Extracto
Antecedentes
Para el cáncer de páncreas avanzado, muchos regímenes se han comparado con gemcitabina (G) como el brazo estándar en ensayos controlados aleatorios. Unos regímenes se han comparado directamente entre sí en los ensayos controlados aleatorios y la eficacia y la seguridad relativa entre ellos sigue siendo poco clara.
Métodos
Una revisión sistemática se llevó a cabo a través de MEDLINE, EMBASE, el Registro Cochrane of Controlled Trials, y la reunión de ASCO abstrae hasta mayo de 2013 para identificar los ensayos controlados aleatorios que incluían cáncer de páncreas avanzado comparación de los siguientes regímenes: G, G + 5-fluorouracilo, G + capecitabina, G + S1, G + cisplatino, G + oxaliplatino, G + erlotinib , G + nab-paclitaxel y FOLFIRINOX. La supervivencia global y la supervivencia libre de progresión con un 95% Regiones creíbles fueron extraídos utilizando el método de Parmar. A bayesianos múltiples comparaciones de tratamientos se realizó para comparar todos los regímenes de forma simultánea.
Resultados
Se identificaron veinte y dos estudios y 16 fueron incluidos en el meta-análisis. La mediana de las tasas de supervivencia global, la supervivencia libre de progresión y la respuesta para G brazos de todos los ensayos fueron similares, lo que sugiere una heterogeneidad clínica significativa. Para la supervivencia general, las comparaciones de tratamientos mixtos encontraron que la probabilidad de que FOLFIRINOX era el mejor régimen fue del 83%, mientras que fue del 11% para G + nab-paclitaxel y el 3% de G + G + S1 y erlotinib, respectivamente. La razón de riesgo para la supervivencia global en comparación con FOLFIRINOX G + nab-paclitaxel fue de 0,79 [0,50-1,24], con la diferencia obvia de los efectos tóxicos. Los cocientes de riesgo de las comparaciones directas por pares fueron consistentes con las comparaciones de tratamientos resultados mixtos.
Conclusiones
FOLFIRINOX parecía ser el mejor régimen para el cáncer de páncreas avanzado de manera probabilística, con una tendencia a la mejoría en la supervivencia cuando se en comparación con otros regímenes de comparaciones indirectas
Visto:. Chan K, Shah K, K Lien, Coyle D, H Lam, Ko YJ (2014) Un meta-análisis bayesiano de múltiples comparaciones de tratamientos sistémicos de regímenes de Advanced Cáncer de páncreas. PLoS ONE 9 (10): e108749. doi: 10.1371 /journal.pone.0108749
Editor: Jonathan R. Brody, Thomas Jefferson University, Estados Unidos de América
Recibido: 15 Julio, 2014; Aceptado: August 25, 2014; Publicado: 6 Octubre 2014
Derechos de Autor © 2014 Chan et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Todos los datos relevantes se encuentran dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:.. Los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Conflicto de intereses: Keya Shah ha leído la política de la revista y los autores de este manuscrito tiene los siguientes intereses en competencia: Yoo-Joung Ko declaró que recibió el apoyo de investigación y honorarios de Sanofi-Aventis, y Celgene; Sin embargo, él no tiene la propiedad de acciones. El resto de autores no tienen intereses en competencia para declarar. Esto no altera la adhesión de los autores a PLoS ONE políticas en los datos y materiales de uso compartido.
