la precisión de la predicción, la especificidad, sensibilidad y MCC (correlación Matthews coeficiente) se calcula como sigue: (9) donde
TP
,
TN
,
FP
,
FN
indican el número de verdaderos positivos, verdaderos negativos , falsos positivos y falsos negativos, respectivamente.
Selección de características incremental (IFS)
sobre la base de las características clasificados obtenidos por el método mrmr, hemos utilizado el IFS [16], [17], [18], [19] enfoque para determinar las características óptimas. Durante el procedimiento de IFS, se añadieron características en la lista de características clasificado con un paso a paso de las características de mayor a menor rango. Un nuevo conjunto de características se construyó cuando se agregaron otras características. Totalmente cuentan con conjuntos fueron compuestas a partir de los
N
características clasificados. El
i-ésimo
conjunto de características es: (10) donde
N
indica el número total de elementos en el conjunto de datos original y
l
es el número de prestaciones añadidas en cada paso, que es un entero positivo. En este estudio, nos propusimos. Para cada uno de los botones [
N
/
l
] conjuntos de características, un clasificador NNA se construyó y se examinó mediante el cinco veces la validación cruzada en el conjunto de datos de referencia. Una tabla de IFS se obtuvo con una columna para el índice
i
y las otras columnas para la predicción del rendimiento. Se seleccionó el conjunto de características óptimo (), con el que el predictor dio la mejor predicción del rendimiento.
para evaluar el riesgo
En este estudio, se han propuesto para evaluar el riesgo cuatro criterios diferentes 4 criterios diferentes de pacientes con CRC. En la primera propuesta, los pacientes de la etapa B con recurrencia, así como los de la fase C y el estado de recurrencia independientemente D se considera de alto riesgo, mientras que todos los demás pacientes fueron considerados como de bajo riesgo. En la segunda propuesta, sólo se consideraron las etapas del cáncer. Los pacientes de la fase A se designaron como de bajo riesgo, mientras que las de la etapa B, C y D como de alto riesgo. En la tercera propuesta, los pacientes de las fases A y B fueron considerados como de bajo riesgo, mientras que las de la fase C y D eran de alto riesgo. En la última propuesta, sólo se utilizó información de periodicidad. Los pacientes con recidiva fueron considerados como de alto riesgo, mientras que los pacientes sin recidiva fueron considerados de bajo riesgo. Posteriormente, se empleó el estimador de Kaplan-Meier [20] para evaluar la importancia de la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia específica de la enfermedad entre los grupos de alto y bajo riesgo.
Resultados
Modelo para predecir las etapas de CRC
Después de ejecutar el software mrmr, se obtuvieron dos tablas (ver S1 archivo). Uno se llamaba ranking de los genes en función de su relevancia para las etapas de muestras mesa MaxRel. El otro era el Mrmr tabla característica de listar los genes con la máxima relevancia y redundancia mínima para las etapas de muestras.
Sobre la base de los resultados de Mrmr, se construyeron 500 subconjuntos de características de acuerdo a Eq.10. NNA un predictor para cada subgrupo fue modelada de manera correspondiente, el cual fue evaluado luego por cinco veces la validación cruzada. El número de características utilizadas en cada predictor era 1,2,3, ..., como se describe en la sección Materiales y Métodos. El resultado IFS se puede encontrar en la información de apoyo S2. Se muestra en la Fig. 1 es la curva trazada IFS sobre la base de información de apoyo S2. El eje x es el número de genes utilizados para la clasificación, y el eje y es la precisión de la predicción de los predictores de vecinos más cercanos evaluados por cinco veces la validación cruzada. La precisión máxima alcanzó 0,4759 cuando se utilizaron 25 genes. Estos 25 genes fueron considerados como los biomarcadores óptimas para la predicción de las etapas de CRC (véase las 25 genes en la "Tabla Mrmr" S1 de Archivo).
Las curvas IFS se elaboraron sobre la base de los datos de archivo S2 . La precisión de la predicción global alcanzó el pico cuando el número de genes era 25. Los 25 genes así obtenidos se utilizaron para componer el conjunto de genes óptima para la etapa de predicción de CRC.
