Extracto
Antecedentes
El gen de ratón 2 de doble minuto (MDM2) codifica una fosfoproteína que interactúa con p53 y regula negativamente su actividad. El polimorfismo SNP309 (T-G) en el promotor del gen MDM2 se ha informado de que se asocia con la expresión de MDM2 mejorada y el desarrollo de tumores. Los estudios que investigaron la asociación entre MDM2 SNP309 polimorfismo y el riesgo de cáncer colorrectal (CCR) informaron de resultados contradictorios. Se realizó un meta-análisis de todos los estudios disponibles para explorar la asociación de este polimorfismo con el riesgo de CCR.
Métodos
Todos los estudios publicados hasta julio de 2013 sobre la asociación entre el polimorfismo y MDM2 SNP309 CRC riesgo se identificaron mediante la búsqueda en bases de datos electrónicas PubMed, EMBASE y el registro de base de datos (CBM) Chinese Biomedical Literature. La asociación entre el polimorfismo MDM2 SNP309 y el riesgo de CCR se evaluó mediante la odds ratio (OR), junto con sus intervalos de confianza del 95% (IC).
Resultados
Un total de 14 estudios de casos y controles incluyendo los casos de CCR 4460 y 4828 controles fueron identificados. No se encontró una asociación significativa entre el polimorfismo MDM2 SNP309 y el riesgo de CCR en todos los modelos genéticos en la población general. Sin embargo, en el análisis de subgrupos según la etnia, no se encontraron asociaciones significativas en los asiáticos (TG vs TT: OR = 1,197; IC del 95% = 1,055 a 1,358, p = 0,005; GG + TG vs TT: OR = 1,246, IC del 95% = 1,106 a 1,404, P = 0,000) y los africanos. Cuando se estratificó por HWE en los controles, aumento significativo del riesgo también se encontró entre los estudios consistentes con HWE (TG vs TT: OR = 1,166; IC del 95% = 1,037 a 1,311, P = 0,010). En el análisis de subgrupos según el estado de la mutación de p53 y de género, no se detectó ninguna asociación significativa.
Conclusiones
El presente meta-análisis sugiere que el MDM2 es un gen candidato para la susceptibilidad CRC. El polimorfismo MDM2 SNP309 puede ser un factor de riesgo de CCR en los asiáticos
Visto:. Qin X, Q Peng, Tang W, X Lao, Chen Z, Lai H, et al. (2013) Un meta-análisis actualizado de la Asociación de MDM2 SNP309 polimorfismo con el riesgo de cáncer colorrectal. PLoS ONE 8 (9): e76031. doi: 10.1371 /journal.pone.0076031
Editor: Balraj Mittal, del Instituto Médico Sanjay Gandhi, India
Recibido: 18 Julio, 2013; Aceptado 21 de agosto de 2013; Publicado: 30 de septiembre 2013
Derechos de Autor © 2013 Qin et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Esta investigación fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Nº 81260302). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal (CCR) es una de las formas más comunes de cáncer y es la tercera causa principal de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo [1]. En Europa y en los EE.UU., el CRC representa una de las principales causas de muerte por cáncer [1,2]. En Asia, el CRC es la cuarta causa de mortalidad por cáncer, y su incidencia va en aumento [3]. En los últimos años, la incidencia de CCR está aumentando en China, lo que representa aproximadamente el 6,5% del total de cánceres en las áreas urbanas y el 4,6% en las zonas rurales [4]. Estudios epidemiológicos previos han identificado los factores dietéticos, como el consumo de carne, especialmente la carne roja y el consumo de cigarrillos como posibles factores de riesgo para el desarrollo de CCR [5,6]. Sin embargo, la mayoría de las personas con estos factores de riesgo conocidos de la dieta nunca desarrollan CRC mientras que muchos casos de CCR se desarrollan entre las personas sin estos factores de riesgo conocidos. El mecanismo exacto de la carcinogénesis CRC está todavía lejos de ser clara.