Introducción
El cáncer de páncreas es la 4
ª causa principal de muerte por cáncer en los Estados Unidos y 5
º en el Reino Unido [1], [2] con la mayoría de los casos se clasifican como sea metastásico o localmente avanzado en la primera presentación [3]. A medida que la resección quirúrgica potencialmente curativa se puede realizar en sólo el 15-20% de los pacientes con cáncer de páncreas [4], el objetivo del tratamiento para la mayoría de estos pacientes es de naturaleza paliativa. Desde hace más de 15 años, el actual estándar de tratamiento para la enfermedad avanzada ha sido la quimioterapia con gemcitabina sola (G), después se demostró en un ensayo controlado aleatorizado de fase III (ECA) para ofrecer mayor alivio de los síntomas con una supervivencia modesta de 1 año ventaja (18% frente a 2%) en comparación con el 5-fluorouracilo [5]. Desde entonces, un número de fase II y III ECA han tratado de mejorar la actividad anti-tumor gemcitabina a través de combinaciones a base de gemcitabina con citotóxico y /o agentes dirigidos tales como capecitabina, oxaliplatino, erlotinib, y cisplatino [6] - [10] . Los ensayos recientes también han comparado con gemcitabina sola gemcitabina más nab-paclitaxel (PNB), y un régimen de combinación de gemcitabina y sin que consiste en ácido folínico, fluorouracilo, clorhidrato de irinotecán y oxaliplatino (FOLFIRINOX) [11], [12]. El juicio de G frente PNB encontraron proporciones de riesgo estadísticamente significativas (HR) para la supervivencia global (SG) a favor de la combinación PNB. El análisis de seguridad encontró que la toxicidad grave que amenaza la vida no se incrementó con el PNV y que los acontecimientos adversos fueron aceptables y manejable. Por lo tanto, los autores concluyeron que el PNB se puede considerar como un nuevo estándar de tratamiento para el cáncer de páncreas avanzado [11]. En el ensayo FOLFIRINOX, la supervivencia fue significativamente mejor en el grupo FOLFIRINOX, pero con una mayor incidencia de eventos adversos. El estudio concluyó que FOLFIRINOX también debe ser considerado como una opción de primera línea para pacientes con cáncer de páncreas avanzado; sin embargo, debido a problemas de seguridad, que debe reservarse para pacientes menores de 75 años de edad y con un buen estado funcional [12]. No hay actualmente ensayos en curso comparar directamente el PNB y FOLFIRINOX. Mientras que la adición de estos dos regímenes de quimioterapia y su mejora en la supervivencia representan progresos recientes significativa sobre monoterapia gemcitabina, la estrategia de tratamiento más eficaces en la práctica clínica que queda por determinar.
Como comparación directa de las terapias de combinación ha sido probado en su mayoría contra gemcitabina como agente único como el brazo de control en la mayoría de los ensayos clínicos, la eficacia relativa de los diversos regímenes sigue siendo poco clara. En estos casos, las comparaciones múltiples de tratamiento (MTC) se pueden utilizar para sintetizar pruebas de ECA utilizando ambas comparaciones directas (cabeza a cabeza) e indirectos (utilizando un comparador común) [13]. MTC son valiosas herramientas que se emplean con frecuencia por los que toman las decisiones de atención médica, como el Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica y de la Agencia Canadiense de Medicamentos y Tecnologías en Salud, donde su uso está ganando aceptación generalizada [14], [15].
el objetivo de este estudio fue realizar Bayesiano MTC con el fin de determinar el tratamiento más eficaz para el cáncer de páncreas avanzado, teniendo en cuenta los perfiles de eficacia y seguridad de cada régimen. A través de nuestro análisis, hemos sido capaces de lograr este objetivo.
Métodos
Literatura Buscar
Se realizó una revisión sistemática de la literatura a través del MEDLINE, EMBASE, y Cochrane Centro de Registro Ensayos controlados bases de datos, así como resúmenes de reuniones de ASCO hasta e incluyendo el 23 de mayo de 2013. Los ensayos se limitan al tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer o adenocarcinoma pancreático. Los estudios se limitan a los ensayos controlados aleatorios (ECA) que utilizan uno de los siguientes regímenes de quimioterapia: G, G + fluorouracilo (GF), G + capecitabina (GCAP), G + S1 (GS), G + cisplatino (ICG), G + oxaliplatino (GOx), G + erlotinib (GE), PNB, y FOLFIRINOX. Estos regímenes se determinaron a priori por los autores, ya que son los tratamientos más comúnmente considerados para el cáncer de páncreas avanzado con estudios previos que sugieren posibles beneficios para los pacientes clínicamente. Los resultados de interés incluyen OS, la supervivencia libre de progresión (SLP), y las toxicidades de grado 3/4. Se excluyeron los ECA que no incluyeron pacientes con cáncer de páncreas avanzado. ensayos no aleatorios y los relativos a otros tumores malignos, como tumores neuroendocrinos o linfoma, fueron excluidos. Se excluyeron los ensayos que comparaban la radioterapia, hormonal o terapia génica, y los que comparan la quimioterapia con ningún tratamiento (mejor tratamiento de soporte). No se impusieron restricciones de idioma. Se pidió a los artículos que no estaban disponibles libremente a nosotros de los autores.
