Extracto
Antecedentes
El riesgo de eventos adversos fatales (FAE), debido a bevacizumab-basa la quimioterapia no ha sido bien descrita; llevamos a cabo un meta-análisis actualizado con respecto a este tema.
Métodos
Una búsqueda electrónica en MEDLINE, y en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados se llevó a cabo para investigar los efectos de los ensayos controlados aleatorios en el tratamiento de bevacizumab en pacientes con cáncer. modelos metanalíticas azar o de efectos fijos se utilizaron para evaluar el riesgo relativo (RR) de FAE debido al uso de bevacizumab.
Resultados
Se incluyeron treinta y cuatro ensayos. La asignación al tratamiento con bevacizumab aumenta significativamente el riesgo de FAE; el RR (IC del 95%: 1,05 a 1,57) 1,29. Esta asociación varió significativamente con tipos de tumores (
P
= 0,002) y agentes quimioterapéuticos (
P = 0,005
), pero no con la dosis de bevacizumab (
P
= 0,90). El aumento de riesgo se observó en pacientes con cáncer no microcítico de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, y cáncer de ovario. Sin embargo, FAE fueron menores en los pacientes con cáncer de mama tratadas con bevacizumab. Además, bevacizumab se asoció con un mayor riesgo de FAEs en pacientes que recibieron agentes concomitantes de taxanos y /o platino.
Conclusión
En comparación con la quimioterapia sola, la adición de bevacizumab se asoció con un mayor riesgo de FAEs entre los pacientes con tipos de tumores especiales, en particular cuando se combina con agentes quimioterapéuticos tales como platino
Visto:. Huang H, Zheng Y, Zhu J, Zhang J, Chen H, Chen X (2014) un meta-análisis actualizado de Eventos adversos mortal causada por Bevacizumab terapia en pacientes con cáncer. PLoS ONE 9 (3): e89960. doi: 10.1371 /journal.pone.0089960
Editor: Robert Lafrenie, Hospital Regional de Sudbury, Canada |
Recibido: 22 Noviembre 2013; Aceptado: January 21, 2014; Publicado: 5 Marzo 2014
Derechos de Autor © 2014 Huang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:.. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el bevacizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado contra el endotelio vascular factor de crecimiento (VEGF), ha demostrado ser beneficioso en el tratamiento de muchos tipos de cánceres metastásicos, incluyendo cáncer metastásico de colon, cáncer renal, cáncer no microcítico de pulmón (NSCLC), y cáncer de mama [1] - [5]. Sin embargo, se han reportado efectos secundarios potencialmente mortales asociados con el uso de bevacizumab, incluyendo gastrointestinal (GI) de perforación, que no cicatrizan las heridas, hemorragias, eventos tromboembólicos, hipertensión arterial severa, reacciones a la infusión, derrames cerebrales y problemas del corazón [6] , [7].
eventos adversos fatales (FAES) se definen como las muertes que están vinculados con el uso de un agente farmacéutico [8]. Un estudio anterior utilizando análisis combinado de 16 ensayos controlados aleatorios (ECA), que incluyeron 10.217 pacientes en total, indicó que el bevacizumab, además de la quimioterapia, se asocia con un mayor riesgo de FAE, en comparación con la quimioterapia sola [9]. Esta asociación varió significativamente con agentes quimioterapéuticos, pero no con los tipos de tumores o dosis bevacizumab. Sin embargo, varios meta-análisis, donde FAE eran el objetivo secundario, mostraron resultados conflictivos [10] - [14]. Hay un par de cuestiones relacionadas con el uso de bevacizumab que no se han estudiado completamente. En primer lugar, los estudios sobre el efecto de bevacizumab en la FAE no han sido concluyentes hasta el momento. En segundo lugar, porque el bevacizumab se asoció con beneficios de supervivencia en algunos ensayos, que significa que los pacientes en estos ensayos tratados con bevacizumab tuvieron más tiempo para desarrollar FAE en comparación con los controles; este sesgo potencial puede influir en los resultados generales.
Teniendo en cuenta los resultados contradictorios de los meta-análisis y el número de ECA que se han publicado desde entonces, hemos realizado una revisión sistemática actualizada y meta-análisis para evaluar el efecto de bevacizumab en la ocurrencia de FAE en pacientes con cáncer.
