Extracto
Droga son altamente eficientes en el tratamiento sistémico de las enfermedades de múltiples genes complejas como el cáncer, la diabetes, la artritis y la hipertensión. La mayoría Actualmente combinaciones utilizadas se encontraron en formas empíricas, lo que limita la velocidad de descubrimiento de nuevos y más eficaces combinaciones. Por lo tanto, hay una necesidad sustancial de métodos computacionales eficientes y rápidos. A continuación, presentamos un principio que se basa en la suposición de que las perturbaciones generadas por múltiples agentes farmacéuticos se propagan a través de una red de interacción y pueden causar la amplificación inesperado en objetivos no inmediatamente afectadas por los fármacos originales. Con el fin de capturar este fenómeno, se introduce un nuevo objetivo de solapamiento Puntuación (TOS) que está definida por dos agentes farmacéuticos como el número de objetivos en forma conjunta perturbados dividido por el número de todos los objetivos que puedan verse afectados por los dos agentes. Se demuestra que esta medida se correlaciona con los efectos conocidos de combinaciones beneficiosos y perjudiciales de medicamentos tomados de las bases de datos DCDB, TTD y Drugs.com. Se demuestra la utilidad de las condiciones de servicio mediante la correlación de la puntuación de los resultados de los últimos ensayos clínicos evaluar trastuzumab, un agente anticancerígeno eficaz utilizado en combinación con antraciclinas y taxanos quimioterapia sistémica basada en el receptor de HER2 (erb-B2 de la tirosina quinasa del receptor 2) positivo cáncer de mama
Visto:. Ligeti B, Pénzváltó Z, R Vera, Győrffy B, Pongor S (2015) Una red basada en Target superposición Puntuación para la caracterización de Drogas Combinaciones: alta correlación con los resultados de ensayos clínicos del cáncer. PLoS ONE 10 (6): e0129267. doi: 10.1371 /journal.pone.0129267
Editor Académico: Chandra Verma, Instituto de Bioinformática, SINGAPUR
Recibido: 31 de julio de 2014; Aceptado: May 6, 2015; Publicado: 5 Junio 2015
Derechos de Autor © 2015 Ligeti et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. LB y RV son estudiantes graduados de la Escuela de Doctorado multidisciplinar de Ciencias y Tecnología de la Facultad de Tecnología de la Información, y Bionics, Pázmány Universidad Católica Péter, Budapest, Hungría . BG fue apoyada por conceder K108655 del OTKA húngaro Fondo de Investigación Científica
Conflicto de intereses:. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
En el pasado pocos. décadas, el número de nuevos fármacos comercializados ha caído muy por debajo de las expectativas a pesar de los crecientes recursos invertidos en esta área [1-3]. Muchas vías biológicas tienen bucles de regulación ricos que se pueden utilizar para compensar diversas perturbaciones. En la terapia del cáncer, los fármacos que actúan sobre el HER2 (erb-b2 receptor tirosina quinasa 2) y EGFR (factor de crecimiento epidérmico receptor) vías han demostrado que este tipo de efectos de evasión de drogas. fármacos multidiana o combinaciones de fármacos se han propuesto como una estrategia general para evitar este fenómeno [4, 5] una de las razones es que las combinaciones a menudo tienen menos toxicidad y mayor éxito terapéutico [6]. El número de combinaciones de fármacos aprobados va en aumento, a pesar de que la mayoría de ellos fueron establecidos por la experiencia y la intuición [7, 8].