Screening
Dos autores independientes examinaron los resultados de búsqueda de la literatura y se incluyeron estudios que cumplieron con los criterios de elegibilidad especificados previamente. Cuando los informes se superponen o se duplicaron, mantuvimos el estudio con los datos más recientes que podrían ser utilizados en el meta-análisis. Las discrepancias se resolvieron por consenso o por un tercer autor. Nuestra revisión se ha reportado el uso de las directrices PRISMA (Lista de verificación S1) guía
Abstracción de datos y análisis
Los datos registrados incluían lo siguiente:. Primer autor, año de publicación, lugar de estudios, los regímenes que se comparan, número de pacientes asignados al azar a cada grupo de tratamiento, la edad media de los pacientes, el porcentaje de pacientes con estado funcional ECOG de 0, 1 ó 2 y el porcentaje de pacientes con enfermedad localmente avanzada o avanzada, respectivamente, se registró (Apéndice S1 y S2). Los tratamientos se clasifican en categorías basadas en el régimen: G, GF, GCAP, GS, GCIS, GOX GE, PNB, y FOLFIRINOX. Evaluación del riesgo de sesgo se realizó con el riesgo de Cochrane herramienta de sesgo [16]
Los datos extraídos de cada estudio fueron los siguientes:. SG, SLP, tasa de respuesta objetiva (ObRR), y la ocurrencia de eventos adversos (neutropenia febril, neuropatía, fatiga y diarrea) para todos los regímenes de quimioterapia. Si los valores de la mediana de la SLP y la SG fueron disponibles, sino que también se registraron. Si los CRI para la SG y SLP se detallaron en la publicación, que fueron extraídos directamente, junto con los intervalos de confianza del 95% (IC) de regresión de Cox. De lo contrario, los CRI se calcularon utilizando los métodos descritos por Parmar et al [17]. A p & lt de dos colas; 0,05 valor fue registrado siempre que estén disponibles para determinar si se detectó una diferencia estadísticamente significativa entre los dos regímenes que se están comparando. Dos autores independientes de datos y las discrepancias extraídos fueron revisados por un tercer autor para llegar a un consenso.
Análisis estadístico
Primero hicimos comparaciones por pares de los regímenes de los ensayos basados en pruebas directas solamente. A continuación realizó MTC en un modelo bayesiano. La evidencia directa e indirecta MTC combinado para las comparaciones por pares específicos y los datos permitidos en una serie de regímenes que han de compararse en una red sencilla. métodos bayesianos combinan probabilidades, como una función de los parámetros con una distribución de probabilidad previa basada en el conocimiento previo, para obtener una distribución de probabilidad posterior de los parámetros de [18]. Las probabilidades posteriores proporcionan una forma sencilla de calcular el tratamiento más efectivo en ausencia de ensayos de cabeza a cabeza. Poniendo las densidades posteriores de las estimaciones de la red, y directos, indirectos, pruebas directas e indirectas se pueden combinar para proporcionar una estimación de la red y un único tamaño del efecto. Este tamaño del efecto se ha incrementado la precisión que la de un mismo tipo de pruebas solo. El enfoque bayesiano ha experimentado un importante desarrollo en los últimos años y es capaz de controlar la convergencia en la distribución posterior y reflejar la incertidumbre en la estimación de la heterogeneidad, que ofrece mejoras significativas sobre la frequentist modelo de efectos aleatorios, que no se puede estimar que la incertidumbre. En redes más complejas, especialmente las relacionadas con los ensayos con múltiples brazos, los enfoques bayesianos están más desarrollados y más accesible que sus contrapartes frecuentistas [18], [19].
Los análisis se realizaron utilizando Bayesiano Markov Chain Monte-Carlo ( MCMC) de muestreo en WinBUGS, versión 1.4.3 e indicará con arreglo a la calidad de los informes de los meta-análisis (QUOROM) y la Sociedad Internacional de Farmacoeconomía e investigación de Resultados (ISPOR) directrices. En WinBUGS, 3 cadenas se ajustaron con 40.000 burn-ins y 40.000 iteraciones cada uno. Evaluación de la convergencia se realizó utilizando el diagnóstico de modelos, tales como trazos de traza y la estadística de Brooks-Gelman-Rubin [20]. El ajuste del modelo se determinó con base en el criterio de la desviación y la desviación información residual (DIC) para cada medida de resultado. El modelo de efectos aleatorios se utilizó para el sistema operativo, la SSP, y ObRR porque la desviación residual era menor que el número de puntos de datos sin restricciones y el criterio de información de desviación para cada una de estas medidas de resultado favorecidos este modelo sobre el modelo de efectos fijos. Los efectos fijos fueron utilizados en la presentación de informes de toxicidad debido a la desviación residual y DIC favorecieron este modelo. Se utilizaron las siguientes distribuciones a priori no informativas: uniformes (0,2) para la desviación estándar del modelo de efectos aleatorios y normal (0, tau = 0,0001) para el registro de [HR] s. priores no informativos se utilizaron porque esto permitió a los datos de los ensayos para informar a los resultados, en lugar de dejar priores fuertes dictan los resultados
.