Materiales y Métodos
estrategia de búsqueda
de acuerdo con la declaración PRISMA [15], hemos realizado una búsqueda en la literatura con el fin de identificar ECA. Se realizaron búsquedas en las bases de datos electrónicas MEDLINE, y en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados hasta agosto de 2013. La búsqueda de términos incluyen "bevacizumab", "Avastin", y "cáncer". Los resúmenes del congreso de la Sociedad Americana de Oncología Clínica realizaron hasta agosto de 2013 que contiene términos tales como bevacizumab y Avastin También se realizaron búsquedas con el fin de identificar los ensayos clínicos relevantes, y se estableció contacto con los autores originales de los posibles datos no publicados. También se realizaron búsquedas de estudios adicionales en las listas de referencias de reciente meta-análisis del tratamiento con bevacizumab en cáncer. Para las publicaciones duplicadas, sólo se incluyeron los artículos más detallados. Las búsquedas se limitaron a los ensayos en humanos y no hay lenguaje fue restringida.
Los criterios de elegibilidad
Los resultados de la búsqueda se investigan luego sobre la base de los siguientes criterios.
tipos de estudios
:. Los participantes fueron escogidos ya sea de fase II aleatorizado o ensayos de fase III de pacientes con cáncer de
Las intervenciones
: Los participantes fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con bevacizumab o no bevacizumab que contiene la terapia
Resultado
:.. se informó que el número de FAE por separado para el grupo de tratamiento con bevacizumab y el grupo de control
la extracción de datos y la evaluación de la calidad
Dos estadísticos extraídos de forma independiente la información de los estudios incluidos mediante un formulario estandarizado; tercera estadístico ellos verificada. La información recopilada incluye: primer autor, año de publicación, fase de prueba, tamaño de la muestra, brazos de tratamiento, la duración media del tratamiento, la dosis de bevacizumab, y el número de FAE. Evaluación de la calidad de los estudios incluidos fue realizado por dos investigadores independientes a través de la recopilación de datos sobre las fuentes de sesgo sistemático mediante la puntuación de Jadad [16]. características metodológicas más relevantes para el control del sesgo se examinaron, incluyendo:. generación aleatoria de secuencias, la ocultación de la asignación, el cegamiento de los participantes y el personal, el cegamiento de la evaluación de resultados, y los datos de resultado incompletos [16]
análisis
Datos
Los datos fueron analizados mediante Review Manager (versión 5.1). Para el cálculo de la incidencia, el número de pacientes con FAE y el tamaño de la muestra de cada grupo se extrajeron de los ensayos seleccionados; y la proporción de pacientes con FAE y el intervalo de confianza del 95% (IC) se han obtenido para cada estudio. El método de Mantel-Haenszel se utilizó para calcular RR y el IC del 95% de la FAE en los pacientes asignados al grupo de bevacizumab en comparación con el grupo control en el mismo estudio. Se evaluó la heterogeneidad estadística entre los estudios incluidos en el meta-análisis con estadística Q de Cochrane, y la inconsistencia cuantificada con el I
2 Estadística [100% x (Q - df) /Q]. Cuando
2 fue superior al 50%, lo que sugiere una heterogeneidad significativa, se utilizó estadística de un modelo de efectos aleatorios, mientras que se utilizó un modelo de efectos fijos cuando
2 estadística era inferior al 50% [17], lo que sugiere que la heterogeneidad podría ser descuidado. La presencia de sesgo de publicación se evaluó mediante el uso de las pruebas de Begg y Egger. Un valor de p inferior a 0,05 se consideró estadísticamente significativa
Se realizaron análisis de subgrupos cuatro:. (1) para estimar los efectos por separado de acuerdo con el tipo de tumor; (2) para estimar los efectos por separado para una dosis baja (2,5 mg /kg por semana) y de dosis alta (5 mg /kg por semana); (3) para estimar los efectos por separado de acuerdo a agente quimioterapéutico; (4) para estimar los efectos por separado de acuerdo a la supervivencia media libre de progresión (SLP). Los RR de resumen de los subgrupos se compararon mediante una prueba estándar de ji cuadrado.
Resultados
Resultados de la búsqueda
Un total de 1.152 títulos y resúmenes únicas se encontraron resultados de las búsquedas iniciales de la base de datos electrónica. Se aplicaron los criterios de inclusión /exclusión para filtrar 1.078 títulos y resúmenes. Otros 40 artículos adicionales fueron excluidos aún más después de una revisión de texto completo. Por lo tanto, nuestra base de datos final incluyó 34 ensayos (8 fase 2 y fase 3 26) que comprenden 25.424 participantes [1] -. Los detalles de flujo de selección de los estudios se describen en la Figura 1.