Alrededor de una cuarta parte de los pacientes con cáncer de mama HER2 expresar (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano -2), un receptor transmembrana tirosina quinasa de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). En los pacientes HER2 positivos, la administración de trastuzumab, una terapia anti-HER2 mejoró la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) [9]. También mejoró la supervivencia como terapia adyuvante en combinación con quimioterapia [10] o como monoterapia después de la quimioterapia [11]. Desde 2006, el trastuzumab también está aprobado para su uso en tratamiento adyuvante en cáncer de mama precoz HER2. La terapia anti-HER2 es un gran éxito: aunque la expresión elevada de HER2 se asocia con una peor supervivencia anteriormente, los pacientes HER2 positivos hoy tienen mejor pronóstico en comparación con las mujeres con enfermedad HER2 negativo [12]
De acuerdo con las directrices actuales de la NCCN (. www.nccn.org), el trastuzumab se administra en combinación con quimioterapia adyuvante solamente. regímenes preferidos para la quimioterapia con trastuzumab incluyen adriamicina, ciclofosfamida, paclitaxel, docetaxel y carboplatino. Otros numerosos agentes también están incluidos en los protocolos utilizados para pacientes con cáncer de mama, incluyendo Metotrexate, epirrubicina, fluorouracilo y protocolos que contienen combinaciones de éstos (FAC, CAF, CMF, CE, FEC, TAC, etc.). Por lo tanto, la combinación de diversos agentes en los protocolos multi-agente representa la cadena principal del estado de la técnica en el tratamiento sistémico para el cáncer de mama HER2 positivo. Sin embargo, encontrar las combinaciones más eficientes de éstos no es una tarea fácil, dada la complejidad del sistema biológico subyacente.
Existen varios métodos experimentales, incluso altas métodos rendimiento [13], han sido desarrollados para medir la eficacia de las combinaciones de fármacos , tales como la independencia de Bliss o Loewe aditividad [14-16]. Wong et al. se utiliza un algoritmo de búsqueda estocástica [17] mientras Calzoari y asociados emplean algoritmos de decodificación secuencial para encontrar las mejores combinaciones [18]. Yang et al. ecuaciones diferenciales utilizadas para encontrar un patrón de perturbación que puede revertir el sistema de estado de la enfermedad a un estado normal [19]. Jin y colaboradores emplearon un modelo basado en la red de Petri a los datos de microarrays para predecir el sinergismo de los pares de drogas [20]. Una característica común de estos métodos computacionales es que requieren un gran número de experimentos o profundo conocimiento de los parámetros cinéticos de las vías, incluso si el espacio de búsqueda es pequeño.
Otros estudios utilizaron diferentes combinaciones de métodos de minería de datos para integrar los datos farmacológicos y de red [21, 22]. Li y sus colaboradores utilizaron el concepto de centralidad de la red y la similitud de la enfermedad para priorizar las combinaciones de fármacos [23]. Wu y sus colaboradores utilizaron el perfil de microarrays de los fármacos individuales para las predicciones [21], y otros utilizaron el concepto de letalidad sintética y los datos de interacción de genes disponibles [24, 25]. A pesar de los innumerables intentos, todavía hay muchos retos y cuestiones prácticas abiertas. En particular, la búsqueda de representaciones de datos adecuado y medidas de similitud no es un problema trivial, debido a la heterogeneidad de las fuentes de información. Actualmente se han publicado datos sobre un gran número de combinaciones de fármacos (seiscientos en las bases de datos y DCDB TTD a partir de marzo de 2013), que hacen referencia a una variedad de enfermedades y dianas terapéuticas. Es una cuestión abierta si las correlaciones y tendencias extraídas de este tipo de datos heterogéneos pueden aplicarse con éxito a un problema específico, como la de trastuzumab.
A continuación se presenta un nuevo principio que se basa en la suposición que las perturbaciones generadas por los agentes farmacológicos se propagan a través de una red de interacción con otros objetivos que constituyen lo que llamamos un barrio de propagación. Superposiciones de varios barrios de propagación a continuación, puede causar sinergias inesperados en genes diana que no están en las inmediaciones de los objetivos originales de los agentes individuales. Se introduce un nuevo objetivo de solapamiento Puntuación (TOS) que se basa en la superposición de los barrios de propagación de las proteínas diana. Se demuestra que TOS se correlaciona con la eficacia conocida de efectos beneficiosos y perjudiciales de combinaciones de fármacos reportados en las bases de datos DCDB, TTD y Drugs.com. También muestran que existe una correlación entre el CDS y los resultados de los ensayos clínicos recientes en los que se utilizó el trastuzumab en combinación con antraciclinas y taxanos quimioterapia sistémica basada en el cáncer de mama positivo para HER2 receptor.