El criterio de valoración principal fue la SG y los criterios de valoración secundarios fueron la SLP y la ObRR. SG y SLP se resumieron como log [HR], ObRR y las toxicidades fueron resumidos como log [odds ratio]. Los tamaños del efecto se describen con un 95% Regiones creíbles (CRS), ya que "creíble" es un término más apropiado que la "confianza" al realizar bayesiano MTC. La consistencia entre la evidencia directa e indirecta se evaluó mediante la comparación de las estimaciones de comparación por pares directos a los resultados generados en el MTC. Probabilidad de cada régimen es el mejor entre todos los regímenes se calcularon mediante la clasificación de las eficacias relativas de todos los regímenes en cada iteración y luego calculando la proporción de cada régimen se ocupó el primer lugar en todas las iteraciones [21]. Con el fin de evaluar la comparabilidad de los estudios incluidos, entre los estudios se estimó la heterogeneidad y reportó el uso de la estadística de I
2; el valor de I
2 se encuentra entre 0% y 100%, donde 0% indica que no hay heterogeneidad observada y los valores más grandes es cada vez mayor heterogeneidad [17].
En base a los resultados de Recursos Humanos de la MTC, se intentó para proyectar la supervivencia de los pacientes que recibieron cada uno de los regímenes y compararon los resultados con el sistema operativo OS mediana de mediana G. proyectada se calculó utilizando un sistema operativo mediana de 5,65 meses para G según lo informado por Buris et al [5]. La supervivencia se calculó sobre la base de los resultados de MTC y los métodos presentados por Altman y Andersen [22].
Resultados
Resultados de la búsqueda en la literatura
La figura 1 muestra un diagrama de flujo de la proceso de selección de los estudios incluidos en el meta-análisis. 1269 Los estudios fueron identificados a partir de la búsqueda bibliográfica, se excluyeron 386 estudios porque eran duplicados, y 801 fueron excluidos después de los resúmenes fueron revisados en base a los criterios predefinidos. De los 82 estudios que se sometieron a revisión del texto completo, se excluyeron 25 porque eran un resumen de un estudio completo incluido, 22 tenían un brazo de comparación diferente, 4 análisis secundarios fueron, 2 análisis fueron la calidad de vida estudios, 2 se agruparon, 1 estudio no fue aleatorio, 1 era una crítica, 1 fue un estudio de marcadores tumorales, 1 fue un análisis de la seguridad, y 1 estudio se excluyó porque fue retrospectivo. Se identificaron veintidós estudios para ser incluidos en esta revisión [6] - [12], [23] - [38]. 16 estudios con 5488 pacientes asignados al azar contienen datos suficientes para ser incluidos en la síntesis cuantitativa (meta-análisis). Los estudios incluidos en el meta-análisis consistió en 15 manuscritos y 1 ASCO abstracta reunión, que se publicó posteriormente como un manuscrito completo [38]. La posterior publicación fue revisada y los resultados se verificó y se encontró que ser idénticos a los resultados reportados en el resumen original [11], [38].
Hubo 13 estudios que se excluyeron después de la revisión del texto completo con " otras razones. Las razones son las siguientes: 4 análisis secundarios fueron, 2 eran de la calidad de vida estudios, 2 análisis se agruparon, 1 estudio no fue al azar, 1 era una crítica, 1 fue un estudio de marcadores tumorales, 1 fue un análisis de la seguridad, y 1 estudio fue excluido porque era retrospectivo.
estudio de Calidad
Un resumen del riesgo de sesgo para cada estudio incluido se puede encontrar en los apéndices S14 y S15. Todos los estudios incluidos fueron aleatorios y 12 de los 16 estudios que siguieron a análisis por intención de tratar para el objetivo primario, reduciendo así al mínimo el sesgo de selección y sesgo de deserción, respectivamente. Sólo un estudio tuvo cegamiento de los pacientes o el personal. Aunque el cegamiento de los evaluadores de resultado no se ha indicado explícitamente, 13 estudios tenían OS como el criterio principal de valoración, que no se vería influenciada por el evaluador de los resultados. Por lo tanto existe un bajo riesgo de sesgo de detección en estos estudios. ocultación de la asignación no se menciona en ninguno de los estudios, por lo que algunos potencial sesgo de selección puede estar presente.