El murino doble minutos-2 (MDM2), un regulador negativo clave de la vía p53 supresor de tumores, se ha sugerido que están implicados en una variedad de cánceres [7]. La evidencia indica que MDM2 puede unirse directamente a la proteína P53 e inhibir su actividad, lo que resulta en su degradación a través de la ruta de ubiquitinación [8]. Un polimorfismo de nucleótido único (SNP) en la región promotora de MDM2, SNP T309G (rs2279744), se ha identificado y se ha demostrado que un máximo de regular la expresión de MDM2 a través de una mayor afinidad para el factor de transcripción SP1. En consecuencia, se encontró que las personas con el genotipo GG del polimorfismo MDM2 SNP309 a tener mayores niveles de MDM2, lo que llevó a la atenuación de la vía de TP53 y la aceleración de la formación de tumores en los seres humanos [9]. Se informó de que el incremento en los resultados de MDM2 en la inhibición directa de la actividad transcripcional de p53, lo que permite las células dañadas para escapar del punto de control del ciclo celular y llegar a ser cancerígeno [10]. Por lo tanto, es biológicamente razonable la hipótesis de una posible relación entre el polimorfismo MDM2 SNP309 y el riesgo de CCR.
Durante las dos últimas décadas, se han realizado una serie de estudios epidemiológicos moleculares para investigar la asociación entre el polimorfismo MDM2 SNP309 y el riesgo de CCR, pero los resultados siguen siendo incompatibles. Además, dos metanálisis anteriores sobre este tema también resultados contradictorios generados [11,12]. Pequeños estudios de asociación genética tienen varios diseños, metodología diferente, y una potencia insuficiente, e inevitablemente podrían aumentar el riesgo de que la oportunidad podría ser responsable de sus conclusiones, mientras que la combinación de datos de todos los estudios elegibles por el meta-análisis tiene la ventaja de reducir los errores aleatorios y la obtención de La estimación exacta de algunas asociaciones genéticas potenciales. Por lo tanto, en este estudio, se realizó un meta-análisis actualizado cuantitativa que incluye todos los datos elegibles hasta julio de 2013, el aumento de la potencia estadística para derivar una estimación más precisa de la relación.
Materiales y Métodos
estrategia de búsqueda
Este estudio se realizó de acuerdo con la propuesta del Meta-análisis de estudios observacionales en el grupo de Epidemiología (MOOSE) [13]. Se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura en PubMed, Embase, y la base de datos de la literatura biomédica Chino (CBM) bases de datos hasta al 01 de julio de, 2013 utilizando la siguiente estrategia de búsqueda: ( "cáncer colorrectal", "CRC", "cáncer de colon" o "cáncer de recto ") y (" doble murino 2 minutos ", o" MDM2 ") y (" polimorfismo "," variante "," mutación "," genotipo ", o" polimorfismo genético "). No hubo restricciones en período de tiempo, tamaño de la muestra, población, idioma o tipo de informe. Todos los estudios elegibles se recuperaron y sus referencias se verificaron para otros estudios pertinentes. La recuperación de la literatura se realizó en la duplicación por dos revisores independientes (Xue Qin y Peng Qiliu). Cuando hay varias publicaciones informaron sobre las mismas o que se superponen los datos, se optó por la población más reciente o más grande. Cuando un estudio informó los resultados en diferentes subpoblaciones, lo tratamos como estudios separados en el meta-análisis.
Criterios de selección
Los estudios incluidos en el meta-análisis se requiere para cumplir con los siguientes criterios : (1) los estudios de casos y controles que evaluaron la asociación entre MDM2 SNP309 polimorfismo y el riesgo de CCR; (2) se utiliza un diseño de casos y controles no relacionados; (3) tenían una odds ratio (OR) con un intervalo de confianza del 95% (IC) u otros datos disponibles para estimar o (IC del 95%); y (4) control de la población no contenía pacientes con tumores malignos. Se excluyeron los resúmenes de congresos, informes de casos, editoriales, artículos de revisión y cartas.
Datos de extracción
Dos revisores (Xue Qin y Qiliu Peng) examinaron de forma independiente y extrajeron los datos de todos los estudios elegibles. Los datos extraídos de los estudios elegibles incluyen el primer autor, año de publicación, país de origen, la etnia, el método de determinación del genotipo, los criterios de correspondencia, fuente de control, los criterios de diagnóstico del CRC, el número total de casos y controles y genotipo frecuencias de casos y controles. orígenes étnicos se clasificaron como de raza caucásica, asiática y africana. Cuando un estudio no indicó el descendiente étnico o si no fue posible separar los participantes de acuerdo a tales fenotipo, el grupo informó que se denominó como "origen étnico mixto". Para asegurar la exactitud de la información extraída, los dos investigadores comprobaron los resultados de la extracción de datos y llegaron a un consenso sobre todos los datos extraídos. Si se generaron diferentes resultados, se encargarán de comprobar los datos de nuevo y tener una discusión para llegar a un acuerdo. Un tercer revisor (Li Shan) fue invitado a la discusión si todavía existía desacuerdo.