Resultados
2.1. TOS: un objetivo Superposición Puntuación basada en red para combinaciones de fármacos
moléculas de medicamentos alcancen sus efectos terapéuticos, actuando sobre los objetivos específicos en el organismo y la activación o inhibición de las funciones de sus objetivos. Los efectos del fármaco, naturalmente, no terminan aquí, ya que los objetivos de la droga son miembros de las redes de interacción grandes a través del cual la perturbación puede propagarse. Por ejemplo, mediante la inhibición de la acción de una única molécula tal como BRAF (B-Raf proto-oncogén, serina /treonina quinasa), toda la RAF /MEK /ERK (Raf-1 proto-oncogén, serina /treonina quinasa, por mitógeno activated proteína quinasa quinasa 1, activada por mitógenos proteína quinasa 1) vía se sintonizará hacia abajo, y, como consecuencia, vías colaterales incluyendo PI3K (fosfatidilinositol-4,5-bifosfato-3 quinasa) y RALA (oncogén viral de leucemia de simio v-ral Un homólogo (ras relacionadas)) también se verá afectado. En otras palabras, un fármaco que actúa sobre un único objetivo perturbar concomitantemente un grupo de objetivos vinculados que denominamos aquí como el entorno de red (figura 1). Nuestra hipótesis es que dos (o más) fármacos pueden tener un efecto combinado inesperada si sus barrios de perturbación se superponen. Con el fin de capturar esta propiedad, se define un índice de superposición de destino (TOS) para los dos fármacos como el número de objetivos afectados de manera conjunta, dividido por el número de todos los objetivos afectados. Esta simple definición tiene un par de consecuencias posibles: i) TOS tiene un valor entre cero y 1.0, los valores más altos indicando efectos conjuntos más fuertes. ii) Como consecuencia matemática, un fármaco dará TOS = 1,0 consigo mismo. Observamos que a pesar de que una combinación de dos fármacos idénticos no se produce en la práctica clínica que puede causar un sesgo estadístico en las comparaciones de modo que tienen que ser retirados de los conjuntos de datos utilizados en la comparación estadística (ver Métodos para detalles). iii) El concepto de TOS se puede generalizar a más de dos fármacos que interactúan. Naturalmente, tenemos que decidir de antemano si, por un lado, queremos considerar los genes perturbado por más de un agente en una combinación de fármacos solamente, o, en el otro extremo, tenemos en cuenta sólo aquellos genes que son perturbados por todos ellos . Aquí hemos utilizado la definición anterior (para una descripción detallada ver los datos y métodos). iv) El concepto de TOS no incluye ninguna suposición acerca de la naturaleza beneficiosa o perjudicial del efecto del fármaco combinado. Este es un punto importante, ya que "la interacción de drogas" en farmacología denotan efecto negativo, perjudicial, mientras que el término "combinaciones de fármacos", por lo general se refieren a los efectos combinados es decir, terapéuticamente útiles beneficiosos. En principio TOS se puede correlacionar con los dos, ya que de hecho muestran en el siguiente capítulo. v) Por último, la definición de condiciones de servicio es diferente de otros conceptos relacionados con las medidas tradicionales de interacción con otros medicamentos (antagonismo, agonismo, etc.) que en su mayoría se refieren a los efectos de los fármacos sobre la actividad de una diana tal como un receptor. Por el contrario, TOS depende del número de objetivos, y no se consideran en la actualidad la magnitud (ni el carácter positivo o negativo) del efecto.
