Extracto
Antecedentes
El polimorfismo funcional (rs1800566) en el
NQO1
gen, un 609C & gt; T sustitución, lo que lleva a la prolina-a-serina amino-ácido y los cambios de actividad de la enzima, se ha implicado en el riesgo de cáncer, pero los estudios publicados individualmente mostraron resultados no concluyentes
Metodología /Principales conclusiones.
Se realizó un meta-análisis de 20 publicaciones con un total de 5.491 casos y 5.917 controles, principalmente en gastrointestinales (GI) tipos de cáncer. Se resumieron los datos sobre la asociación entre el
NQO1
609C & gt; T polimorfismo y el riesgo de cáncer gastrointestinal y subgrupo realizaron análisis por grupo étnico, la localización del cáncer, y la calidad del estudio. Se encontró que la variante heterocigotos CT y CT /TT genotipos de la
NQO1
609 C & gt; T polimorfismo se asoció con un modesto aumento del riesgo de cánceres gastrointestinales (CT
vs
CC:. O = 1,10, IC del 95% = 01/01 a 01/19,
P
heterogeneidad = 0,27,
I
2 = 0,15;. CT /TT
vs
CC : OR = 1,11, 95% IC = 1.2 a 1.20,
P
heterogeneidad = 0,14;
I
2 = 0,27). Tras los análisis más estratificadas, el aumento del riesgo se observó sólo en los subgrupos de los caucásicos, el cáncer colorrectal en los caucásicos, y los estudios de alta calidad.
Conclusiones
Este meta-análisis sugiere que el
NQO1
609T alelo es un factor de riesgo de baja penetrancia para los cánceres gastrointestinales. Aunque el efecto sobre los cánceres gastrointestinales puede ser modificado por los sitios etnicidad y el cáncer, muestra pequeña se apodera de los análisis de subgrupos sugieren que se necesitan estudios más grandes, sobre todo para los cánceres colorrectales no gastrointestinales en los caucásicos y los cánceres gastrointestinales en los asiáticos.
Visto: Yu H, H Liu, Wang LE, Wei Q (2012) Un funcional
NQO1
609C & gt; T polimorfismo y el riesgo de cánceres gastrointestinales: Un meta-análisis. PLoS ONE 7 (1): e30566. doi: 10.1371 /journal.pone.0030566
Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 6 de Noviembre de 2011; Aceptado: 19 de diciembre de 2011; Publicado: 17 Enero 2012
Derechos de Autor © 2012 Yu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado en parte por los Institutos nacionales de Salud subvenciones R01ES011740 y R01CA131274 (Qingyi Wei). Su contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no representan necesariamente la opinión oficial de los Institutos Nacionales de Salud. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito. No se recibió financiación externa adicional para este estudio
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
gastrointestinales (GI) tipos de cáncer son el común maligna tumores en el mundo [1], [2], de los cuales el cáncer colorrectal es el tercer cáncer más común en hombres y la segunda en mujeres, con más de 1,2 millones de nuevos casos y 608,700 muertes ocurrieron en 2008 [2]. Se estimó que los cánceres de esófago, estómago, colon y recto, hígado y representaron el 26,4% (3,4 millones) del total de los nuevos casos de cáncer y el 32,8% (2,5 millones) del total de muertes de cáncer en todo el mundo en 2008 [2]. Aunque las causas de estos cánceres son complejos y heterogéneos, la inflamación crónica, tabaquismo, consumo excesivo de alcohol, y el patrón de dieta pobres son generalmente considerados como posibles factores de riesgo para estos tipos de cáncer [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]. Además, numerosos casos y controles, basados en la familia y los estudios de gemelos han demostrado que heredan los factores genéticos han jugado un papel importante en la susceptibilidad a estas enfermedades [12], [13], [14], [15], [16], [17]. Recientes estudios de asociación de genoma completo también han identificado algunos loci susceptibles albergar polimorfismos comunes de nucleótido único (SNPs) para el riesgo de cáncer gastrointestinal, lo que sugiere que los genes de baja penetrancia también están implicados en la etiología de estas enfermedades [18], [19], [20], [21], [22]
NAD (P) H:. quinona oxidorreductasa 1 (NQO1) es una reductasa de dos electrones obligado, que reduce quinonas a hidroquinonas menos reactivos y menos tóxicos. Las quinonas son principalmente derivados de quinonas endógenos, tales como la vitamina E y quinona ubiquinona y quinonas exógenos, como el gas de escape, el humo del cigarrillo o la dieta [23], [24]. Esta reducción de dos electrones evita la formación de semiquinonas y especies de oxígeno altamente reactivas (ROS), protegiendo así las células contra el estrés oxidativo, la citotoxicidad, mutagenicidad y [25]. Además de su función catalítica en quinonas, NQO1 ha informado de mostrar actividad de captación de superóxido y actividad protectora contra bencenos procarcinogénicos [26], [27]. Cabe destacar que, tanto
in vivo
y
in vitro
estudios han demostrado que NQO1 regula la estabilidad del supresores de tumores p53 y p73, protegiéndolos de la degradación proteasomal 20S, que es importante para eliminar las células dañadas que son propensos al desarrollo del cáncer [28], [29], [30], [31]. Por lo tanto, NQO1 se considera una defensa importante contra el cáncer [25], [31].