La calidad metodológica de evaluación
La calidad metodológica fue evaluada de forma independiente por dos revisores (Xue Qin y Qiliu Peng), según un conjunto de criterios predefinidos (Tabla 1) basado en la escala de Thakkinstian et al. [14]. Los criterios revisados cubren la credibilidad de los controles, la representatividad de los casos, valoración del CRC, el examen de genotipificación, Hardy-Weinberg en la población de control y evaluación de la asociación. Los desacuerdos fueron resueltos por consenso. Las puntuaciones fueron de 0 (bajo) a 12 (más alto). Artículos con puntuaciones menores de 8 se consideraron '' bajo -calidad '' estudios, mientras que aquellos con puntuaciones iguales o superiores a 8 fueron considerados "de alta calidad '' estudios.
Criterios
Resultados Representatividad de
casos seleccionados de la población o Registry2 cáncer seleccionado de cualquier service1 gastroenterología /cirugía seleccionada sin marco de muestreo claramente definida o con amplia criteria0Credibility inclusión /exclusión de los controles poblacional o de los donantes de sangre based3 darios o (pacientes sin cáncer) basados en el hospital volunteers2 1 saludables voluntarios, pero sin description0.5 total de Gastroenterología patients0.25 no described0Ascertainment de cáncer colorrectal o histológico Diagnóstico confirmation2 patológica del cáncer colorrectal en un grabar1 médica del paciente no described0Genotyping Genotipado examen realizado bajo '' ciego '' condición1 no ciego o no mentioned0Hardy de equilibrio de Hardy-Weinberg Weinberg en controls2 de Hardy-Weinberg en controls1 sin comprobación para la evaluación de Hardy-Weinberg disequilibrium0Association evaluar la asociación entre los genotipos y el cáncer colorrectal con las estadísticas y ajuste para confounders2 apropiadas evaluar la asociación entre los genotipos y el cáncer colorrectal con estadísticas apropiadas sin ajuste por confounders1 estadísticas inapropiadas used0Table 1 . Escala de Evaluación de la Calidad.
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el análisis estadístico
la fuerza de la asociación entre MDM2 SNP309 polimorfismo y el riesgo de CCR se midió mediante odds ratios (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC ). La importancia de la OR combinado se determinó mediante la prueba de Z y un
p valor Red de menos de 0,05 fue considerado significativo. Se evaluó la asociación de MDM2 SNP309 polimorfismo con el riesgo de CCR utilizando modelos aditivos (GG frente a TT y TG vs TT), modelo recesivo (GG frente a TG + TT), y el modelo dominante (GG + TG vs TT).
el
Q
prueba y
I
2 estadísticas se utilizaron para evaluar la heterogeneidad estadística entre los estudios [15,16]. Si el resultado de la
Q
prueba fue
P
Q Hotel & lt; 0,1, lo que indica la presencia de heterogeneidad, se utilizó un modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird) para estimar las RUP Resumen [17]; de lo contrario, cuando el resultado de la
Q
prueba fue
P
Q
≥ 0,1, lo que indica la ausencia de heterogeneidad, la fija modelo de efectos (de Mantel se utilizó el método -Haenszel) [18]. Para explorar las fuentes de heterogeneidad entre los estudios, se realizó metaregresión logística y análisis de subgrupos. Las siguientes características de los estudios se incluyeron como covariables en el análisis de metarregresión: métodos de genotipado (PCR-RFLP en relación con no PCR-RFLP), el origen étnico (población caucásica frente población asiática), fuente de los controles (Hospital-base contra base poblacional), puntuaciones de calidad (de alta calidad frente de baja calidad) y el diagnóstico CRC (patológicamente confirmado histológicamente o frente a otros criterios de diagnóstico). Los análisis de subgrupos se realizaron por el origen étnico, estado de mutación de p53, el sexo y HWE en los controles. Galbraith traza análisis se realizó para la exploración adicional de la heterogeneidad.
Análisis
de sensibilidad se realizó por omisión secuencial de los estudios individuales. El sesgo de publicación se evaluó mediante un gráfico en embudo y prueba de asimetría de regresión de Egger [19]. Si existía un sesgo de publicación, la Duval y Tweedie no paramétrico "el asiento y relleno" método se utilizó para ajustar para ello [20]. La distribución de los genotipos en la población control fue probado para HWE mediante una prueba de Chi-cuadrado de bondad de ajuste. Todos los análisis se realizaron utilizando el software Stata, versión 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX). Todos los
p
valores fueron de dos caras. Para garantizar la fiabilidad y la precisión de los resultados, dos autores introducen los datos en los programas de software de estadística de forma independiente con los mismos resultados.