Los efectos de dos fármacos (Drug1, Drug2) alcanzan su inminente objetivos primeros (flechas) y los efectos se propagará a sus barrios de red (subredes) que se indican en rojo y verde, respectivamente. Los objetivos en la superposición se ven afectados por ambos fármacos, y suponemos que los fármacos que afectan a un número de objetivos comunes influirán en los efectos de la otra. La superposición se cuantifica como la proporción de los objetivos afectados de manera conjunta dentro de todos los objetivos afectados (en términos de teoría de ajuste: intercepción dividido por la unión) guía empresas
2.2.. TOS se correlaciona con la fuerza de las dos combinaciones beneficiosos y perjudiciales de drogas
Para la evaluación se optó por un simple análisis de clasificación, es decir, se comparó el valor calculado para TOS pares de algún medicamento con las condiciones de servicio o pares de drogas elegidas al azar y calculado un valor de AUC para la clasificación mediante análisis ROC [26] tal como se describe en los métodos (sección 4.5). Se observa que se esperan interacciones fuertes para dar valores de AUC cerca de 1,0, mientras que se espera que los valores de AUC para pares seleccionados aleatoriamente para ser alrededor de AUC ~ 0,5. En el presente estudio se utilizó la red de interacción CADENA /puntada y la primera pregunta que nos preguntamos es si o no el sistema de evaluación cumple estos criterios fundamentales, Para este fin se utilizó la base de datos de medicamentos aprobados por la FDA [27] y generamos posible binaria combinaciones. interacciones triviales (medicamentos que actúan sobre el mismo destino y drogas pares con estructuras químicas idénticas o casi idénticas), así como pares de drogas se sabe que tienen efectos positivos o negativos fueron omitidos del análisis que dejó 733542 pares. Este conjunto se evaluó como se describe en los métodos (sección 4.5). Esta evaluación dio un valor de AUC de 0,48 (Figura 2, izquierda) que es muy cercano al valor aleatorio de 0,5 Este hallazgo muestra así que, dado el algoritmo de TOS se aplica a la red de cuerdas /STICTH, los elegidos al azar pares de medicamentos aprobados por la FDA de hecho se comportan como al azar. Hay que mencionar que los pares de drogas seleccionadas al azar pueden haber contenido los casos en los que la interacción no se ha descubierto todavía. Una cuestión relacionada es la de fármacos que tienen objetivos idénticos. Estos deben, por definición, dar un valor de 1,00 TOS, y nos encontramos con 271 pares de tales drogas. También, fármacos que tienen cerca de estructuras químicas idénticas puedan afectar a objetivos similares. Encontramos 179 pares de tales drogas, pero sólo 8 de ellos eran comunes con el subconjunto anterior. La comparación muestra que ambos subconjuntos dan valores altos de TOS, que estadísticamente se sesgar la comparación si se incluye ya sea en positivo o en el conjunto de datos negativos de los medicamentos que no interactúan. Por lo tanto, para la evaluación estadística se describe a continuación nos fuimos a cabo estos pares de drogas de ambos conjuntos de datos.
El rendimiento de clasificación se midió mediante análisis ROC como se describe en los datos y métodos. La desviación estándar de los valores de AUC (no se muestra) son entre 0,0001 y 0,006 para los diferentes conjuntos de datos. Tenga en cuenta que las tendencias de los grupos de combinación de fármacos son los mismos entre los medicamentos relacionados con el cáncer relacionados con el cáncer y no. Además, las combinaciones de fármacos con objetivos idénticos o con estructuras químicas similares dan puntuaciones altas TOS. Estas combinaciones se quedaron fuera de las estadísticas de los otros grupos para que no influyen en los valores de AUC de los otros grupos.
A continuación, queríamos probar si o no TOS puede ayudar a identificar la droga pares que se sabe empíricamente que tienen un efecto beneficioso o perjudicial. En farmacología, dos fármacos se denominan "interactuar" si su administración conjunta tiene un efecto perjudicial [28]. pares de drogas que figuran en http://drugs.com se clasifican en tres grupos de acuerdo a la gravedad de los efectos negativos, como importante, moderada y menor. En la selección se consideró pares de drogas solamente relacionados con el cáncer, es decir, aquellos en los que uno de los agentes era o fue propuesto para ser utilizado en el tratamiento del cáncer que se tradujo en 10323 fuertemente, 92958 moderadamente y 17193 drogas de interacción débil de la base de datos, que se denota como conjuntos A, B y C, respectivamente (Tabla 1). Los resultados muestran que los pares de drogas que interactúan muestran los valores de AUC notablemente más altos que los pares de drogas seleccionadas al azar, por otra parte estos valores cualitativamente siguen la fuerza de la interacción (Fig 2). Es decir, que interactúan fuertemente pares de drogas muestran los valores de AUC sustancialmente más altos que los interactuantes moderadamente etc.