El
NQO1
gen se localiza en el cromosoma 16q22.1, que abarca ~17.2 kb y consta de 6 exones y 5 intrones [32]. Hasta la fecha, se han registrado 270 SNPs identificados en el
NQO1
gen (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP). El SNP más ampliamente estudiado de
NQO1
es una transición C a T en la posición nucleotídica 609 en el exón 6 (dbSNP ID: rs1800566, 609C & gt; T; Figura 1), lo que resulta en una prolina-a- serina de aminoácidos de sustitución en el codón 187 (Pro187Ser) en la proteína. estudios de genotipo-fenotipo de la
NQO1
609C & gt; T polimorfismo mostraron que el alelo variante T se asoció con una reducción de la actividad enzimática de NQO1 en ambas líneas celulares y tejidos humanos primarios humanos [24], [33], [34] , [35]. Además, existe un efecto de dosis alelo clara de la
NQO1
genotipos 609T sobre la actividad enzimática NQO1, con los homocigotos (TT) que tienen el más bajo, los heterocigotos (TC) que tiene la intermedia, y los homocigotos de tipo salvaje (CC) que tiene la actividad de la enzima NQO1 más alta [33], [36], [37], [38]. Disminución de la actividad enzimática NQO1 es causado por el aumento de polyubiquination y la degradación de la proteína proteosomal NQO1 mutante [39]. La expresión alterada de la proteína de NQO1 se ha observado en el hígado, colon, esófago, estómago, y cáncer de páncreas [40], [41], [42], [43], [44], [45]. Además, el genotipo TT de la
NQO1
609C & gt; T polimorfismo se asoció con la expresión reducida de proteína NQO1 en los tejidos tumorales de un subconjunto de pacientes con cáncer GI (carcinoma cardiaca, adenocarcinoma gástrico, adenocarcinoma de esófago, y el carcinoma de células escamosas de esófago ) [43], [45]. Debido a consecuencia funcional de este SNP, muchos estudios epidemiológicos han examinado el efecto de la
NQO1
609C & gt; T polimorfismo en el riesgo de los cánceres gastrointestinales, incluyendo los cánceres de esófago, estómago, colon y recto, páncreas e hígado. Sin embargo, los efectos genéticos reportados variaron entre los estudios publicados, y un claro impacto de este SNP sobre el riesgo de cáncer también está limitada por la insuficiente potencia estadística de estos estudios individuales con un tamaño de muestra relativamente pequeña. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis de los datos publicados para evaluar la influencia de la
NQO1
609C & gt; T polimorfismo en el riesgo de cáncer gastrointestinal
A..
NQO1
estructura del gen y
NQO1
609C & gt; T ubicación polimorfismo. B. Las múltiples funciones de NQO1. Como se representa, NQO1 realiza múltiples funciones dentro de la célula, incluyendo la reducción de dos electrones de quinonas y sus derivados, la estabilización de p53 y otros supresores de tumor frente a la degradación proteasomal, y el borrado de superóxido. NQO1 también se ha implicado en el mantenimiento de la integridad de los microtúbulos.
