Extracto
TP53
y
FGFR3
mutaciones son las mutaciones más comunes en los cánceres de vejiga.
FGFR3
mutaciones son más frecuentes en los tumores de bajo grado bajo en etapa, mientras que
TP53
mutaciones son más frecuentes en los tumores de etapa alta de alto grado. Varios estudios han informado de
FGFR3
y
TP53 mutaciones
ser mutuamente exclusivos eventos, mientras que otros los han notificado a ser independiente. Hemos llevado a cabo un meta-análisis de los resultados publicados por
FGFR3
y
TP53
mutaciones en el cáncer de vejiga (535 tumores, 6 publicaciones) y datos no publicados adicionales de 382 tumores.
TP53
y
FGFR3
mutaciones no eran eventos independientes para todos los tumores considerados en conjunto (OR = 0,25 [0,18-0,37],
p = 0,0001)
o para los tumores pT1 solos (OR = 0,47 [0,28-0,79],
p = 0,0009
). Sin embargo, si el análisis se restringió a tumores pTa o para los tumores del músculo invasivo solos,
FGFR3
y
TP53
mutaciones eran eventos independientes (OR = 0,56 [0,23-1,36] (
p = 0,12
) y OR = 0,99 [0,37 a 2,7] (
p = 0,35
), respectivamente). Después de la estratificación de los tumores por etapa y el grado, no se detectó la dependencia en los cinco grupos tumorales consideradas (pTaG1 y pTaG2 juntos, pTaG3, pT1G2, pT1G3, pT2-4). Estas diferencias en los resultados se pueden atribuir a la existencia putativo de dos vías diferentes de la progresión del tumor en el cáncer de vejiga: la
CIS
vía, en la que
FGFR3
mutaciones son poco frecuentes, y la vía de Ta, en la que
FGFR3
mutaciones son frecuentes.
TP53
mutaciones ocurren en las primeras etapas de la
CIS
vía, mientras que ocurrir lo haría mucho más tarde en la vía Ta, en la etapa T1G3 o invade los tejidos musculares.
cita: Neuzillet Y, X Paoletti, Ouerhani S, Mongiat-Artus P, H Soliman, de The H, et al. (2012) Un meta-análisis de la relación entre
FGFR3
y
TP53
Las mutaciones en el cáncer de vejiga. PLoS ONE 7 (12): e48993. doi: 10.1371 /journal.pone.0048993
Editor: Hari Koul, Universidad de Colorado, Estados Unidos de América
Recibido: 24 Abril, 2012; Aceptado: 3 de octubre de 2012; Publicado: 13 de diciembre 2012
Derechos de Autor © 2012 Neuzillet et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el Centro Nacional de Investigación Científica (CNRS), Institut Curie, Santé et la Recherche Médicale (INSERM), Asistencia Pública Institut National de la de - Hospitales de París (APHP), la Ligue Nationale Contre le Cancer (programa de CIT y SN, SO, AH, M-LL, FR, Équipe labellisée), Instituto Nacional Contra el cáncer (INCA) y Cancéropôle Ile de France. Yann Neuzillet fue apoyado por una beca de la Asociación para la Investigación sobre el Cáncer (ARC). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de vejiga es uno de los cánceres más comunes en todo el mundo. Es el cuarto tipo de cáncer más frecuente en hombres y el 11
º cáncer más frecuente en las mujeres en los Estados Unidos [1]. Más de 90% de los cánceres de vejiga son carcinomas que pueden representar en diferentes etapas. tumores Ta son papilar, en general, los tumores de bajo grado, que no invaden más allá de la membrana basal. El carcinoma
In situ gratis (CIS) es un tumor plano que no invade la membrana basal, pero siempre es de alto grado. tumores T1 invaden el tejido conectivo subepitelial, pero no se infiltran en la capa muscular propia subyacente. T2, T3 y T4 tumores invaden la muscular propia, tejidos y órganos adyacentes perivesicales, respectivamente [2]
Hay evidencia clínica y molecular de la existencia de dos vías de progresión del tumor de vejiga:. El Ta y las vías de la CEI [3] - [6]. tumores Ta suelen volver a aparecer después de la resección quirúrgica, sino que progresan sólo en raras ocasiones (5-10% de los casos) y de manera impredecible a los tumores T1 de alto grado y luego a los tumores del músculo invasivo. Por el contrario, a menudo CIS curso (en aproximadamente 50% de los casos) para T1 y luego a tumores de músculo invasivo. Alrededor del 80% de los tumores del músculo invasivo se cree que deriva a través de la vía de la CEI [5], [7]. La activación de mutaciones de
FGFR3
, que codifica un receptor del factor de crecimiento de la familia del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, se han demostrado que se asocia principalmente con la vía de Ta de la progresión tumoral, puesto que tales mutaciones se han reportado en 65% de tumores PTA, con menor frecuencia en pT1 (33%) y los tumores pT2-4 (22%) y no a todos en la CEI [4], [8], [9] [Tabla S1]. Por el contrario,
TP53
mutaciones son poco frecuentes en los tumores Ta (19% de los casos) y frecuente tanto en el carcinoma
In situ gratis (52% de los casos) y en los tumores del músculo invasivo (44% de los casos) [3] [Tabla S2]. Los resultados contradictorios se han publicado acerca de la relación entre el
TP53 Opiniones y
FGFR3
mutaciones.