También probamos pares de fármacos que se sabe que tienen un efecto beneficioso cuando se administran juntos. En farmacología, el término "combinaciones de fármacos" se refiere a fármacos que se administran juntos porque tienen un efecto terapéutico beneficioso empíricamente conocido. Tales combinaciones de fármacos terapéuticamente útiles se incluyen en la base de datos de combinación de fármacos (DCDB) [29], así como en la base de datos de TTD Therapeutic Target [30], junto con el mecanismo específico de su interacción. Utilizando los mismos criterios de selección Se 293 combinaciones (conjunto de datos D, Tabla 1). Los resultados en la figura 2, a la derecha muestran que las combinaciones de fármacos terapéuticos producen valores de AUC sustancialmente diferentes de las combinaciones aleatorias.
A continuación se realizó la misma comparación para los medicamentos relacionados con el cáncer. En este caso los conjuntos de datos eran naturalmente más pequeño, encontramos 817 fuertemente, 5700 moderada y 241 medicamentos de interacción débil de la base de datos, y denota como conjuntos E, F y G, respectivamente (Tabla 1). El conjunto de combinaciones beneficiosas incluyó 33 combinaciones sugeridas específicamente para el cáncer (conjunto de datos H, Tabla 1). Los resultados presentados en la figura 2B muestran las mismas tendencias generales como se ve en el caso de todas las combinaciones de fármacos (Fig 2A). A saber, i) las interacciones conocidas son sustancialmente diferentes de las combinaciones de medicamentos que no interactúan; ii) los valores de AUC de las interacciones más leves, moderados y fuertes, perjudiciales siguen el orden correcto es decir, la más fuerte de las interacciones más altos son los valores de AUC; y iii) los valores de combinaciones terapéuticas beneficiosas, también es sustancialmente diferente de la media y el valor de AUC de 0,91 en combinaciones relacionadas con el cáncer puede considerarse especialmente convincente. iv) En los dos paneles de la figura 2, las interacciones beneficiosas muestran los valores de AUC superiores. No tenemos ninguna explicación para este fenómeno, sin embargo, se especula que una de las razones podría ser que las combinaciones terapéuticas generalmente se optimizan a través de cuidadosos estudios clínicos.
2.3. TOS vs IR y los códigos ATC
Desde TOS es conceptualmente diferente de otras medidas utilizadas para caracterizar las interacciones entre medicamentos, se podría esperar que los parámetros adicionales utilizados con éxito en otros estudios puede aumentar su poder clasificación. La manera más obvia de aumentar el rendimiento de un clasificador es incluir cada vez más relevante de conocimientos sobre las drogas. Estudios anteriores indican que la integración de la similitud de la enfermedad [23] o información terapéutico tal como ATC similitud código basado [22, 31, 32], así como la similitud de destino, como GO anotaciones podría ser útil también [22, 25]. Con el fin de probar estas posibilidades, se combinaron con TOS GO o ATC similitud métrica basada utilizando regresión logística [33], un método estándar en los estudios de aprendizaje automático, tal como se describe en los métodos. Los resultados en la Figura 3 muestran que la inclusión de nuevos parámetros no cambió sustancialmente la imagen.
Los TOS títulos cortos, TOS + ATC, TOS + IR o TOS + IR + ATC se refiere a la combinación utilizada. Las curvas representan la distribución de valor AUC (como una función de densidad de probabilidad) obtenido a través de un enfoque de estimación de densidad de kernel (KDE). Los datos se obtuvieron por un procedimiento de validación cruzada de 5 veces se describe en Métodos (sección 4.5). Tenga en cuenta que las distribuciones son bastante similares a los valores de TOS (arriba a la izquierda), que indica que TOS captura eficazmente el fenómeno combinación de fármacos.
El hecho de que el poder ranking de Condiciones del servicio no se mejoró sustancialmente cuando otros parámetros se añadieron muestra que TOS en sí capta una propiedad que se correlaciona bien con la fuerza de interacción empíricamente conocido de varias combinaciones de fármacos.