Materiales y Métodos
Identificación y elegibilidad de los estudios pertinentes
Utilizando el motor de búsqueda en PubMed, se realizaron búsquedas bases de datos Medline , en la asociación de
NQO1
609C & gt; T polimorfismo (rs1800566) con el riesgo de cáncer gastrointestinal (definida como los cánceres de esófago, estómago, colon y recto, páncreas, vesícula biliar, cáncer de intestino delgado /grande y hepática), que se había publicado hasta el 6 de octubre de 2011 con un límite para los estudios en humanos en idioma Inglés. Se utilizaron las siguientes palabras clave: 'NAD (P) H deshidrogenasa (quinona) "o" NQO1 "," polimorfismo "," variante ", y en combinación con' cánceres del tracto /aerodigestivo gastrointestinales", o "el cáncer de esófago", "gástrico /estómago "cáncer", colorrectal /de colon /recto, cáncer ',' cáncer de páncreas "," cáncer de hígado "," carcinoma hepatocelular ',' cáncer de vesícula biliar ', y' más grande del cáncer pequeña /intestinal '. Además, las referencias citadas en los estudios recuperados también fueron revisados manualmente para identificar las publicaciones en el mismo tipo de cáncer. Si los estudios del mismo grupo de estudio tenían sujetos solapados, el estudio más reciente o más grande fue incluido en el análisis final. Los estudios basados en la población o de asociación basado en el hospital humanos fueron incluidos en este meta-análisis, si se cumplen todos los siguientes criterios: (1) una, de casos y controles independientes no relacionadas, de casos y controles anidados, o estudio de cohortes, (2) la
NQO1
609C & gt; se determinó T polimorfismo, (3) el resultado fue cánceres gastrointestinales, (4) no hubo datos suficientes para calcular un odds ratio (OR) con un intervalo de confianza del 95% (IC), y (5 ) el estudio se informó en Inglés. Los criterios de exclusión fueron: (1) duplicar los datos, (2) abstracto, caso clínico, comentario, crítica y editorial, (3) no se proporcionaron datos de genotipos suficientes, (4) el resultado fue tumores benignos, lesiones precancerosas y adenomas, y (5) estudio basado en la familia.
datos de extracción
Dos revisores (HY y HL) examinaron de forma independiente los artículos y extrae los datos de todas las publicaciones elegibles de acuerdo con los criterios mencionados anteriormente. La siguiente información se registró para cada estudio: primer autor, año de publicación, del país o región de origen, el origen étnico, el tipo de cáncer, el número de casos y controles, número de casos y controles por el genotipo, fuente de grupo de control (basados en la población o basado en el hospital), métodos de genotipado, alelo menor frecuencia en los controles, método de hacer corresponder los controles a los casos. Cualquier discrepancia entre los dos investigadores se resolvieron mediante discusión y consulta con un tercer revisor (LW).
El nivel de calidad de evaluación
La calidad de los estudios incluidos fue evaluada de forma independiente por los mismos dos revisores utilizando el criterios de evaluación de la calidad, que se modificó a partir publicado previamente meta-análisis de estudios de asociación molecular [46], [47]. Se incluyeron los siguientes factores relacionados con ambas consideraciones epidemiológicas tradicionales y los problemas genéticos de cáncer en términos de calidad de los estudios: representatividad de los casos, la representatividad de los controles, determinación de los cánceres gastrointestinales, selección de control, examen genotipado, la tasa de respuesta, y muestra total tamaño. Los criterios se describen en detalle en la Tabla S1, y las puntuaciones se definieron como 1 a 3 puntos dados para cada componente o 0 si ausente o el estudio con un tamaño de muestra de menos de 200. Una puntuación de calidad final se obtuvo mediante la suma de cada componente dando un rango de 0 (la más baja) a 15 (la más alta). Los estudios con puntuaciones & lt; 8 fueron clasificados como de baja calidad, y los ≥8 como de alta calidad. Los desacuerdos se resolvieron mediante consulta con el tercer revisor
El análisis estadístico
La desviación de las frecuencias genotípicas de los
NQO1
609C & gt;. T polimorfismo en los sujetos control de equilibrio de Hardy-Weinberg ( HWE) se puso a prueba mediante el uso de la bondad de Chi-cuadrado de ajuste, y un
P
valor & lt; 0,05 fue considerado significativo. odds ratio (OR) y sus correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC del 95%) fueron utilizados para estimar la asociación entre el
NQO1
609C & gt; T polimorfismo y el riesgo de cáncer. Se estimó el riesgo de los genotipos homocigotos TT y TC variante heterogénea, en comparación con la de tipo salvaje genotipo CC homocigóticos, y luego para CT /TT
vs.