Modelo para predecir la recurrencia CRC
del mismo modo, utilizando el método mrmr, también obtuvimos tablas MaxRel y mrmr para CRC predicción de recurrencia (véase S3 archivo). Sobre la base de estas dos tablas, 500 subconjuntos de características se construyeron de acuerdo a Eq.10. Un predictor NNA fue modelada para cada subconjunto y fue evaluada por cinco veces la validación cruzada. Se muestra en la Fig. 2 es la curva trazada IFS sobre la base de los datos de información de apoyo S4. El eje x es el número de genes utilizados para la clasificación, y el eje y es el valor de MCC de clasificadores evaluados por cinco veces la validación cruzada. El MCC máxima fue de 0,6926 cuando se utilizaron 110 genes. Con un clasificador tal, la predicción de sensibilidad, especificidad y exactitud fueron 0,8182, 0,8760 y 0,8535, respectivamente. Estos 110 genes fueron considerados como los biomarcadores óptimas para la predicción de la recurrencia CRC (véase los 110 mejores genes en la "Tabla de Mrmr" de S3 de archivos).
Las curvas IFS se elaboraron sobre la base de los datos de archivo S4 . El MCC alcanzó el pico cuando el número de genes era 110. Los 110 genes así obtenidos se utilizaron para componer el conjunto de genes óptima para el predictor de recurrencia CRC.
Comparando el tiempo de supervivencia de los cuatro criterios diferentes para evaluar
riesgo
Hemos utilizado los dos modelos mencionados anteriormente para predecir las etapas del cáncer y el estado de la recurrencia de los pacientes con tiempos de supervivencia. Estos pacientes fueron divididos en grupos de alto riesgo y de bajo riesgo de acuerdo con los cuatro criterios diferentes. Se compararon los tiempos de supervivencia de los pacientes de las cuatro propuestas.
De acuerdo con la primera propuesta, hubo una diferencia significativa en la supervivencia libre de enfermedad (DFS) tiempo (prueba de rango logarítmico, p-valor = 0,0016) y la enfermedad supervivencia específica (DSS) tiempo (prueba de rango logarítmico, p-valor = 0,0041) entre los grupos de alto riesgo y de bajo riesgo (Tabla 1 y Figura 3). Para la segunda propuesta, también hay una diferencia significativa en la SSE (prueba de rango logarítmico, p-valor = 0,0021) y DSS (prueba de rango logarítmico, p-valor = 0,0055) entre los grupos de alto y bajo riesgo. Sin embargo, no es tan significativa como la de la primera propuesta (Tabla 1). Para la tercera propuesta, la diferencia en la SSE (prueba de rango logarítmico, p-valor = 0,3313) y DSS (prueba de rango logarítmico, p-valor = 0,2556) no fue significativa entre los grupos de alto y bajo riesgo (Tabla 1). De acuerdo con la última propuesta, la diferencia en la SSE (prueba de rango logarítmico, p-valor = 0,5525) y DSS (prueba de rango logarítmico, p-valor = 0,5606) entre los pacientes de alto y bajo riesgo no fue significativa, ya sea (Tabla 1).
(A) supervivencia libre de enfermedad (log-rank test, p-valor = 0,0016). supervivencia específica (B) Enfermedades (log-rank test, p-valor = 0,0041).
Discusión
25 CRC relacionados etapa genes candidatos
en este estudio, se identificaron 25 genes candidatos que pueden ser utilizados para distinguir pacientes con CRC procedentes de diferentes fases (ver los 25 genes en la "Tabla de mrmr" de S1 File). Algunos de los genes ya han sido informado de que se relacionada con CRC. A continuación, vamos a discutir brevemente sus relaciones con CCR
ZC3H12A (CCCH dedo de zinc-tipo que contiene 12A), es un MCP1 (CCL2; MIM 158105). Inducida por la proteína que actúa como un activador de la transcripción y causa la muerte celular de los cardiomiocitos, posiblemente a través de la inducción de genes asociados con la apoptosis. células tumorales de colon activa-A9 Recientemente, ZC3H12A ha sido identificado como uno de los genes regulados positivamente en S100A8 /, cuyos productos promover el reclutamiento de leucocitos, la angiogénesis, la migración tumoral, cicatrización de heridas, y la formación de nichos premetastatic en órganos metástasis distales [21].