2.4. TOS muestra correlación con los resultados de los ensayos clínicos
En un ensayo clínico (también llamado "estudio de intervención"), los pacientes reciben intervenciones específicas de acuerdo con un protocolo bien definido [34]. En nuestro caso, se recogieron datos de los ensayos de http://clinicaltrials.gov y consistieron en estudios en los que las combinaciones incluyen trastuzumab, ya sea como un compañero de interacción o como base para la comparación y sólo se utilizaron los puntajes clínicos que se recogerá de acuerdo con los criterios RECIST [ ,,,0],35]. La lista de fármacos probados en ensayos clínicos incluidos bevacizumab, capecitabina, carboplatino, ciclofosfamida, docetaxel, doxorubicina, epirubicina, fluorouracilo, gemcitabina, ixabepilona, lapatinib, oxaliplatino, paclitaxel, pertuzumab, sunitinib. Todos los datos de respuesta clínica se describen en la Tabla S1.
En primer lugar se analiza la dependencia estadística entre los resultados clínicos y los valores de TOS calculados para los regímenes de medicamentos utilizados para el tratamiento. Varias terapias incluían más de dos agentes, tales como trastuzumab y tres fármacos adicionales, A, B y coeficiente de correlación de rangos de Spearman C se utilizó para cuantificar la dependencia estadística entre las condiciones de servicio y anotar las medidas de resultados clínicos. La Tabla 2 muestra que la puntuación TOS muestra una correlación sustancial con la respuesta global (O) (r = 0,64; p = 0,0028) -Fig 4. Por otra parte, la tasa de supervivencia global (OSR) y el beneficio clínico Confirmado (CCB) se correlaciona bien con TOS r = 0,87; p = 0,017 y r = 0,84; p = 0,0021).
Las puntuaciones son predichos en los ejes X, el resultado clínico, la respuesta total (para la definición de medidas de resultado ver el RECIST [35]) se encuentran en los ejes y. Cada punto de datos corresponde a una combinación de varios componentes. La puntuación TOS generalizada de combinaciones de múltiples componentes se calculó como se describe en los datos y métodos.
En conclusión, los datos sugieren que existe una correlación significativa entre las puntuaciones de TOS y los resultados de los ensayos clínicos .
Discusión
la puntuación TOS se basa en la expectativa de que las drogas intuitiva perturbando barrios superpuestas dentro de una red de genes combinará sus efectos ya sea en positivo o en el sentido negativo, y que la fuerza del efecto combinado es proporcional a la relación de los objetivos afectados de manera conjunta dentro de todos los objetivos afectados. La medida TOS detectará la superposición, pero un alto Condiciones del servicio no le dirá si las variaciones son causadas por positivos o negativos de sinergias. Nuestras pruebas mostraron que TOS está en una muy buena correlación con ambos, y que esta correlación no se podrían reforzar sustancialmente mediante la inclusión de GO y términos de ATC.
Una ventaja especial de TOS es la capacidad para clasificar posibles combinaciones de fármacos, lo que además de la mejor combinación también puede mostrar cómo las otras combinaciones posibles realizan en una comparación relativa. Los ejemplos de la Tabla 3 lista los casos en que trastuzumab se combina con un fármaco citotóxico (combinación binaria), o era parte de un régimen más amplio que consta de más drogas que fueron estudiados en ensayos clínicos. Los resultados ilustran nuestro mensaje de trastuzumab: Los resultados de más alto rango fueron alcanzados por las combinaciones que contienen docetaxel. Además, el agente individual más potente para ser administrado con trastuzumab fue también docetaxel. Unos agentes alcanzaron puntuaciones bajas (ciclofosfamida, oxaliplatino, carboplatino, ixabepilona) cuando se aplica junto con trastuzumab. Pero, curiosamente, algunos de estos como ciclofosfamida y epirubicina han logrado puntuaciones mucho más altas cuando se aplica en regímenes complejos que subyace a la compleja naturaleza de la respuesta terapéutica. En este contexto, vale la pena señalar que al parecer aún no podemos estimar si TOS puede ayudar a predecir la supervivencia libre de progresión, que es uno de la medida más importante de los resultados clínicos.