Características del estudio
La población total combinada para estos análisis incluyó 25.424 pacientes, de los cuales 13.656 fueron asignados al azar para recibir bevacizumab y 11,768 fueron asignados aleatoriamente a grupos de control (Tabla 1). Los pacientes incluidos en los ensayos siguieron los criterios de elegibilidad definidos por cada ensayo único y generalmente se incluyen los pacientes con buen estado general. Diez ensayos se llevaron a cabo en pacientes con cáncer colorrectal, diez en pacientes con cáncer de mama, siete en pacientes con cáncer de células no pequeñas de pulmón, tres en pacientes con cáncer de ovario, cada dos en cáncer de células renales y pacientes con cáncer pancreático, uno de cada uno en el cáncer de próstata, cáncer gástrico, en estadio del cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), respectivamente. Los agentes de co-terapia administrada variada, con tipos de tumores. Además, 5.377 (39,4%) de los pacientes tratados con bevacizumab recibió a una intensidad de dosis de 2,5 mg /kg por semana, y 8279 (60,6%) recibieron al 5 mg /kg por semana. El examen de diseño de los ensayos individuales reveló que las secuencias de asignación al azar de tratamiento se generaron en todos los ensayos incluidos; 14 ensayos fueron doble ciego. La mediana de la puntuación de Jadad fue de 3 (rango = 2-4) y la evaluación de la calidad sugirió que la calidad general del estudio era justo.
Incidencia de la FAE
Hubo 241 FAE reportados por 13.656 los pacientes que recibieron bevacizumab (Tabla 2). Se observó en un ensayo de cáncer de páncreas:; la incidencia más alta (0,99% -11,12% IC del 95%: 6,06%). La incidencia más baja (0,69%; IC del 95%: 0,28% -1,09%) se observó en los ensayos de pacientes con cáncer de mama. Mediante un modelo de efectos aleatorios, se encontró que la incidencia resumen de FAE en pacientes que recibieron bevacizumab fue de 1,48% (IC del 95%: 1,12% -1,83%).
El índice de riesgo de FAEs
con el fin de evaluar la contribución de bevacizumab en el desarrollo de la FAE, se calculó el RR general de la FAE. El RR global de FAEs para los pacientes tratados con bevacizumab en comparación con la del grupo de control fue de 1,29 (IC del 95%: 1,05-1,57), un hallazgo estadísticamente significativa (P = 0,01) con heterogeneidad insignificante (I
2 = 16% ) (Figura 2).
el análisis de subgrupos según el tipo de tumor
Se realizó un análisis de subgrupos para determinar si el tipo de tumor tuvo una influencia en el RR de FAE con bevacizumab. Significativamente mayor riesgo de FAE se observó en los siguientes tipos de tumores: NSCLC (RR, 1,88; IC del 95%, 1.15 a 3.7), el cáncer de páncreas (RR, 1,83; IC del 95%, 01/07 a 03/14), el cáncer de próstata (RR, 3,34 ; 95% CI, 1,35 a 8,25), el cáncer de ovario (RR, 2,35; IC del 95%, 1,03-5,33). disminuyó significativamente el riesgo de FAEs fue visto en el cáncer de mama (RR, 0,61; IC del 95%, desde 0,39 hasta 0,95). RR de FAE varía significativamente según los tipos de tumores (
P
= 0,002) (Tabla 2).
El análisis de subgrupos de acuerdo con el régimen de dosis
Para investigar si los regímenes de dosis tienen el potencial para alterar la asociación de bevacizumab con riesgo de FAE, se realizó un análisis de subgrupos estratificados de acuerdo a la clase de dosis tal como el grupo de dosis alta (5 mg /kg por semana) y el grupo de dosis baja (2,5 mg /kg por semana). Ni la dosis baja ni la administración de dosis altas se asoció con un mayor riesgo de FAEs. Para el grupo de dosis alta, el RR de FAE en los pacientes tratados con bevacizumab en comparación con el de control fue (IC del 95%: 0,98 a 1,69) 1,29. Para el grupo de dosis baja, el RR (IC del 95%: 0,96 a 1,64) 1,25. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los regímenes de dosis (
P
= 0,90) (Tabla 2).