CADPS codifica una nueva neuronal /citosólico-endocrina específica y proteína de membrana periférica requerida para el Ca
2 + -regulated exocitosis de vesículas secretoras. Recientemente, se ha detectado CADPS para albergar p.R722W mutación y p.R787 * en el carcinoma de colon [22]. Además, este gen se ha informado de aumento de la expresión en el ovario en comparación con epiplón en 47 muestras analizadas por microarray [23].
FZD8 (Frizzled-8) es un miembro de la familia de genes frizzled, que son receptores transmembrana de transducción las señales de Wnt en base a preferencialidad ligando dependiente de la endocitosis caveolin- o mediada por clatrina [24], [25]. La vía de señalización Wnt ha sido bien documentado que estar relacionado con CRC [26], [27], [28]. Además, recientemente se ha propuesto FZD8 a ser una diana terapéutica putativo en el cáncer de pulmón humano [29]. Además, se ha demostrado que Frizzled-10, un miembro de la familia de genes rizzled, está regulado en CRC primaria, y es un regulador positivo de la vía de señalización Wnt-beta-catenina-TCF [30].
CAV3 (caveolina 3), así como Caveolin-1, -2 son las principales proteínas de caveolae, las invaginaciones vesiculares de la membrana plasmática. Los estudios han sugerido que caveolinas jugaron un papel importante en la señalización celular y, posiblemente, en la tumorigénesis [31]. Recientemente, como un miembro de la familia de caveolina, se ha informado Caveolin-1 para actuar como una proteína anti-apoptótica en células de cáncer de colon mediante la unión a Ku70 y la inhibición de la muerte celular Bax dependiente de [32]. Además, se ha demostrado que la pérdida de la caveolina-3 pueden inducir un microambiente lactogénica que es protectora contra la formación de tumor de mama [33].
PACS2 (phosphofurin grupo de carácter ácido de clasificación de proteínas 2) ha sido informado de que se requiere para la apoptosis eficiente de líneas de células colorrectales. PACS-2 es un efector TRAIL esencial, necesario para matar las células de cáncer de colon in vitro y de forma viral hepatocitos infectados in vivo [34], [35].
SOX11 codifica un miembro de la familia HMG-box relacionados con SRY de factores de transcripción implicados en la regulación del desarrollo embrionario y en la determinación de la suerte de la célula. Expresión de SOX4 y SOX11 se ha demostrado que aumenta en muchos tipos diferentes de cánceres humanos, incluyendo carcinomas de células basales (BCC) y meduloblastomas. Los carcinomas pueden atacar varios lugares en el cuerpo humano, incluyendo el hígado, próstata, ovario, pulmón y colon. Además, la sobreexpresión altamente específico del factor de transcripción SOX11 se ha detectado en gliomas malignos humanos [36]. Además, la expresión SOX11 se correlaciona con la metilación del promotor y regula el crecimiento tumoral en tumores malignos hematopoyéticos [37].
PRKCDBP codifica una proteína de unión de la proteína quinasa C, delta (PRKCD). PRKCDBP es un supresor de tumor proapoptótico que comúnmente se altera en CRC por hipermetilación del promotor, y su transcripción de genes se activa directamente por NF-KB en respuesta a TNF, lo que sugiere que PRKCDBP inactivación puede contribuir a la progresión del tumor mediante la reducción de la sensibilidad celular a TNF y otra tensiones, particularmente bajo microambiente inflamatorio crónico [38].
110 CRC recurrencia genes candidatos relacionados
En este estudio, se identificaron 110 genes candidatos que pueden ser utilizados para predecir la recurrencia CRC (véase la parte superior 110 genes en la "Tabla mrmr" de S3 archivo). Algunos de los genes se han notificado a estar relacionados con CRC. A continuación, vamos a discutir brevemente sus relaciones con CCR.