Cuanto mayor sea la puntuación más fuerte es la interacción.
a pesar de que la correlación de TOS con los datos de la combinación de fármacos es prometedora, su eventual uso en entornos de predicción tiene limitaciones importantes. En primer lugar, TOS se basa en los datos de interacción proteína-proteína (o gen-gen) disponibles en las bases de datos. A pesar de estos datos se acumulan a un ritmo cada vez mayor, las interacciones que faltan en las bases de datos actuales pueden llevar a predicciones erróneas. Una propiedad importante de la puntuación TOS es que no puede por sí misma diferenciar entre los efectos positivos y negativos. Por lo tanto un alto valor de TOS puede significar tanto un efecto sinérgico positivo o nocivo efecto negativo, la interacción de drogas. A medida que más información esté disponible en la dirección, la fuerza y el tipo (por ejemplo, Inhibición, activiation, encuadernación, etc.) de las interacciones entre los objetivos de medicamentos, algunas de las limitaciones anteriores se eliminarán gradualmente. También cabe mencionar que completa o parcialmente los objetivos idénticos, por definición, conducen a valores altos de TOS. Mientras que los primeros son triviales, el segundo puede ser vale la pena evaluar. La distinción no está integrado en la propia puntuación de TOS, pero estos casos se puede identificar mediante cálculos sencillos.
Además, hay una diferencia conceptual entre TOS y muchos de los otros conceptos de interacción con otros medicamentos. A saber, TOS no limita las interacciones fármaco-fármaco o perturbaciones de dianas de medicamentos idénticos o vías afectadas. En su lugar, TOS capta un efecto multifocal, y creemos que esta es la razón por la dirección del efecto combinado (es decir beneficiosa vs. nocivo). no pueden ser fácilmente capturado por la medida. Aquí una nota sobre los efectos "beneficiosos" frente a "perjudiciales" es quizás en su lugar. Es decir, muchos de los fármacos terapéuticamente útiles, actuales, incluyendo inmunosupresores o fármacos contra el cáncer son eficaces debido a que son tóxicos para una población restringida de células. En el contexto de una única red bioquímica, serían considerados como perjudiciales tales efectos, a pesar de que en el sentido terapéutico que son beneficiosos para el organismo entero. Creemos que es la tarea de los estudios experimentales para decidir si es o no una combinación de TOS con la puntuación sobresaliente es terapéuticamente útil.
En resumen, en este trabajo se presenta la puntuación de superposición de destino, un nuevo método de cálculo para la caracterización de las interacciones entre medicamentos , basado en los barrios de propagación en redes interacton proteína-proteína. La puntuación se basa en la hipótesis de que los fármacos que comparten un gran número de proteínas perturbados tendrán un efecto combinado que puede ser digno de estudio por el método experimental. La clasificación de las combinaciones de candidatos mostró una buena correlación con los estudios clínicos, por lo que esperamos que este enfoque puede contribuir en el futuro para el diseño de combinaciones de fármacos terapéuticamente útiles.
Datos y métodos
conjuntos de datos 4.1
los datos de interacción proteína-proteína se tomaron de la base de datos STRING [36] (http://string.embl.de/, recuperado el 28
de agosto de 2012). Se tomaron los datos relacionados con las drogas (objetivos de drogas, sinónimos, alias, códigos ATC) de la DrugBank [27] a través de la JBioWH [37] (https://code.google.com/p/jbiowh/, recuperado el 12
septiembre de 2012), de punto [38] (http://stitch.embl.de/, consultado el 4
de septiembre de 2012) y TTD [30] (http://bidd.nus.edu. sg /grupo /TTD /ttd.asp, recuperado el 23
de julio de 2012) las bases de datos. Se tomaron los datos de interacción de fármacos de http://drugs.com/(recuperan el 11
de noviembre de 2013). Los datos fueron tomados de combinación de fármacos de la DCDB [29] (http://www.cls.zju.edu.cn/dcdb/, 4
de marzo de 2012), y TTD [30] (http: //bidd.nus.edu.sg/group/TTD/ttd.asp~~number=plural, recuperado el 23
de julio de 2012) las bases de datos
.
a partir de la base de datos STRING la asociación proteína-proteína humana y sus puntuaciones de confianza combinados fueron usados. A partir de la base de datos PUNTADA se consideraron sólo aquellas asociaciones, las diferentes pruebas que tenía i) evidencia experimental o ii) la evidencia de base de datos con al menos 0.800 confianza, y la confianza general fue de al menos 0.900. Moléculas tales como Na
+, Ca
2 +, ATP, etc., que tenían más de 45 objetivos fueron exluced del conjunto de datos. Todos los algoritmos de filtrado se implented en MATLAB R2014a.