TP53
y
FGFR3 mutaciones
Inicialmente, se pensaba ser esencialmente excluyentes entre sí, con
FGFR3
mutaciones específicas a la vía Ta y
TP53
mutaciones específicas para la vía de CIS [10], [11]. Sin embargo, Hernández
et al.
, En un estudio de una gran serie de tumores pT1G3 (n = 119), que son particularmente difíciles de manejar clínicamente, informaron
FGFR3
y
TP53
mutaciones para ser distribuidos de forma independiente [12]. Esto fue interpretado como una indicación de que los tumores pT1 constituyen un grupo particular de tumores de vejiga, no todos los cuales encajan en las dos vías conocidas de progresión de tumor de vejiga [6]. Otros estudios también han investigado tanto
FGFR3 Opiniones y
TP53
mutaciones y han informado de la presencia de ambos tipos de mutación en algunos tumores. El número de dobles mutantes era pequeña en cada uno de estos informes (5 en Zieger
et al
[13];.. 2 en Lindgren
et al
[14], 5 en Lamy
et al [15];.. 9 en Ouerhani
et al
[16]). En todos estos estudios, no se encontraron mutaciones p53 y mutaciones de FGFR3 estar asociados inversamente con el grado y el estadio del tumor. Estadio y grado, por tanto, pueden actuar como factores de confusión potenciales que pueden crear asociaciones espurias entre los riesgos de cada una de las mutaciones. Sólo los grandes tamaños de muestra con tumores de cada grado y el estadio sería la posibilidad de regular adecuadamente el análisis de asociación de estos dos factores.
Hemos hecho uso de todos los datos previamente publicados (535 tumores) y datos no publicados del Henri Mondor, Foch, IGR, y Saint-Louis hospitales (382 tumores) para los análisis tanto de
FGFR3 Opiniones y
TP53
mutaciones, en un meta-análisis de la investigación de la relación entre estas dos mutaciones. Hemos investigado si
FGFR3
y
TP53
mutaciones eran dependientes (
TP53
ha producido más raramente en
FGFR3
tumores -mutated) o eventos independientes (
TP53
que ocurre a frecuencias similares en los tumores con y sin
FGFR3
mutaciones) en esta gran serie de tumores. La frecuencia de
FGFR3
y
TP53
mutaciones depende en gran estadio y grado tumoral. por lo tanto, también se realizó el análisis de subgrupos de tumores definidos sobre la base del estadio, el grado o ambos parámetros.
Resultados
Los datos disponibles
Hemos conservado sólo los tumores para los cuales etapa fue documentada a partir de los diversos estudios (publicados y no publicados) que informaron mutaciones de ambos
FGFR3
y
TP53
en el cáncer de vejiga (Tabla 1). Se excluyeron CIS puro y del papiloma, ya que sólo había dos casos de CIS y un caso de papiloma en total, en todos los estudios considerados. por tanto, se seleccionaron 917 tumores en total para el estudio, y el grado fue documentado por 827 de estos tumores. Grados fueron proporcionados en el estudio de Lamy
et al.
, Pero fue imposible recuperar información acerca de ambos estadio y el grado de un tumor determinado [15]. Por lo tanto, se excluyeron los datos del estudio realizado por Lamy
et al.
de la investigación combinada de la etapa y el grado. Las etapas y grados de los tumores para cada estudio se resumen en las Tablas S1 y S2 (estudios publicados) y en la Tabla S3 (estudios publicados). En total, hubo 350 PTA, 358 pT1, 209 pT2-4 y 88 G1, G2 249 y 490 tumores G3. Para el análisis combinado de etapa y el grado, se consideraron los siguientes cinco categorías de tumores: pTaG1 más pTaG2 (como una sola categoría), tumores pTaG3, pT1G2, pT1G3 y pT2-4. Se clasificaron los tumores pTaG1 y pTaG2 juntos, y los tumores pT2, pT3 y pT4 juntos como, en cada uno de estos grupos, los tumores en cuestión se considera que constituyen una misma entidad clínica, independientemente del grado.