El análisis de subgrupos de acuerdo con el régimen de quimioterapia
Para determinar si el tipo de quimioterapia agente puede alterar la asociación de bevacizumab con riesgo de FAE, se realizó un análisis de subgrupos estratificados de acuerdo a los agentes quimioterapéuticos. Hemos dividido todos los ensayos en dos brazos: co-terapia con platino (cisplatino, carboplatino u oxaliplatino) y co-terapia sin platino. El RR de bevacizumab con el platino (IC del 95%: 1.11 a 2.13) vs 1,54 (IC del 95%: 0,89 a 1,48) 1,15 para los no-platino. Hemos dividido además a todos los ensayos en dos brazos adicionales: taxanos (paclitaxel o docetaxel) y co-terapia sin taxanos. El RR de bevacizumab con taxanos (IC del 95%: 1.14 a 2.25) 1.60 vs (IC del 95%: 0,89 a 1,46) 1,14 para los no taxanos. mayor riesgo significativo se observó en el bevacizumab co-terapia con platino y taxanos, el RR (IC del 95%: 1,83 a 7,00) 3,57. Se observaron diferencias estadísticamente significativas entre las clases quimioterapéuticos (
P
= 0,005) (Tabla 2).
El análisis de subgrupos de acuerdo con la supervivencia media libre de progresión
Hemos investigado si la duración del uso de bevacizumab dado lugar a un aumento del riesgo de TEV de alto grado. Se utilizó la mediana de SLP como sustituto de la duración del tratamiento, y se realizó un análisis de subgrupos estratificados según la SSP. La mediana de la SLP fue similar entre bevacizumab y control frente a la mediana cuando la SSP fue significativamente diferente entre bevacizumab y control. El RR para la mediana de SLP similar entre bevacizumab y el control fue de 1,54 (0,89, 2,69) vs 1,23 (1,00, 1,52) para la mediana de SLP significativamente diferente entre bevacizumab y control. El RR de FAE no varió significativamente por la diferencia de PFS media entre el grupo de bevacizumab y el grupo de control (P = 0,45) (Tabla 2).
El riesgo de eventos adversos fatales específicos
individual fijados y las causas no especificados de FAEs se enumeran en la tabla 3. Como se muestra, se reportaron 89 FAEs dentro del grupo bevacizumab y 34 FAEs dentro del grupo de control especificado. De las causas reportadas de FAE, las tasas de hemorragia, embolia pulmonar, neutropenia, perforación tracto gastrointestinal, y el accidente cerebrovascular eran numéricamente mayor en los grupos de tratamiento con bevacizumab. Otras causas de muerte fueron poco frecuentes y se produjeron de forma aislada.
El sesgo de publicación
No se detectó evidencia de sesgo de publicación para el RR de FAE en este estudio por cualquiera de Begg o la prueba de Egger ( RR de FAE:. la prueba de Begg P = 0,423; prueba de Egger P = 0,660)
Discusión
Se realizó una actualización y revisión sistemática y meta-análisis de pruebas con respecto al riesgo de FAE en el cáncer los pacientes que fueron tratados con bevacizumab. Nuestros resultados demuestran que, en comparación con la quimioterapia sola, la adición de bevacizumab se asoció con un mayor riesgo de FAEs.
Nuestros resultados mostraron que el riesgo más significativo de FAEs fue en pacientes con cáncer de próstata y NSCLC, según lo informado por otros [14]. Nuestro análisis también sugiere que no hay diferencia significativa se observó en pacientes con cáncer de colon [12], en concordancia con otro meta-análisis publicado recientemente. Un meta-análisis anterior indica que no se encontró ninguna relación significativa entre bevacizumab y FAE [11], pero FAE eran incluso más bajos para los pacientes con cáncer de mama tratadas con bevacizumab en el presente estudio. En contraste con Ranpura et al [9], encontramos que el RR de FAE asociados con bevacizumab varió significativamente con tipos de tumores (P = 0,002). Se puede indicar que una interacción específica del tumor entre el bevacizumab y el tipo de tumor en términos de toxicidad no se puede excluir, y que la toxicidad relacionada con bevacizumab puede, pues, haber contribuido a los resultados negativos de los estudios en NSCLC, cáncer de páncreas, cáncer de próstata y cáncer de ovario . Por ejemplo, en un ensayo de fase II tratar a los pacientes que se presentaron con histología de células escamosas con una terapia de combinación de quimioterapia y bevacizumab cuatro de los trece pacientes terminaron con peligro de muerte o hemoptisis mortales [34].