Publicado datos de ensayos clínicos sobre el trastuzumab se obtuvieron de la base de datos ClinicalTrials (www.clinicaltrials.gov) utilizando la palabra 'trastuzumab' en combinación por parejas con todos los 43 agentes quimioterapéuticos aprobados para cáncer de mama (amsacrina, azacitidina, bleomicina, cabazitaxel, capecitabina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cladribina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, daunorrubicina, daunorrubicina (liposomal), docetaxel, doxorubicina, epirubicina, estramustina, etopósido, fludarabina, fluorouracilo, gemcitabina . idarubicina, ifosfamida, irinotecán, ixabepilona, lomustina, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina-C, mitoxantrona, nelarabina, oxaliplatino, paclitaxel, pemetrexed, pentostatina, temozolomida, tenipósido, tioguanina, topotecan, vinblastina, vincristina, vinorelbina) el 1 de enero 2013. ClinicalTrials.gov es desarrollado por el Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos y contiene información de resumen sobre los estudios clínicos llevados a cabo en todo el mundo. Sólo 18 agentes fueron estudiados en combinación con trastuzumab en 81 ensayos. Los resultados se redujeron a los ensayos en los que se estudió el efecto de la terapia combinada (n = 43). Para ensayos en los que se estudió trastuzumab en combinación con más de un agente, estos duplicados se incluyeron sólo una vez. sólo se utilizó el grabado para datos de acuerdo con los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos criterios (RECIST) [35]. S1 tabla contiene los ensayos con datos clínicos. respuesta clínica global (tasa) (O) se calculó a partir porcentaje de pacientes con respuesta completa (RC) y la respuesta parcial (RP) (OR = CR + PR) [35]. El beneficio clínico Confirmado (CCB) se calculó a partir de CR, PR y enfermedad estable (CCB = CR + PR + SD) [35]. Por último, la supervivencia libre de progresión de la mediana (PFS) y los datos de la mediana de la supervivencia global (SG) se añadieron en meses.
4.2. La superposición de destino Puntuación
Se define un objetivo cuantitativo superposición puntuación para dos fármacos como la relación de los objetivos afectados de manera conjunta dentro de todos los objetivos afectados (Figura 1, arriba). El modelo subyacente es que los efectos de drogas son perturbaciones locales en una red de interacción gen /proteína y que la perturbación se pueden propagar a lo largo de la red [39]. A fin de que esta hipótesis en una forma comprobable, tenemos que elegir i) un método para modelar la perturbación de los genes dentro de una red; ii) una medida cuantitativa para la caracterización y la comparación de los barrios de genes superpuestos; y iii) las redes sobre el que se calculan las perturbaciones.
Las perturbaciones en las redes de interacción se describen a menudo por los modelos de difusión (TOS) de que una perturbación a extenderse a lo largo de los bordes de una red es similar a la difusión física [40]. Estos modelos fueron utilizados con éxito para una tarea análoga, el llamado problema de la priorización de genes [41-44] (ver Métodos para más detalles).
Hemos definido el entorno de red como el conjunto de genes que son significativamente perturbado por una droga. Esto se determinó por la simulación Monte Carlo, repitiendo el proceso de difusión de 10.000 veces y la determinación de los nodos (genes) cuya actividad cambiado a un nivel de significación elegido (por ejemplo, p & lt; 0,05) (ver Métodos para detalles). Como una medida numérica de la interacción fármaco-fármaco definimos la puntuación de superposición de destino (TOS) como el coeficiente de Jaccard (medida de similitud entre las series) calculada entre los barrios afectados significativamente por un par de medicamentos. TOS es 1,00 para un par de fármacos que afectan los mismos objetivos y 0,00 para los agentes que no afectan de manera significativa cualquier objetivo en común. Rendimiento de TOS (o cualquier otra medida de combinación) se puede caracterizar por la clasificación de su rendimiento que se puede determinar mediante un análisis de cálculo estándar ROC /AUC (ver Métodos) [26].
Para probar los métodos que utilizamos el STRING, una de las principales bases de datos de interacción de proteínas disponibles [45].