SLC26A2 codifica una proteína perteneciente a la familia de transportadores de soluto. El diastrófica transportador de sulfato de displasia es una glicoproteína transmembrana implicada en la patogénesis de varias condrodisplasias humanos. SLC26A2 se ha detectado que se downregulated en biopsias de cáncer de colon en comparación con tejido normal circundante [39]. Además, los niveles de SLC26A2 y de ARNm de SLC6A14 se han usado como parte de un panel de siete genes produciendo tasas de predicción correcta, la sensibilidad y especificidad más alta que con los índices de diagnóstico previamente disponibles para la colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, y síndrome del intestino irritable [40] .
SLPI (inhibidor de peptidasa de leucocitos de secreción) codifica un inhibidor secretado que protege los tejidos epiteliales de proteasas de serina. expresión SPLI transcripción superior se ha detectado en muchas líneas celulares de cáncer, incluyendo ovario, renal y carcinoma de colon mediante el uso de análisis de la expresión RTQ-PCR [41]. Además, una hipótesis se ha propuesto que un anticuerpo monoclonal totalmente humano que neutraliza la actividad de proteasa de SLPI puede ser terapéuticamente útil para el carcinoma de ovario y de colon [41].
CLEC4M codifica un receptor transmembrana y se refiere a menudo como L -SIGN debido a su expresión en las células endoteliales de los ganglios linfáticos y el hígado. CLEC4M ha sido identificado como uno de los genes que diferencialmente expresado en muestras de metástasis hepáticas del cáncer de colon de pacientes y su xenoinjerto [42]. Además, CLEC4M expresó significativamente diferencialmente en maligno frente a tejido de la mama no malignas [43].
ISCU codifica las dos formas isoméricas, ISCU1 y ISCU2, de la proteína andamio clúster Fe-S, que son necesarios para varios enzimas mitocondriales y otras proteínas de compartimentos subcelulares. Se ha demostrado que la localización extra-mitocondrial de la frataxina y su asociación con ISCU1 juegan un papel clave en la diferenciación de enterocito-como de la línea celular de adenocarcinoma de colon humano Caco-2 [44]. Además, por la orientación ISCU, miR-210 disminuye la actividad de de las enzimas del ciclo y la función mitocondrial Kreb, contribuye a un aumento de la generación de radicales libres en la hipoxia, aumenta la supervivencia celular en condiciones de hipoxia, induce un cambio a la glucólisis en tanto normoxia e hipoxia, y upregulates la absorción de hierro necesaria para el crecimiento celular. En particular, el análisis de más de 900 pacientes con diferentes tipos de tumores, incluyendo cáncer de mama, mostró que la supresión de ISCU se correlacionó con un peor pronóstico [45].
PANK2 codifica una proteína que pertenece a la familia de pantotenato quinasa y es el único miembro de esa familia que se expresa en las mitocondrias. Se ha informado de que la pérdida de un subconjunto de las quinasas incluyendo PANK2 resultó en la transcripción de β-cat-dependiente reducida en células de carcinoma de colon, que representa los posibles genes terapéuticos dirigibles [46].
proteína-proteína interacción entre la etapa relacionada los genes y los genes relacionados con recurrencia
Hemos trazado los 25 genes relacionados con la etapa y los genes relacionados con la red 110 de recurrencia a la interacción proteína-proteína construida sobre la base de datos de una cadena [47]. De la Fig. 4, se puede observar la existencia de estrechas relaciones entre el escenario y los genes relacionados con recurrencia. Se ha demostrado que la RB1CC1 gen relacionado con la etapa (RB1-inducible espiral de la bobina 1) puede suprimir la progresión del ciclo celular e inhibir la proliferación a través de la activación del promotor y la expresión de relacionados recurrencia RB1 gen en el cáncer humano [48], [49], [ ,,,0],50]. Además, la interacción entre estos dos genes también estuvo implicado en el pronóstico de los pacientes con cáncer. Se ha informado de que RB1CC1 junto con RB1 y p53 desempeñan papeles importantes en la supervivencia a largo plazo de los pacientes con cáncer de mama japoneses [51]. Además, Paun et al. han puesto de manifiesto RB1CC1 como una nueva diana de mutación frecuente y la regulación positiva aberrante en MSI-H (alto nivel de inestabilidad de microsatélites) CRC [52]. Por lo tanto, es plausible asumir que la interacción entre estos dos genes también está implicada en la tumorigénesis y el pronóstico de la CRC. Por otra parte, la interacción entre las actividades relacionadas etapa ZC3H12A gen y relacionados con la recurrencia TANK gen también fue apoyado por una gran escala de la proteína-proteína estudio de interacción [53]. En general, las interacciones entre estos genes candidatos pueden explicar la etiología de la CRC e influir en el pronóstico.