Resultados
Características de los estudios
Based en nuestros criterios de búsqueda, se encontraron 242 registros individuales, pero sólo 17 publicaciones de texto completo se identificaron preliminarmente para su posterior evaluación detallada (Figura 1). De acuerdo con los criterios de exclusión, se excluyeron 5 publicaciones incluyendo 2 publicaciones que contengan datos superpuestos [21,22], 1 por no presentar datos suficientes para calcular los OR y IC del 95% [23], y 2 fueron metaanálisis [11,12] . búsqueda manual de las referencias citadas en los estudios elegibles identificó 1 artículo adicional [24]. Como resultado, un total de 13 estudios relevantes incluyendo 12 artículos en inglés [24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35], y 1 estudio chino [36] encontró la inclusión criterios para el meta-análisis. Entre ellos, uno de los estudios elegibles contenían datos sobre dos poblaciones diferentes (finlandeses y estadounidenses) [26] y nos trataron de forma independiente. Por lo tanto, un total de 14 comparaciones separadas que incluyeron un total de 4460 casos de CCR y 4828 controles fueron finalmente incluidos en el metanálisis. Las principales características de los estudios se presentan en la Tabla 2. De todos los estudios elegibles, 7 fueron realizados en poblaciones caucásicas, 6 fueron en los asiáticos, y 1 era en los africanos. Seis estudios fueron basados en la población y 8 fueron estudios basados en el hospital. Todos los estudios utilizaron métodos validados incluyendo PCR-RFLP, PCR-SSCP, ensayo TaqMan, FISH, MALDI-TOF, y On-Chip electroforesis para determinar el genotipo del polimorfismo MDM2 SNP309. Los casos de CCR fueron confirmados histológicamente o patológicamente confirmado en 9 de los estudios elegibles. Las distribuciones de genotipo de los controles en 5 estudios [26,28,32,34,36] no eran compatibles con HWE para MDM2 SNP309 polimorfismo.
El primer autor (año) & Country
Etnia
tamaño de la muestra (caso /control)
métodos de genotipado
criterios
Fuente de control de diagnóstico
CRC
Las puntuaciones de calidad
HWE adecuado (a
P valor
)
Alhopuro 2005FinlandCaucasian969 /185PCR-RFLPRegionPBHC 80.282Sotamaa1 2005FinlandCaucasian121 /209PCR-RFLPRegion, genderPBNA80.351Sotamaa2 2005AmericaCaucasian30 /138PCR-RFLPRegion, genderPBNA80.004Menin 2006ItalyCaucasian153 /92PCR-SSCPRegionPBHC50.689Talseth 2006AustraliaCaucasian116 /98TaqMan, AssayNAHBNA50.085Alazzouzi 2007SpainCaucasian152 /184PCR-SSCPEthnicityHBNA40.011Liu 2008ChinaAsian1000 /1300ARMS-PCRAge, genderHBPC100.757Jin 2008ChinaAsian202 /836PCR-RFLPSmoking, beber, genderPBPC90.000Chen 2009ChinaAsian123 /138PCR-SSCPNAHBNA40.017Sugano 2010JapanAsian211 /59FISHNAHBPC50.604Joshi 2011JapanAsian685 /778PCR-RFLPAge, genderPBHC110.775Zhang 2012ChinaAsian444 /569MALDI-TOFAge, genderHBHC80.928Chaar 2012TunisiaAfrican167 /167On-chip ElectrophoresisRegionHBHC60.000Tuna 2013TurkeyCaucasian87 /75PCR-RFLPAge, RegionHBHC5.50.986Table 2. Características de los estudios incluidos en este meta-análisis
HC, confirmado histológicamente.; PC, confirmado patológicamente; NA, No disponible; PB, basada en la población; HB, basada en el hospital; HWE, Hardy-Weinberg en la población de control; PCR-RFLP, la reacción de la polimerasa en cadena-longitud de los fragmentos de restricción polimorfismo; PCR-SSCP, la reacción de la polimerasa en cadena-polimorfismo de conformación monocatenaria; ARMS-PCR, amplificación refractaria mutación de reacción Sistema cadena de la polimerasa; MALDI-TOF, matriz asistida por láser de desorción /ionización tiempo de vuelo; FISH, hibridación in situ con fluorescencia CSV Descargar CSV