Características prueba gratis
Los regímenes de quimioterapia utilizados en los estudios incluidos eran G vs. GF (tres estudios ), frente a G de GCap (tres estudios), G vs GS (tres estudios), G vs. GCIS (siete estudios), G vs. GOx (dos estudios), G vs. GE (un estudio), G vs. FOLFIRINOX (un estudio), el GCAP + GOx (un estudio), y G + PNB (un estudio). La red estrategia de tratamiento se muestra en la Figura 2. Todos los ensayos incluidos en el metanálisis informaron mediana de la SLP y la SG. No hubo heterogeneidad clínica significativa entre los estudios basado en las características de los pacientes y los resultados en el grupo G de referencia (mediana de la SLP = 3 a 4 meses, la mediana de SG = 6 a 7 meses) (Apéndice S3).
Números representar el número de estudios que comparan los regímenes vinculados; entre paréntesis representan el número incluido en el análisis cuantitativo.
Comparación de los regímenes
Los resultados evaluados en todos los ensayos fueron SG, SLP, ObRR, y el número de eventos adversos relacionados con la toxicidad . De los 16 ensayos que compararon diferentes regímenes, siete encontraron diferencias estadísticamente significativas en la SG en base a la evidencia directa solamente (Figura 3). Estos siete estudios compararon G solos a un brazo de tratamiento diferente. Las comparaciones directas detectaron mejoras estadísticamente significativas en la SG con el PNV frente a G (HR = 0,72, [95% CR 0,62-0,84]), el GCAP frente a G (HR = 0,86, [0,75-0,98]), GE frente a G (HR = 0,82; [0,69-0,97]), FOLFIRINOX frente a G (HR = 0,57, [0,45-0,72]), GOx frente a G (HR = 0,87, [0,76-0,98]), y GS frente a G (HR = 0,80, [0,66-0,96 ]). Estos resultados se pueden ver en la figura 3. La heterogeneidad estadística (I
2 & gt; 35%) se encontró sólo para las comparaciones de las ICG frente a G (siete estudios, I
2 = 64%) y GF frente a G (tres estudios, I
2 = 62%) para el sistema operativo. Las comparaciones directas de la SSP con I
2 valores se muestran en el apéndice S4.
Diagrama de bosque que muestra la relación de las comparaciones de riesgo con IC del 95% para la supervivencia global (SG) de los meta-análisis de comparaciones directas entre diferentes combinaciones de gemcitabina (GEM), gemcitabina + fluorouracilo (GF), gemcitabina + nab-paclitaxel (PNB), gemcitabina + capecitabina (GCAP), gemcitabina + cisplatino (ICG), gemcitabina + erlotinib (GE), FOLFIRINOX, gemcitabina + oxaliplatino (GOx ), y G + S1 (GS). Me
2 valores indican heterogeneidad estadística, donde 0% indica que no hay heterogeneidad observada y los valores más grandes muestran una creciente heterogeneidad (17).
A través de nuestros bayesiano MTC, comparaciones de recursos humanos se hace de OS (Figura 4 ) y la SSP (apéndice S5) para comparar todos los regímenes de forma simultánea. Los resultados de la MTC fueron similares a los resultados observados en las comparaciones directas por pares (Apéndice S9). Para el sistema operativo, los resultados de la bayesiano MTC encontraron que la probabilidad de que FOLFIRINOX era el mejor régimen fue del 83%, mientras que fue del 11% para el PIB y el 3% para GS y GE, respectivamente. Para la SSP, el bayesiano MTC encontró una probabilidad del 80% que FOLFIRINOX era el mejor régimen. La Figura 5 muestra las probabilidades de cada régimen de tratamiento es el mejor en términos de sistema operativo. Las probabilidades para la SSP se pueden ver en el apéndice S6.