Ranpura et al [9] encontró que la asociación de bevacizumab con FAE fue estadísticamente significativa después de una dosis más alta de bevacizumab (5,0 mg /kg por semana) para los pacientes con cáncer avanzado. Esta conclusión no se confirmó en nuestro análisis. Nuestros resultados indican que la asociación de bevacizumab con FAEs no fue estadísticamente significativa en el subgrupo de tanto dosis más alta de bevacizumab (5,0 mg /kg por semana) o dosis más baja de bevacizumab (2,5 mg /kg por semana). Además, no hubo significación entre las dosis altas y bajas de bevacizumab (
P
= 0,90). Esto indica que los regímenes de dosis no pueden alterar la asociación de bevacizumab con riesgo de FAE.
Nuestros resultados confirmaron el estudio previo de Ranpura et al [9], que también se encontró diferencia significativa en el riesgo de FAEs con bevacizumab entre los diferentes quimioterapéutico (
P
= 0,005). Esto puede ser porque el tratamiento con bevacizumab, en combinación con platino o taxanos, resultó en efectos más tóxicos que bevacizumab en combinación con otros agentes. Un ECA que comparó bevacizumab más paclitaxel con bevacizumab más capecitabina sugirió que la proporción de pacientes que interrumpieron la quimioterapia debido a eventos adversos fue dos veces mayor en comparación con paclitaxel con capecitabina [47]. Otro estudio comparó la eficacia y seguridad de bevacizumab en combinación con varios regímenes de quimioterapia estándar y se encontró que el grado 3 a 5 eventos adversos fueron mayores en los brazos bevacizumab más taxano en comparación con bevacizumab más capecitabina o grupos bajo antraciclina [33].
Los pacientes en algunos ensayos se quedó en el tratamiento con bevacizumab para mucho más tiempo que los grupos de control debido a bevacizumab mejora de la SSA. Por lo tanto, es posible que los pacientes en estos ensayos tratados con bevacizumab tienen más tiempo para desarrollar FAE que en los controles [48]. Por lo tanto, se analizaron tres ensayos [19], [30], [43] en el que el bevacizumab no se asoció con el tiempo prolongado hasta la progresión y otros dos ensayos en los que se informaron FAE durante la fase de quimioterapia en lugar de la fase de tratamiento prolongado [27], [39]. Se encontró que el riesgo relativo de FAE con bevacizumab a partir de estos cinco ensayos fue de 1,54 (0,89, 2,69) vs 1,23 (1,00, 1,52) en comparación con los otros treinta ensayos, en los que el bevacizumab se asoció con el tiempo hasta la progresión significativamente prolongado. Por lo tanto, parece que los sesgos potenciales debido a un prolongado tiempo hasta la progresión asociado con bevacizumab pueden no tener un efecto sobre el riesgo de FAE.
Al igual que en otros meta-análisis, la revisión tiene varias limitaciones. En primer lugar, en el caso de los criterios de selección de pacientes, clases de agentes quimioterapéuticos varían mucho entre los estudios, lo que es probable que produzcan ciertos efectos en el resultado final. En segundo lugar, algunos estudios no diferencian claramente entre los eventos fatales relacionados con la enfermedad no-relacionados con la enfermedad y. Es posible que algunos de los FAEs no estaban relacionados con el tratamiento, que es probable que produzcan imprecisiones en los resultados de informes. En tercer lugar, todos los estudios incluidos se realizaron en pacientes con función orgánica adecuada al comienzo del estudio, mientras que la asociación entre bevacizumab y FAE en la población de pacientes en general y los pacientes con disfunción de órganos aún no son concluyentes. Por último, como FAE no se especificaron en la mayoría de los ensayos, no podríamos caracterizar completamente la causa de la FAE.
En conclusión, el uso de la terapia con bevacizumab se asoció con un aumento pequeño pero significativo en el riesgo de las drogas mortales eventos relacionados, especialmente cuando se combina con agentes quimioterapéuticos tales como el platino (cisplatino, carboplatino, oxaliplatino o) y taxanos (paclitaxel o docetaxel). La razón de riesgo de FAE asociados con bevacizumab varió significativamente con tipos de tumores, pero no con la dosis de bevacizumab. Los pacientes con NSCLC, cáncer de páncreas, cáncer de próstata y cáncer de ovario tenían un mayor riesgo significativo de FAE. Por otra parte, FAE fue menor en los pacientes con cáncer de mama tratadas con bevacizumab. Sobre la base de nuestro estudio, en combinación con los meta-análisis anteriores, se sugiere encarecidamente que todos los pacientes tratados con bevacizumab deben ser controlados cuidadosamente por sangrado, perforación tracto gastrointestinal, embolia pulmonar y accidente cerebrovascular.
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