CC y TT
vs.
CC /CT, suponiendo que ambos modelos de efectos dominantes y recesivos, respectivamente. La heterogeneidad entre los estudios se evaluó con el
Q
prueba, y la heterogeneidad se consideró significativo cuando un
P-
valor & lt; 0,1 para el
Q
estadística [48]. Si la heterogeneidad no fue significativa, se utilizó el modelo de efectos fijos para estimar el resumen OR e IC del 95%; De lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios [49]. También se calculó el
I
2 índice, que puede cuantificar el grado de heterogeneidad en un metanálisis [50]. La fuente potencial de heterogeneidad entre los estudios fue explorada por la estratificación y meta-análisis de regresión. Los análisis estratificados se llevaron a cabo por varias características del estudio, tales como la etnia, el tipo de cáncer (si es un tipo de cáncer contiene menos de dos estudios, se fusionaron en el grupo de "otros tipos de cáncer '), y el nivel de calidad de los estudios (puntuación de calidad & lt; 8 y ≥8). Además, los estudios de investigación de varios tipos de cánceres o múltiples etnias fueron separados en grupos para el análisis de subgrupos. Tanto de las pruebas de Egger [51] y Begg, [52] se utilizaron para probar el sesgo de publicación. Un
P-
valor & lt; 0,1 se utilizó como una indicación de la presencia de sesgo de publicación potencial. Análisis de sensibilidad se realizó mediante la inclusión y exclusión de los estudios no en HWE, y mediante la eliminación de un estudio a la hora de evaluar la influencia de los estudios individuales en las RUP agrupados, respectivamente. Todos los análisis se realizaron utilizando el Review Manager (v.5.0; Oxford, Inglaterra) y el software Stata (versión 8.2; Stata Corp LP, College Station, TX, EE.UU.). Además, para cada asociación estadísticamente significativa, se calculó la probabilidad de falso positivo informe (FPRP) utilizando el método descrito por wacholder et al [53] para evaluar la solidez de los resultados. Wacholder et al sugirieron que la estimación de la potencia estadística basada en la capacidad de detectar un OR de 1,5 (o 0,67 = 1 /1,5 para una o inferior a 1,0), con un nivel alfa igual a la observada
P-valor
[53]. Debido a que un polimorfismo de nucleótido por lo general muestra un relativamente pequeño tamaño del efecto (es decir, O & lt; 1,5), los resultados se presentaron para un OR de 1,2. Un FPRP inferior a 0,2 se consideró como una asociación notable [53].
Resultados
Características de todos los estudios incluidos
A partir del 6 de octubre de 2011 que había identificado 29 estudios potencialmente elegibles que han investigado la asociación entre el
NQO1
609C & gt; T polimorfismo y el riesgo de cáncer gastrointestinal. Después de recuperar el texto completo de estos 29 artículos, se excluyeron los artículos 9, debido a las siguientes razones: uno informó la asociación entre el
NQO1
609C & gt; T SNP y
H. pylori seropositividad
[54]; uno no se centró en el
NQO1
609C & gt; T, pero en
NQO1
R139W SNP (rs4986998) [55]; tres eran de la asociación entre el
NQO1
609C & gt; T SNP y adenoma colorrectal [56], [57], [58]; dos eran de la correlación entre el
NQO1
609C & gt; T genotipos y NQO1 actividad [59] o la longitud de los telómeros [60]; dos eran de revisión o meta-análisis de los artículos [61], [62]. Además, el grupo de control de raza caucásica (252 controles caucásicos) en el estudio de Zhang et al. [45] tenían sujetos solapadas utilizados en el estudio de SARBIA et al. [43], y los pacientes con cáncer de esófago (193 casos) en el estudio de Zhang et al. [63] También se superponen con los de estudios del mismo autor [45]. Por lo tanto, se excluyeron estos 252 controles caucásicos y 193 pacientes con cáncer de esófago para evitar la doble contabilidad en nuestro meta-análisis. El diagrama de flujo de la Figura 2 resume este proceso de revisión de la literatura.