Los valores medios dados con un 95% Regiones creíbles. Los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) expresan como experimental frente al control. G, gemcitabina; GF, gemcitabina + fluorouracilo; De GCap, gemcitabina + capecitabina; GOx, gemcitabina + oxaliplatino; GCIS, gemcitabina + cisplatino; FOLFIRINOX; GE, gemcitabina + erlotinib; GS, gemcitabina + S1; PNB, gemcitabina + nab-paclitaxel
G, gemcitabina.; GF, gemcitabina + fluorouracilo; De GCap, gemcitabina + capecitabina; GOx, gemcitabina + oxaliplatino; GCIS, gemcitabina + cisplatino; FOLFIRINOX; GE, gemcitabina + erlotinib; GS, gemcitabina + S1; PNB, gemcitabina + nab-paclitaxel.
Las siguientes mejores regímenes de acuerdo con las probabilidades calculadas son PNB, GE y GS. El HR OS para FOLFIRINOX frente GS fue de 0,72 [0,48-1,11], FOLFIRINOX frente PNB fue de 0,79 [0,50-1,24], y FOLFIRINOX frente GE fue de 0,70 [0,44-1,10], donde se les da a los RH 95% CR. El HR PFS para FOLFIRINOX frente GS fue 0,78 [0,47-1,40], FOLFIRINOX frente PNB fue de 0,68 [0,37-1,27], y FOLFIRINOX frente GE fue de 0,61 [0,33 a 1,15].
Se estimaron las supervivencias proyectados comparando cada El régimen de G. proyecta mediana de SG varió de 5,8 meses para GCIS y 9,9 meses para FOLFIRINOX (ver Tabla 1). El número necesario a tratar (NNT) a los 6 meses y 1 año con respecto a G se han mostrado en la Tabla 1. El NNT a 1 año a partir de rangos de 5 a 146 FOLFIRINOX para GCIS. Estas estimaciones serán útiles en la toma de decisiones clínicas y proporcionar información a los pacientes.
comparaciones odds ratio (OR) se hicieron de ObRR (apéndice S7) para comparar todos los regímenes de forma simultánea. El MTC bayesiano encontró una probabilidad de 58% que FOLFIRINOX es el mejor régimen en términos de ObRR, mientras que fue del 33% y 8% del PNB y GS, respectivamente. El ObRR HR [95% CR] para FOLFIRINOX frente PNB es 1,59 [0,74-2,94]. Las probabilidades de que cada régimen de tratamiento es el mejor en términos de ObRR se muestran en el Apéndice S8.
Las reacciones adversas relacionadas con la toxicidad evaluados en este estudio fueron la neutropenia febril y grado 3/4 fatiga, neuropatía, y diarrea, ya que estas son las toxicidades relacionadas con el tratamiento clínicamente más relevantes. Se informó RUP con un 95% de CR para cada comparación con pruebas directas disponibles suficientes para hacer estimaciones de red (apéndices S10, S11, S12, S13 y). Sobre la base de las comparaciones entre los ensayos, no hubo una diferencia obvia de los efectos tóxicos de FOLFIRINOX y el PNB. Los números en bruto de toxicidades de cada estudio incluido se puede encontrar en el Apéndice S3.
Cuando se comparan las comparaciones directas por pares a los resultados generados a partir de la MTC, se encontró que los resultados son consistentes (Apéndice S9).
Discusión
Hallazgos clave e implicaciones
Con base en el análisis tanto de la evidencia directa y MTC, FOLFIRINOX tuvieron la mayor probabilidad de ser el mejor régimen en términos de sistema operativo (83 %) y PFS (80%). En nuestro estudio, las comparaciones de FOLFIRINOX seleccionado con los regímenes que tenían También se llevaron a cabo las siguientes probabilidades más altas. Estos resultados proporcionan una prueba más, aunque indirecta, que FOLFIRINOX puede ser el régimen más eficaz en el tratamiento de cáncer de páncreas avanzado. A pesar de este meta-análisis permite la comparación de la red de FOLFIRINOX con otros regímenes de quimioterapia, más grandes ensayos prospectivos con FOLFIRINOX y los otros regímenes, especialmente PNB, lo ideal sería llevar a cabo para confirmar estos resultados.