Distribución de
FGFR3
y
TP53 mutaciones
por estadio y por grado
estaba disponible FGFR3
estado de mutación para 916 de los 917 tumores con un escenario y documentado
TP53
estado de la mutación estaba disponible para 898 de los 917 tumores. Este meta-análisis, al igual que muchos estudios previos, mostró una relación inversa entre el
FGFR3 Opiniones y
TP53
mutaciones, tanto para estadio y el grado (Figura 1). La frecuencia de
FGFR3 mutaciones
disminuyó con el aumento estadio y grado: 65% en el PTA, el 30,2% en pT1, 11,5% en pT2-4 y 69,8% en G1, una tasa muy similar en G2 (68%) y el 18,6% en el G3. Estas tendencias, tanto para la etapa y el grado, fueron altamente significativas (
p Hotel & lt; 0,0001 y
p Hotel & lt; 0,0001, respectivamente). Por el contrario, la frecuencia de
TP53
mutaciones aumenta con el aumento de etapa y el grado: 6,55% en el PTA, el 40,6% en pT1, el 50,7% en pT2-4, y un 3,8% en G1, 12,05% en G2 y 46.3 % en G3. Estas tendencias, tanto para la etapa y el grado, fueron altamente significativas (
p Hotel & lt; 0,0001 y
p Hotel & lt; 0,0001, respectivamente)., Lo que sugiere que la etapa y el grado puede ser factores de confusión
la proporción de tumores de tipo salvaje y de los tumores con mutaciones
FGFR3 gratis (fila superior) y
TP53 gratis (fila inferior) como una función del estadio patológico (columna izquierda) y grado ( columna derecha). El número de casos en cada subgrupo se indica en las barras de la gráfica.
Asociación entre
FGFR3
y
TP53 mutaciones
, ajustando por el escenario o para el grado
a continuación, estudió el estado de mutación de ambos
FGFR3
y
TP53
, como una función de la etapa (Figura 2). Para los tumores PTA, el más común de los cuatro grupos posibles (de tipo salvaje
FGFR3
más de tipo salvaje
TP53
, de tipo salvaje
FGFR3 mutado
más
TP53
, mutado
FGFR3
más de tipo salvaje
TP53
, mutado
FGFR3 mutado
más
TP53
) fue mutado tumores con
FGFR3
y de tipo salvaje
TP53 gratis (208/336; 61,9% de los casos), seguido de los tumores de tipo salvaje para ambos
FGFR3
y
TP53 gratis ( 106/336; 31,5% de los casos). Un pequeño número de tumores tenía
TP53
mutaciones y eran de tipo salvaje para
FGFR3 gratis (11/336; 3,3%) o mutado para
FGFR3 gratis (11/336 ; 3,3%). Para los tumores pT1, los dos grupos más frecuentes son los tumores de tipo salvaje para ambos
FGFR3
y
TP53 gratis (134/355; 37,7% de los casos) o de tipo salvaje para
FGFR3 Opiniones y mutado para
TP53 gratis (115/355; 32,4% de los casos). Para los tumores invasivos (pT2-4), los dos grupos más frecuentes son también tumores de tipo salvaje por tanto
FGFR3
y
TP53 gratis (88/207; 42,5% de los casos) o de tipo salvaje tipo de
FGFR3 mutado Opiniones y para
TP53
. (95/207; 45,9% de los casos)
La proporción de tumores con ambos
FGFR3
y
TP53
mutaciones (naranja), con mutado
FGFR3
y de tipo salvaje
TP53 gratis (gris), con el tipo salvaje
FGFR3 mutado Opiniones y
TP53 gratis (púrpura), o con el tipo salvaje
FGFR3
y de tipo salvaje
TP53 gratis (azul), como una función del estadio patológico. El número de casos en cada subgrupo se indica en el rectángulo correspondiente.