El metanálisis
Como se muestra en la Tabla 3, no hemos encontrado una asociación significativa entre MDM2 SNP309 polimorfismo y el riesgo de CCR en poblaciones generales (GG vs TT: OR = 1,086; IC del 95% = 0,773 a 1,525, p = 0,634; GT frente a TT: OR = 1,217; IC del 95% = 0,979 a 1,512, p = 0,077; GG + GT frente a TT: OR = 1,176, IC del 95% = 0,936 a 1,478, p = 0,163; GG vs GT + TT: OR = 0,959; IC del 95% = 0,748 a 1,230, P = 0,743). Sin embargo, en el análisis de subgrupos según la etnia, los resultados de nuestro estudio sugieren que existe una correlación positiva entre el polimorfismo MDM2 SNP309 y el riesgo de CCR en población asiática (TG vs TT: OR = 1,197; IC del 95% = 1,055 a 1,358, P = 0,005; GG + TG vs TT: OR = 1,246; IC del 95% = 1,106 a 1,404, P = 0,000) y la población africana (GG vs TT: OR = 8,665; IC del 95% = 4,139 a 18,141, p = 0,000 ; GT frente a TT: OR = 8,935; IC del 95% = 4,337 a 18,409, p = 0,000; GG + GT frente a TT: OR = 8,812; IC del 95% = 4,436 a 17,506, p = 0,000; GG vs GT + TT: OR = 1,843; IC del 95% = 1,167 a 2,908, p = 0,009; Figura 2). Por otra parte, en el análisis estratificado por HWE en los controles, nuestro resultado indicó una asociación significativa entre el polimorfismo MDM2 SNP309 y la incidencia de CCR en los estudios consistentes con HWE (TG vs TT: OR = 1,166; IC del 95% = 1,037 a 1,311, P = 0,010). Sin embargo, en el análisis de subgrupos según el estado de mutación de p53 y de género, que no detectó ninguna asociación significativa entre este polimorfismo y el riesgo de CCR en todos los modelos genéticos. Análisis FODA
No. de los estudios
Homocigota (GG vs TT) guía empresas Heterocigota (TG vs TT) guía empresas modelo dominante (GG + TG vs TT) guía empresas modelo recesivo ( GG frente a TG + TT)
OR (IC del 95%)
P /P
h
OR (IC del 95%)
P /P
h
OR (IC del 95%)
P /P
h
OR (IC del 95%)
P /P
h
Overall141.086 (0.773-1.525) 0,634 /0.0001.217 (0.979-1.512) 0,077 /0.0001.176 (0,936 -1,478) 0,163 /0.0000.959 (0.748-1.230) 0,743 /0.000EthnicityCaucasian70.848 (0.643-1.118) 0,242 /0.3071.071 (0.881-1.301) 0,494 /0.1851.016 (0.844-1.223) 0,865 /0.2000.812 ( 0,635-1,038) 0,097 /0.136Asian61.086 (0.729-1.618) 0,684 /0.0001.197 (1.055-1.358) 0,005 /0.3951.246 (1.106-1.404) 0,000 /0.0461.027 (0.729-1.447) 0,880 /0.000African18. 665 (4.139-18.141) 0,000 /-8,935 (4.337-18.409) 0,000 /-8,812 (4.436-17.506) 0,000 /-1,843 (1.167-2.908) 0,009 /-p53 mutación statusPositive20.777 (0.426-1.418) 0,411 /0,1381. 209 (0.824-1.773) 0,332 /0.3441.100 (0.768-1.575) 0,604 /0.2250.709 (0.398-1.263) 0,243 /0.196Negative20.884 (0.482-1.620) 0,690 /0.6681.409 (0.956-2.075) 0,083 /0,3401 .274 (0.884-1.835) 0,194 /0.5150.762 (0.429-1.352) 0,353 /0.457GenderFemale31.030 (0.736-1.442) 0,862 /0.2061.003 (0.760-1.325) 0,981 /0.8131.011 (0.776-1.317) 0,937 /0.9360.898 (0.517-1.560) 0,702 /0.058Male30.978 (0.727-1.317) 0,884 /0.2191.110 (0.603-2.042) 0,737 /0.0081.026 (0.601-1.753) 0,925 /0.0170.852 (0.672-1.080) 0,186 /0.437HWE en controlsYes91.054 (0.763-1.457) 0,751 /0.0001.166 (1.037-1.311) 0,010 /0.2611.124 (0.942-1.342) 0,195 /0.0460.968 (0.723-1.296) 0,829 /0.000No51.186 (0,422 -3,335) 0,746 /0.0001.535 (0.749-3.145) 0,241 /0.0001.421 (0.675-2.992) 0,355 /0.0000.921 (0.529-1.604) 0,771 /0.002Table 3. El metanálisis de MDM2 SNP309 polimorfismo y el riesgo de CCR.