rectángulos amarillos redondos representan los genes relacionados con el escenario mientras rojo elipses representan los genes relacionados con la recurrencia. Se presentaron 20 de los 25 genes relacionados con la etapa y 61 de los 110 genes relacionados con la recurrencia.
perspectiva de nuestro método
En los antiguos modelos de pronóstico, se consideró sin recurrencia sea equivalente de bajo riesgo. Sin embargo, desde nuestro punto de vista, el pronóstico de los pacientes con CCR avanzado de la etapa C o D podría ser peor a pesar de que se prevé que no se repita. Por el contrario, los pacientes de la etapa A pueden sobrevivir de todos modos a pesar de que se prevé que se repita. Por lo tanto, en nuestro estudio, hemos propuesto un nuevo criterio para evaluar el nivel de riesgo, en los que los pacientes predijeron que se repita en la etapa B, así como los pacientes de la fase C y el estado de recurrencia independientemente D fueron considerados de alto riesgo. Todos los demás pacientes fueron considerados como de bajo riesgo. Se puso de manifiesto que el tiempo de supervivencia entre los pacientes de alto y bajo riesgo evaluados por este criterio era más importante que la que se deriva por etapas de estado o recurrencia del tumor solamente considerando.
Se puede ver que si se consideran únicamente las fases del tumor, las diferencia de tiempo de supervivencia en la segunda propuesta fue significativo pero no fue el caso en la tercera. La razón podría ser que la clasificación precisa de los pacientes en etapas intermedias-sigue siendo problemática. Eschrich et al. han demostrado que las curvas de supervivencia agrupados por tanto el estadio de Dukes B y C pueden subdividirse en grupos buenos y de mal pronóstico (Ver Fig. 2) [6]. Es por ello que la diferencia del tiempo de supervivencia fue significativa cuando sólo los pacientes de la fase A se designaron como de bajo riesgo.
En general, la primera propuesta superó a los otros tres, ya que integra las etapas del cáncer y el estado de recurrencia, en lugar de considerar sólo una de ellos. Este método podría aplicarse a los estudios de otras enfermedades y podría mejorar significativamente el rendimiento de predicción por ensembling información heterogénea.
Información de Apoyo
archivo S1. resultado
Mrmr de CRC modelo de predicción de fase. Este archivo contiene dos hojas. La primera de ellas es la tabla de entidades MaxRel, que ocupó las 500 genes en función de la relevancia entre las características y clase de las muestras. La segunda es la tabla de entidades Mrmr, que clasificó estos 500 genes en función de los criterios de redundancia y pertinencia
doi:. 10.1371 /journal.pone.0063494.s001 gratis (XLSX)
archivo S2. .
La exactitud de predicción para cada etapa del tumor y la precisión de la predicción global para todas las fases del tumor en cada ejecución del IFS
doi: 10.1371 /journal.pone.0063494.s002 gratis (XLSX)
archivo S3. resultado
Mrmr de CRC modelo de predicción de la recurrencia. Este archivo contiene dos hojas. La primera de ellas es la tabla de entidades MaxRel, que ocupó las 500 genes en función de la relevancia entre las características y clase de las muestras. La segunda es la tabla de entidades Mrmr, que clasificó estos 500 genes en función de los criterios de redundancia y pertinencia
doi:. 10.1371 /journal.pone.0063494.s003 gratis (XLSX)
archivo S4. Francia El sensibilidad (Sn), especificidad (Sp), precisión (Ac), Matthews coeficiente de correlación (MCC) de cada ejecución de IFS para la CRC modelo de predicción de recurrencia
doi:. 10.1371 /journal.pone.0063494.s004 gratis (XLSX)
Reconocimientos
los autores desean agradecer al editor de su tiempo para editar este documento. Los autores también desean agradecer a los dos revisores anónimos por sus comentarios constructivos, que eran muy útiles para el fortalecimiento de la presentación de este estudio.