En general, los datos de 20 publicaciones con 5.491 casos y 5.917 controles estaban disponibles para el metanálisis. Principales características de las publicaciones incluidos se presentan en la Tabla 1. Entre las 20 publicaciones, cuatro estudios fueron para el cáncer de esófago [45], [64], [65], [66], uno para el cáncer gástrico [67], nueve para colorrectal cáncer [55], [59], [68], [69], [70], [71], [72], [73], [74], [75], [76], dos para el cáncer de páncreas [ ,,,0],77], [78], una para el cáncer de hígado [79], y tres para múltiples tipos de cánceres gastrointestinales [43], [63], [80]. De todos los estudios, se llevaron a cabo 11 estudios en poblaciones caucásicas [43], [65], [66], [68], [71], [72], [73], [74], [75], [76] , [77], [78], siete de las poblaciones de Asia [63], [64], [67], [69], [70], [79], [80], y dos en múltiples poblaciones [45], [76]. Se utilizó el método de reacción de polimerasa en cadena (PCR) de longitud de fragmentos -restriction polimorfismo (RFLP) para determinar el genotipo en todos los estudios incluidos excepto por una por Mohelnikova-Duchoňová et al. [78], en el que se utilizó el ensayo TaqMan. La distribución de frecuencias de genotipo de la
NQO1
609C & gt; T polimorfismo en los controles en 19 de los 20 estudios incluidos estaban de acuerdo con HWE. La prueba de HWE en el estudio de Lafuente et al. No se ha mencionado [72]; También se podía realizar la prueba HWE de los sujetos (casos o controles) en ese estudio, ya que sólo el número total de los genotipos combinados (TT
vs.
CT /CC) estaba disponible. Por lo tanto, este estudio se incluyó en el análisis para el modelo recesivo pero no para otros modelos genéticos. Puntuaciones de calidad de los estudios individuales variaron del 4 al 13, con el 60,0% (12 de 20) de los estudios que se clasifica como de alta calidad (≥8).
Frecuencia de la
NQO1
609 C & gt; T polimorfismo en las poblaciones de control
de 5.917 sujetos de control incluidos en este meta-análisis, 3622 eran caucásicos y los asiáticos eran 2.295. La distribución de frecuencias de los genotipos de la
NQO1
609 C & gt; T polimorfismo fueron diferentes entre estos dos grupos étnicos. Las frecuencias de la TT, CT, y los genotipos CC fueron del 3,1%, 28,2% y 68,7%, respectivamente, en los caucásicos y el 13,1%, 44,7% y 42,2% en los asiáticos, respectivamente (Tabla 2).
Asociación entre la
NQO1
609C & gt; T polimorfismo y el riesgo de cáncer gastrointestinal
en general, como se muestra en la Tabla 3, en comparación con la de tipo salvaje homocigotos CC genotipo, la CT genotipo heterocigoto se asoció significativamente con un modesto aumento del riesgo de cánceres gastrointestinales (CT
vs
CC: OR = 1,10; IC del 95% = 1.1 a 1.19.). Un efecto principal también fue significativa en el modelo dominante (CT /TT
vs
CC: OR = 1,11; IC del 95% = 1.2 a 1.20.) (Figura 3). No hubo heterogeneidad significativa entre los estudios (
P
heterogeneidad = 0,27 y
Me
2
= 0,15 para la TC
vs
CC;.
P
heterogeneidad = 0,14 y
me
2
= 0,27 para CT /TT
vs
. CC). Se observaron efectos similares en la comparación homocigotos (TT
vs
.CC: OR = 1,20, IC del 95%: 0,96 - 1,50). Y en la comparación modelo recesivo (TT
vs
CT /CC: OR = 1,22, IC del 95%: 0,98 a la 1,51). Sin embargo, estos efectos no alcanzaron significación estadística. Se observó una heterogeneidad moderada entre los estudios (
P
heterogeneidad = 0,09 y
Me
2
= 0,32 para TT
vs
CC;.
P
heterogeneidad
=
0,06 y
me
2
= 0,36 para TT
vs
. CT /CC). Los análisis de sensibilidad posteriores se realizaron mediante la eliminación de la secuencia de estudio individual, y se encontró que todos menos un estudio japonés por Hamajima et al. [80] influida ligeramente las RUP generales agrupadas. Tras la exclusión de este estudio, se encontró un aumento significativo del riesgo en la comparación homocigotos (TT
vs
.CC: OR = 1,27; IC del 95%: 1,03 - 1,47) o en la comparación modelo recesivo (TT
vs
CT /CC: OR = 1,29, IC del 95%:. 1.05 - 1,59), y la heterogeneidad entre los estudios no fue significativa (
P
heterogeneidad = 0,18 y
me
2
= 0,23 para TT
vs
CC;.