P
h valores de p de Q-prueba para la prueba de heterogeneidad. O, odds ratio; CI, intervalos de confianza; HWE, Hardy-Weinberg CSV Descargar CSV
Prueba de heterogeneidad
No se observó heterogeneidad significativa en el análisis de asociación entre el polimorfismo MDM2 SNP309 y el riesgo de CCR en la población en general en todas las comparaciones (GG vs . TT:
P
Q
= 0,000; GT frente a TT:
P
Q
= 0,000; GG + GT vs TT:
P
Q
= 0,000; GG vs GT + TT:
P
Q
= 0,000; Tabla 3). Para explorar las fuentes de heterogeneidad, se realizó un análisis de subgrupos y metarregresión. El análisis de metarregresión de los datos mostró que la etnia era la fuente principal que contribuyó a la heterogeneidad. Los métodos de genotipado, Fuente de control, puntuaciones de calidad, y el diagnóstico CRC no se efectúan modificadores. Posteriormente, se realizó un análisis de subgrupos estratificados por grupo étnico. Sin embargo, la heterogeneidad aún existía en la mayoría de los modelos de comparación genética entre los asiáticos (GG vs TT:
P
Q
= 0,000; GG + GT frente a TT:
P
Q
= 0,046; GG vs GT + TT:
P
Q
= 0,000, Tabla 3). Para investigar más a fondo la heterogeneidad, se realizó un análisis de Galbraith parcelas para identificar los valores atípicos que podrían contribuir a la heterogeneidad. Nuestros resultados mostraron que los estudios Liu et al. [30] y Chaar et al. [34] fueron los valores atípicos en modelos aditivos GG frente a TT y GT frente a TT (Figura 3), modelo recesivo GG vs GT + TT, y dominante modelo GG + GT frente a TT en las poblaciones generales. Todos los
I
2 valores disminuido de forma evidente y
P
Q
valores fueron superiores a 0,10 después de excluir los dos estudios Liu et al. [30] y Chaar et al. [34] en todos los modelos de comparación genética de las poblaciones en general (GG vs TT:
P
Q
= 0,172; GT frente a TT:
P
Q
= 0,297; GG + GT frente a TT:
P
Q
= 0,280; GG vs GT + TT:
P
Q
= 0,185), asiáticos (GG vs TT:
P
Q
= 0,132; GG + GT frente a TT:
P
Q
= 0,371; GG vs GT + TT:
P
Q
= 0,119), y en consonancia con los estudios HWE (GG vs TT:
P
Q
= 0,347; GG + GT frente a TT:
P
Q
= 0,412; GG vs GT + TT:
P
Q
= 0,202). El signi fi cado de las RUP de resumen para MDM2 SNP309 polimorfismo en diferentes modelos de comparación en la población en general y los análisis de subgrupos no fueron influenciados por la omisión de los dos estudios.
Los estudios de Chaar et al. y Liu et al. fueron vistos como valores atípicos.
El análisis de sensibilidad
El análisis de sensibilidad se realizó para evaluar la influencia de cada estudio individual en el OR combinado de la eliminación secuencial de los estudios individuales. Los resultados sugirieron que ningún estudio individual afectó significativamente las RUP agrupados (Figura 4). El análisis de sensibilidad mediante la exclusión de los estudios HWE-viola no perturbar los resultados generales.
Esta cifra muestra la influencia de los estudios individuales en el resumen o en. El eje vertical central indica el quirófano general y los dos ejes verticales indican su IC del 95%. Cada hueco redondo indica el OR agrupado cuando el estudio izquierda se omite en este meta-análisis. Los dos extremos de cada línea de trazos representan el IC del 95%.