En los últimos 15 años, la monoterapia con gemcitabina ha sido el estándar de cuidado en muchos países para el tratamiento de cáncer de páncreas metastásico basado en su modesta eficacia clínica. Aunque la tasa de respuesta tumoral y la supervivencia beneficio de gemcitabina es modesta, su perfil de toxicidad favorable y facilidad de administración ha llevado a su amplia difusión y el uso continuo. Muchos estudios han tratado de mejorar la eficacia de la gemcitabina o bien mediante la adición de otro agente quimioterapéutico o un agente vectorizado. Sin embargo, la gran mayoría de los estudios de fase III llevados a cabo en esta configuración han sido notablemente negativo con la excepción de la adición de erlotinib y, más recientemente, Nab-paclitaxel [38], [39]. Aunque el estudio de gemcitabina y erlotinib ha demostrado un beneficio en la supervivencia global estadísticamente significativa a favor de la combinación, la modesta mejoría en la supervivencia y mayor toxicidad probablemente influyó en una más amplia adopción de este régimen
.
Además, un basados en la población estudio realizado en 2012 examinó la tolerancia y eficacia de FOLFIRINOX en tres instituciones [40]. La mediana de la SLP y la SG se informa en este estudio fueron 7,5 y 13,5 meses, respectivamente [40]. La SLP y la SG de este estudio eran en realidad más altos que los del ensayo aleatorio fundamental por Conroy et al [12]. Sin embargo, esto puede ser atribuido al hecho de que el estudio poblacional incluyó a pacientes con todas las etapas de cáncer de páncreas, mientras que el estudio Conroy inscrito sólo aquellos con enfermedad metastásica [12], [40]. Con respecto a los eventos adversos, la tasa observada de la neutropenia febril en el estudio basado en la población fue del 4,9%, que es similar a la tasa observada en el estudio Conroy (5,4%), lo que sugiere que los resultados del ensayo clínico pueden ser generalizables a un entorno no controlado. Este estudio basado en la población llegó a la conclusión de que FOLFIRINOX fue clínicamente eficaz en el tratamiento del adenocarcinoma de páncreas avanzado y que el perfil de toxicidad del régimen de no superar los beneficios en términos de supervivencia y ObRR [12], [40]. Aunque FOLFIRINOX demuestra la mejor supervivencia global, la supervivencia libre de progresión y la tasa de respuesta objetiva como por la gran Ensayo de fase III [12], es importante tener en cuenta que este régimen tiene un perfil de toxicidad más elevada. Al comparar los perfiles de seguridad de FOLFIRINOX y el PNB de dos ensayos clínicos independientes, la tasa de neutropenia febril en pacientes tratados con FOLFIRINOX fue del 5,4% [12], mientras que fue del 3% en el grupo de PNB [11]. G-CSF se administró en el 42,5% de los pacientes que recibieron FOLFIRINOX [11] y en el 26% de los pacientes que recibieron PNB [12]. Además, es importante tener en cuenta que el estudio FOLFIRINOX excluyó a los pacientes mayores de 75 años de edad y aquellos con un estado funcional ECOG de 2. Por lo tanto, FOLFIRINOX puede ser más difícil para prescribir en pacientes ancianos o frágiles y se debe tener cuidado en estos casos. se están realizando estudios poblacionales prospectivos en curso para evaluar la eficacia y seguridad de FOLFIRINOX fuera de los ensayos clínicos, que proporcionarán una mayor experiencia de la vida real del régimen. Además, hay estudios basados en la población llevaron a cabo para evaluar el beneficio de supervivencia y la toxicidad del producto nacional bruto por lo que la investigación adicional se debe hacer con el fin de comparar FOLFIRINOX con el PNV en la práctica clínica.
Ventajas y limitaciones
hay una serie de puntos fuertes del MTC actual. Por ejemplo, se utilizó una estrategia de búsqueda completa y sólida, con datos que están siendo extraídos por dos autores de forma independiente para asegurar la exactitud. Aunque MTC permite que se hagan comparaciones indirectas, estas estimaciones indirectas pueden ser influenciados por los posibles sesgos e incertidumbres. comparación tratos múltiples meta-análisis debe interpretarse con precaución y, específicamente, las suposiciones subyacentes de la homogeneidad y consistencia de los estudios a través de la red deben estudiarse con cuidado. En nuestro estudio, la heterogeneidad entre los estudios se evaluó e hecho usando I
2 valores. Aunque se observó cierta heterogeneidad en las comparaciones de las ICG frente a G y G GF frente, en todos los estudios incluidos en el meta-análisis fueron comparables en términos de las características del paciente y los resultados en el grupo G de referencia (mediana de la SLP = 3-4 meses, la mediana OS = 6-7 meses). Los hrs de comparaciones directas por pares y el MTC también se compararon y se encontró que ser coherente (Apéndice S9). Una limitación de nuestro análisis fue el pequeño número de estudios incluidos, que es un reflejo del paisaje de la evidencia médica. Para muchas de las comparaciones, los datos se extrae de un solo ensayo por lo que cualquier sesgos o limitaciones de ese estudio tenían más probabilidades de afectar a las conclusiones extraídas de la MTC. Otra limitación de este método es que se basa en los datos del grupo publicados, en lugar de la información individual del paciente. datos de pacientes individuales pueden permitir más patrones para ser visto en términos de factores de riesgo, sin embargo, seguiría siendo difícil hacer inferencias fuertes en una red tan compleja de tratamientos.