P
heterogeneidad
=
0,20 y
me
2
= 0.20 para TT
vs
CT /CC), lo que sugiere que este estudio puede contribuir a la heterogeneidad observada entre los estudios
el
NQO1
609C & gt;.. T polimorfismo se asoció con un riesgo modestamente más alto de cáncer gastrointestinal en un modelo dominante (CT /TT
vs.
CC).
en el análisis estratificado por grupo étnico, como se muestra en la Tabla 3, se encontraron significativamente elevados riesgos de cáncer entre los caucásicos en la comparación genotipo heterocigoto (CT
vs
CC:. O IC = 1,13, 95%: 1.01 -1.26,
P
heterogeneidad = 0,24 y y
me
2
= 0,22) y la comparación modelo dominante (CT /TT
vs
. CC: OR = 1,14, IC del 95%: 5 01.02 a 01.26,
P
heterogeneidad = 0,26 y
Me
2
= 0,27), pero no en la comparación genotipo homocigótico (TT
vs
CC: OR = 1,20, IC del 95%:. 0,91 - 1,58,
P
heterogeneidad = 0,27 y
me
2 =
. 0,19) y la comparación modelo recesivo (TT
vs
CT /CC: OR = 1,25, IC del 95%: 0,96 - 1,62;
P
heterogeneidad = 0,20 y
me
2
= 0,25). No se observó heterogeneidad significativa para todas las comparaciones MODE1 genéticos. El análisis de una sola licencia de sensibilidad reveló que no existe ningún estudio influyó drásticamente las RUP generales agrupadas (datos no mostrados). En los asiáticos, no hay asociación significativa entre el
NQO1
609C & gt; T se encontró polimorfismo y el riesgo de cáncer gastrointestinal para todos los genotipos variantes (CT
vs
.CC: OR = 1,07, IC del 95% : 0,94 - 1,23;
P
heterogeneidad = 0,43 y
me
2
= 0,0; TT
vs
.CC: OR = 1,25, 95% IC: 0.90 - 1,73;
P
heterogeneidad = 0,05 y
me
2
= 0,50), el modelo dominante (CT /TT
vs
. CC: OR = 1,07, IC del 95%: 0,94 - 1,26;
P
heterogeneidad = 0,17 y
me
2
= 0,32) y el modelo recesivo (TT em
vs
CT /CC: OR = 1,22, IC del 95%: 0.90 - 1.21,
P
heterogeneidad = 0,27 y
me
2
= 0,52) . Sin embargo, el análisis de sensibilidad de una sola licencia a cabo mostró que después de quitar el estudio de Hamajima et al. [80], la heterogeneidad entre los estudios disminuida, y una asociación significativa se encontró en el modelo recesivo (TT
vs
.CT /CC: O IC = 1,36, 95% 1,02 - 1,81;
P
heterogeneidad = 0,23 y
me
2
= 0,26). En un análisis más detallado de la estratificación por sitio del cáncer (Tabla 3), se encontró un aumento en el riesgo moderadamente significativa para el cáncer colorrectal en el marco del modelo dominante en los caucásicos (CT /TT
vs
CC:. OR = 1,13, IC del 95% : 1.00 - 1.28
P
heterogeneidad = 0,34 y
me
2
= 0,11). Sin embargo, no se observó una asociación significativa para los otros tipos de cáncer, ya sea en los caucásicos o en los asiáticos. El análisis de una sola licencia de sensibilidad mostró que no existe ningún estudio influyó drásticamente las RUP generales agrupadas (datos no mostrados).