El sesgo de publicación
gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se realizaron para acceder al sesgo de publicación de las literaturas en este meta-análisis . Las formas de Redireccionamiento parcela no revelaron evidencia obvia de la asimetría, y todos los valores de p de las pruebas de Egger fueron más de 0,05, proporcionando evidencia estadística de simetría de los gráficos en embudo '(Figura 5). Por lo tanto, los resultados anteriores sugieren que el sesgo de publicación no fue evidente en este meta-análisis.
Discusión
Los estudios previos que investigaron la asociación entre el polimorfismo MDM2 SNP309 con el riesgo de CCR han proporcionado inconsistente resultados, y la mayoría de esos estudios incluyeron a no más de unos pocos cientos de casos de CCR, que es demasiado pocos para evaluar los efectos genéticos de forma fiable. El meta-análisis ha sido reconocida como una herramienta importante para definir con mayor precisión el efecto de los polimorfismos genéticos seleccionados en el riesgo de enfermedad e identificar posibles fuentes importantes de heterogeneidad entre los estudios. Un meta-análisis de estudios de 8 por Cao et al. [12] en 2011 mostraron que el polimorfismo MDM2 SNP309 podría ser un factor de riesgo para CRC, el genotipo variante se asoció con un aumento del riesgo de CCR significativa entre las poblaciones generales (GT frente a TT: OR = 1,19, IC del 95% = 1.06- IC OR = 1,28, 95% = 1,10-1,50): 1.35) y los asiáticos (GT frente a TT. Otro meta-análisis que incluye 7 estudios de Fang et al. [11], realizado casi al mismo tiempo y bastante similar en los métodos, llamó la conclusión opuesta. Los autores revelaron que el polimorfismo MDM2 SNP309 jugó un papel protector en la susceptibilidad CRC en los asiáticos (GG vs TT: OR = 0,51, IC del 95% = 0,41-0,64; GG frente a TG: OR = 0,64, IC del 95% = 0.53- 0,78; GG + TG vs TT: OR = 0,59, IC del 95% = 0,49 hasta 0,71; GG frente a TG + TT: OR = 0,69; IC del 95% = 0,57-0,82). Los metanálisis anteriores no cubren todos los estudios elegibles en especial los estudios publicados en chino. Algunos estudios sólo fueron indexados en la base de datos de CBM, pero no indexados en las bases de datos seleccionadas en los metanálisis por Cao et al. y Fang et al., lo que podría llevar a un sesgo de ubicación y el sesgo fuerza la estimación del efecto de un meta-análisis. Por otra parte, una serie de nuevos estudios de casos y controles han sido publicados después de estos dos meta-análisis. Por lo tanto, para proporcionar la evaluación más completa de las asociaciones entre el polimorfismo MDM2 SNP309 con el riesgo de CCR, se realizó un meta-análisis actualizado de todos los estudios disponibles. El meta-análisis se llevó a cabo por la revisión crítica de 14 estudios de casos y controles individuales de MDM2 SNP309 polimorfismo y el riesgo de CCR. Los análisis de subgrupos se realizaron principalmente por la etnia, el estado de mutación de p53, el sexo y HWE en los controles. análisis de la heterogeneidad y análisis de sensibilidad se realizaron también crítico para asegurar la credibilidad epidemiológica de este meta-análisis. Se encontró que el polimorfismo MDM2 SNP309 se asoció con un mayor riesgo de CCR entre los asiáticos (TG vs TT: OR = 1,197; IC del 95% = 1,055 a 1,358, p = 0,005; GG + TG vs TT: OR = 1,246, 95 % CI = 1,106 a 1,404, P = 0,000), lo que estaba de acuerdo con el meta-análisis publicado previamente por Cao et al. [12].
P53 es el gen más frecuentemente mutado en tumores humanos [37]. En vista de la fuerte efecto de la mutación de p53 en la carcinogénesis, el impacto de MDM2 SNP309 polimorfismo en el síndrome de Li-Fraumeni se ha caracterizado en varios estudios [38,39]. Además, significativo mayor riesgo asociado con el genotipo GG de MDM2 SNP309 polimorfismo entre el subgrupo mutación positiva p53 se han encontrado en el cáncer de pulmón [40] y el cáncer gástrico [41], lo que demuestra que SNP309 G alelo podría acelerar la formación del tumor y causar la aparición de múltiples tumores primarios en toda una vida para los portadores de mutaciones de p53 [9,38]. Por lo tanto, es necesario incorporar el estado de mutación de p53 cuando explorar los efectos de MDM2 SNP309 sobre los tumores. Hasta el momento, sólo hubo dos estudios sobre la asociación entre MDM2 SNP309 polimorfismo y el riesgo de CCR de acuerdo con el estado de mutación de p53 en casos disponibles para el análisis agrupado [27,28]. Sin embargo, no existe ninguna discrepancia significativa se encontró en los subgrupos estado de la mutación de dos p53, probablemente debido a la insuficiente potencia estadística. Además se sugirieron estudios epidemiológicos funcionales y moleculares para explorar los efectos /interacción conjunta entre los polimorfismos funcionales en genes relacionados con p53-MDM2-p53 y el estado de mutación en la susceptibilidad CRC.