Tanto el FOLFIRINOX y Nab-paclitaxel ensayos incluidos sólo a los pacientes con cáncer de páncreas metastásico en contraste con los otros estudios de combinación de gemcitabina, que incluyeron tanto metastásico y pacientes de páncreas localmente avanzado. Una de las razones detrás de este cambio en el perfil de los pacientes de los estudios de páncreas avanzado eran las recomendaciones de un grupo de expertos convocado en 2009 por el Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos sobre la base de las diferencias que han sido descritos en la supervivencia entre las personas con enfermedad localmente avanzada y metastásica . Por desgracia, esta diferencia en la población de pacientes en todos los ensayos incluidos en nuestro estudio no pudo tenerse en cuenta. Sin embargo, dado que la inclusión de pacientes localmente avanzados tiende a magnificar la supervivencia libre de progresión en general y, no esperamos que esta diferencia en los pacientes incluidos en los estudios para influir significativamente nuestros resultados observados.
Como ECA que comparen directamente FOLFIRINOX y el PNB, u otros regímenes existentes son poco probable que se llevó a cabo en el cáncer de páncreas avanzado en el futuro debido tanto a razones comerciales y científicas, las comparaciones indirectas como el nuestro puede representar el mejor nivel posible de pruebas en cuanto a qué régimen es el mejor. Tal evidencia indirecta todavía puede de hecho ser informativo tanto en términos de toma de decisiones clínicas y la política.
Conclusiones
Nuestra meta-análisis revisado y analizado la evidencia de alta calidad existentes para el tratamiento de páncreas avanzado cáncer en un sistema MTC, que ayudan a sintetizar la evidencia y puede informar a la toma de decisiones en ausencia de comparaciones directas por pares. Sobre la base de nuestra MTC, FOLFIRINOX parece ser el régimen más eficaz, sin embargo, las comparaciones directas por pares están garantizados para abordar definitivamente. incertidumbres existentes sobre la eficacia relativa de FOLFIRINOX, así como las toxicidades potenciales y los efectos a largo plazo sugieren que se necesitan más ensayos clínicos y estudios longitudinales.
Apoyo a la Información
Apéndice S1.
Cuadro resumen de las características de los ensayos incluidos en la revisión sistemática y síntesis cuantitativa
doi:. 10.1371 /journal.pone.0108749.s001 gratis (TIFF)
Apéndice S2.
estudios identificados mediante la búsqueda en la literatura. La ubicación geográfica de la institución del investigador principal se describe en el caso en el que se especifica ningún lugar de estudios
doi:. 10.1371 /journal.pone.0108749.s002 gratis (DOCX)
apéndice S3.
Los datos extraídos de la SSA, SG ObRR, y los efectos secundarios (neutropenia febril, neuropatía, fatiga, diarrea) para cada uno de los brazos de referencia relevantes de los estudios incluidos en esta revisión
doi:. 10.1371 /journal.pone.0108749 .s003 gratis (DOCX)
apéndice S4. Relación de peligro gráfico que muestra las comparaciones
forestales con IC del 95% para la SSP de meta-análisis de comparaciones directas entre los distintos regímenes sistémicos para el cáncer de páncreas avanzado
doi: 10.1371. /journal.pone.0108749.s004
(TIFF )
apéndice S5. Relación de
peligro comparaciones de la SSP de red metanálisis. La mediana de los valores dados con un 95% Regiones creíbles. HR expresa como experimental frente al control
doi:. 10.1371 /journal.pone.0108749.s005 gratis (TIFF)
apéndice S6.