También se realizó un análisis de subgrupos según puntuación de la calidad de los estudios (Tabla 3). Se encontró que el genotipo heterocigoto CT se asoció significativamente con un modesto aumento del riesgo de cánceres gastrointestinales, en comparación con el genotipo homocigoto de tipo salvaje (CC) en los estudios con puntuación de alta calidad (≥8.0) (CT
vs
.CC: OR = 1,10, IC del 95%: 1.00 - 1,22;
P
heterogeneidad = 0,27 y
me
2
= 0,18), y este efecto fue también encontrado en el modelo genético dominante (CT /TT
vs
.CC: OR = 1,11, IC del 95%: 01.01 a 01.22;
P
heterogeneidad = 0,30 y
I
2
= 0,15). También se encontraron efectos similares para la comparación genotipo homocigótico (TT
vs
.CC: OR = 1,13 IC del 95%: 0,92 a 1,39;
P
heterogeneidad = 0,48 y
me
2
= 0.0) y para la comparación de modelos recesiva genética (TT
vs
.CT /CC: OR = 1,17, IC del 95%: 0,96 - 1,41;
P
heterogeneidad = 0,36 y
me
2
= 0,08), aunque no alcanzó significación estadística. En el subgrupo de estudios de baja calidad, no hay asociación significativa entre el
NQO1
609C & gt; T se observó polimorfismo y el riesgo de cáncer gastrointestinal. Los análisis de sensibilidad mostró que no existe ningún estudio influenciada cuantitativamente las RUP generales agrupadas (datos no mostrados).
Evaluación de la heterogeneidad
En el presente estudio, se utilizó el
Q
prueba y el
me
2
índice para evaluar la heterogeneidad entre los estudios. Como se muestra en la Tabla 2, aunque el
Q
prueba mostró que no hubo heterogeneidad significativa en algunas comparaciones globales y los análisis de subgrupos, el
Me
2
índice sugiere que un menor a mayor la heterogeneidad entre los estudios presentados en la mayoría de las comparaciones. Se evaluó la heterogeneidad entre los estudios por el origen étnico, la localización del cáncer, y la calidad de los estudios, y encontramos que no contribuyen a la heterogeneidad observada entre los estudios en el metanálisis general (TT
vs
.CC: t = - 0,24,
P = 0,815 para
etnia, t = 0,02,
P = 0,988
de los tipos de cáncer, y t = 0,39 8,
P = 0,703
para la calidad de los estudios ; TT
vs
.CT /CC: t = 0,00,
P = 1,000 para
etnia, t = -0.29,
P = 0,773
de los tipos de cáncer, y t = 0,29,
P = 0,777
para la calidad de los estudios). Tampoco se encontró que estos factores contribuyen a la heterogeneidad entre los estudios en algunos de los análisis de subgrupos (datos no mostrados). Junto con los resultados del análisis de sensibilidad de una sola licencia a cabo como se ha mencionado anteriormente, el estudio realizado por Hamajima et al. podría ser la principal fuente de la heterogeneidad observada entre los estudios en este meta-análisis.
El sesgo de publicación
Ambos se llevaron a cabo pruebas de Begg de Egger y para evaluar el sesgo de publicación de los estudios incluidos. La forma de los gráficos en embudo no reveló ninguna evidencia de asimetría obvia para todos los modelos genéticos en el meta-análisis global (Figura 4). El test de Begg y la prueba de Egger no presentaron ninguna evidencia estadística significativa de sesgo de publicación para cualquiera de los modelos genéticos (CT
vs
.CC:
P
Begg
=
0,529 y
P
Egger
= 0,369
, TT
vs
.CC:
P
Begg
=
0,726 y
P
Egger
= 0.690
, CT /TT
vs
.CC:
P
Begg
=
1.000 y
P
Egger
=
0.671, y el TT
vs
.CT /CC:
P
Begg
=
0,626 y
P
Egger
= 0.700
.) ni los gráficos de embudo ni Begg y de las pruebas de Egger detectado ningún indicio evidente de sesgo de publicación en el análisis de subgrupos para todos los modelos genéticos (datos no mostrados).
Cada punto representa un estudio individual de la asociación indicada.