Cuando se estratificó por el origen étnico, el polimorfismo MDM2 SNP309 presentó una factor de riesgo de CCR en poblaciones de Asia y África, pero no en los europeos. En realidad, puede que no sea raro que el mismo polimorfismo jugar diferentes papeles en la susceptibilidad al cáncer entre las diferentes poblaciones étnicas. En los asiáticos y africanos, las diferencias en los antecedentes genéticos y el medio ambiente en que vivían pueden influir en la asociación entre el polimorfismo MDM2 SNP309 y el riesgo de CCR. Además, debido al número limitado de estudios relevantes entre la población africana incluidos en este meta-análisis, es probable que sea causada por casualidad, la asociación positiva observada entre MDM2 SNP309 polimorfismo y el riesgo de CCR en los africanos, porque estudio con muestras de pequeño tamaño puede tener insuficiente poder estadístico para detectar un efecto leve o puede haber generado una estimación del riesgo de fluctuado. Actualmente sólo hay un estudio [34] en MDM2 SNP309 polimorfismo y el riesgo de CCR en la población de África, y las distribuciones de genotipo en la población de control de este estudio se desvió de HWE. Por lo tanto, los resultados positivos de la población africana deben ser interpretados con precaución.
Parecía que el sesgo de selección podría haber jugado un papel debido a que la distribución de los genotipos del polimorfismo MDM2 SNP309 entre los sujetos de control desobedeció la ley de HWE en cinco estudios [26,28,32,34,36]. La opinión generalizada es que la desviación de HWE puede ser como resultado de razones genéticas, incluyendo el apareamiento no aleatorio, o los alelos reflejar mutaciones recientes que no han alcanzado el equilibrio, así como razones metodológicas, incluyendo la selección sesgada de los sujetos de los errores de población o de genotipado [42,43]. Debido a las razones de desequilibrio, los resultados de los estudios de asociación genéticos podrían ser falsa si la distribución de genotipos en los grupos de control no estaban en HWE [44,45]. Por lo tanto, se realizó un análisis de subgrupos por HWE en los controles. Al excluir los estudios que no estaban en HWE, los resultados fueron persistentes y robusto, lo que sugiere que este factor probablemente tuvo poco efecto sobre las estimaciones globales.
La evidencia sugiere que los receptores de estrógeno han sido ampliamente detectado en las células cancerosas, lo que indica que de esteroides sexuales puede jugar un papel crítico en la patogénesis de los cánceres de [46,47]. Además, MDM2 puede actuar como un fuerte contribuyente a través de la vía independiente de p53 durante el proceso de la proliferación celular inducida por los estrógenos [48]. MDM2 puede inducir la expresión de la subunidad p65 de NF-kB, que es un factor anti-apoptótica se expresa en células neoplásicas [49]. Además, SNP309 de MDM2 aumenta la afinidad de unión para Sp1, un coactivador de receptores para múltiples hormonas incluyendo estrógenos. Podría afectar a la regulación de la hormona-dependiente de la transcripción y MDM2 como consecuencia una mayor elevación de los niveles de proteína MDM2 [50,51]. Por lo tanto, el polimorfismo MDM2 SNP309 podría acelerar la carcinogénesis colorrectal de los tejidos de una manera específica de género [52]. Por lo tanto, se realizó un análisis de subgrupos en función del sexo. Sin embargo, no se encontraron asociaciones significativas tanto en la hembra y macho subgrupos para todos los modelos genéticos en nuestro meta-análisis. Los resultados deben ser interpretados con cuidado debido a las cantidades limitadas de los estudios originales. Por lo tanto, se necesitan más estudios sobre la estratificación de género para aumentar la potencia de la estimación de la asociación.
La heterogeneidad es un problema potencial cuando se interpretan los resultados de un meta-análisis, y la búsqueda de las fuentes de heterogeneidad es una de las más metas importantes de meta-análisis [53].