por último, porque se llevaron a cabo muchas comparaciones de subgrupos, se calculó falsa probabilidad informe positivo (FPRP) para cada resultado estadísticamente significativo. Como se muestra en la Tabla 4, con la asunción de una probabilidad a priori moderado de 0,1 y el OR para el genotipo específico fue de 1,2, los valores FPRP de los hallazgos significativos en la comparación genotipo heterocigoto (CT vs CC) y el modelo dominante (CT /TT vs CC) en todas las materias, y en el modelo dominante en los caucásicos (CT /TT vs CC) fueron 0,138, 0,074, 0,099, respectivamente. Sin embargo, se observaron valores mayores FPRP para otras asociaciones significativas entre el
NQO1
609C & gt;. T polimorfismo y el riesgo de cáncer gastrointestinal
Discusión
En el presente meta se encontró polimorfismo T para ser asociado con un modesto aumento del riesgo de cánceres gastrointestinales, y; -Análisis con 5.491 casos y 5.917 controles, la variante CT genotipo heterocigoto y el combinado genotipo CT /TT del
NQO1
609 C & gt no se encontró heterogeneidad significativa entre los estudios. Se observó también que, cuando se limita el análisis agrupado de los estudios con alta calidad, los resultados fueron persistentes y robusto, con el
NQO1
609 alelo T se asociaron significativamente con el aumento del riesgo de cánceres gastrointestinales. El sesgo de publicación no se observó en este estudio. Estos hallazgos sugieren que el
NQO1
609C & gt;. T polimorfismo puede modificar el riesgo de cáncer gastrointestinal
Nuestros hallazgos tienen alguna plausibilidad biológica, porque NQO1 realiza múltiples funciones dentro de la célula. evidencia concluyente sugiere que NQO1 tiene una función protectora en la defensa celular contra la toxicidad de los metabolitos electrófilos y oxidantes de quinonas xenobióticos [81]. Además, su inducción protege las células contra la carcinogénesis [27], [28], [29], [30], [31], [81]. La expresión constitutiva de NQO1 se ha encontrado en la mayoría de los tejidos humanos, en los que su expresión está altamente inducida por diversos estímulos, incluyendo antioxidantes, oxidantes, xenobióticos, metales pesados, luz UV, y radiación ionizante [37]. Se ha demostrado que NQO1 se sobreexpresa en muchos tumores humanos, incluyendo los cánceres de pulmón, mamas, hígado, esófago, estómago, colon, páncreas y vejiga [24], [31], [42], [43], [ ,,,0],82], [83], [84], [85]. El
fueron reportados ratones knockout NQO1
a exhibir una mayor sensibilidad marcada a 7,12-dimetilbenz (a) antraceno (DMBA) - y benzo (a) pireno carcinogénesis (BP) cutánea inducida por [86], [87 .]
Human
NQO1
es polimórfico [88], de los cuales el
NQO1
609C & gt; T polimorfismo, en términos de su frecuencia y las consecuencias fenotípicas, es más prominente y por lo tanto intensamente estudiado. Nuestros resultados son consistentes con los potencialmente alteradas funciones biológicas de NQO1 por el 609C & gt; T polimorfismo. Aunque la asociación de la variante de genotipo homocigoto (TT) con el riesgo de cáncer en general no alcanzó significación estadística, la magnitud y dirección de la asociación para los cánceres gastrointestinales fueron persistentes en tanto en general como algunos subgrupos en nuestro meta-análisis. Debido a que la frecuencia del genotipo TT de la
NQO1
609C & gt; T polimorfismo fue baja en las poblaciones de estudio publicados, con el 3,1% y el 13,1% de los controles siendo los homocigotos TT en los caucásicos y los asiáticos, respectivamente, podríamos no tener suficiente poder estadístico para detectar el débil efecto de esta variante del genotipo sobre el riesgo de los cánceres gastrointestinales. Se necesitan más estudios con muestras de mayor tamaño.
cánceres gastrointestinales representan un grupo heterogéneo de neoplasias malignas. A excepción de algunos factores de riesgo comunes, diferentes sitios primarios de los cánceres gastrointestinales tienen diferentes factores de riesgo y por lo tanto diferentes etiologías. Por ejemplo, además de fumar y el consumo de alcohol,
H. Pylori
la infección está implicada en el cáncer de estómago y la infección por VHB /VHC está implicado en el cáncer de hígado, mientras que la exposición alimentaria a las aminas heterocíclicas (HCA), nitrosaminas, hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) derivados de la carne roja y carne procesada es un riesgo clave factor de cáncer de colon y recto. Esta heterogeneidad etiológica en los cánceres gastrointestinales plantea la posibilidad de que el
NQO1
polimorfismo pueden estar asociados con tipos específicos de cánceres gastrointestinales, debido a NQO1 juega un papel importante en la desintoxicación de compuestos carcinógenos dietéticos como HCA, PAHs y nitrosaminas [89] .