A continuación, investigaron si
FGFR3
y
TP53
mutaciones eran eventos independientes. Se definieron cuatro grupos (de tipo salvaje
FGFR3
más de tipo salvaje
TP53
, de tipo salvaje
FGFR3 mutado
más
TP53
, mutado
FGFR3
más de tipo salvaje
TP53
, mutado
FGFR3 mutado
más
TP53
). Se realizó una prueba de Mantel-Haenszel, estratificada para la etapa, para determinar si la proporción de tumores con
TP53
mutaciones fue significativamente diferente entre los tumores de tipo salvaje
FGFR3 Opiniones y tumores con
FGFR3 mutaciones
, asumiendo una asociación común para cada etapa. Para todos los tumores considerados en conjunto, hemos encontrado una fuerte asociación entre la
FGFR3
y
TP53
mutaciones (OR = 0,49 [0,33, 0,72],
p = 0,001
), tales que las probabilidades de un determinado
FGFR3
tumor -mutated tener un
TP53
mutación eran la mitad de los
FGFR3
tumores de tipo salvaje. La prueba Briant y la interacción Día sugiere que la asociación no difirió significativamente entre los estratos (
p = 0,72
). En el análisis de subgrupos,
FGFR3
y
TP53
mutaciones no se asociaron de manera significativa en los tumores (PTA
p = 0.20
) o en tumores pT2-4 (
p
= 0,345), pero estos dos tipos de mutaciones se asocian fuertemente, incluso después de Bonferroni nivel de corrección (importancia para las tres pruebas = 0,017) en los tumores pT1 (ORa = 0,52 [0,30, 0,88],
p
= 0,0009) (Tabla 2).
fue posible llevar a cabo un análisis similar para el grado, a diferencia de la etapa, durante siete estudios (Mongiat-Artus UP, UP BladderCIT, Bakkar
et al.
de 2003, Hernández
et al.
de 2005, Lamy
et al.
de 2006, Lindgren
et al.
de 2006, Ouerhani
et al.
, 2009) incluyendo 638 pacientes en los que se disponía de datos sobre el estado de mutación de ambos
TP53
y
FGFR3
. Se detectó cierta heterogeneidad en la asociación entre los grados (
p = 0,05
en el Briant y prueba de Día). Hemos encontrado una asociación entre la
FGFR3
y
TP53
mutaciones solamente en los G3 (OR = 0,57 [0,35 a 0,93],
p = 0,0245
), pero este hallazgo fue de la diferencia limítrofe después de ajustar por múltiples pruebas.
Asociación entre
FGFR3
y
TP53 mutaciones
, ajustando por categorías combinadas de etapa y el grado
entonces asignado los tumores a los grupos sobre la base tanto de etapa y el grado (Figura 3). Se definieron cinco categorías: pTaG1 y pTaG2 (una sola categoría), pTaG3, pT1G2, pT1G3, pT2-4 (todas las etapas, una sola categoría). Esta división se basa en la utilizada en la práctica clínica. Hubo una fuerte asociación entre el
TP53
mutaciones y la categoría, como la frecuencia de
TP53 mutaciones
fue del 4,55% en pTaG1-2, 14,3% en pTaG3, 18,5% en pT1G2, 46,15% en pT1G3 y 50,25% en tumores pT2-4, la diferencia más grande es de este modo que entre los tumores y pT1G2 pT1G3. Una asociación entre la
también se observó FGFR3
estado de la mutación y la categoría, aunque la tendencia fue menos clara, debido a la fuerte influencia tanto de grado y el estadio de la tasa de mutación de FGFR3: la frecuencia de
FGFR3
mutación fue muy similar en los tumores pTaG1-2 (70,2%) y los tumores pT1G2 (64,6%), pero significativamente menor en los tumores pTaG3 (40,5%) (χ
2 test;
p = 0,0001
). La frecuencia de
FGFR3
mutación fue aún menor en los tumores pT1G3 (20,8%) y los tumores pT2-4 (11,8%).
La proporción de tumores con ambos
FGFR3 y
TP53
mutaciones (naranja), con
FGFR3
mutaciones y de tipo salvaje
TP53 de tipo salvaje gratis (gris), con el tipo salvaje
FGFR3
y mutado
TP53 gratis (púrpura), o con el tipo salvaje
FGFR3
y de tipo salvaje
TP53 gratis (azul), como una función de la etapa /grado. El número de casos en cada subgrupo se indica en el rectángulo correspondiente.
A continuación, se estudió la asociación entre el
FGFR3
y
TP53
mutaciones en la quinta etapa del tumor /categorías de grados (tabla 3). Al igual que antes, hemos definido cuatro grupos dentro de cada categoría (de tipo salvaje
FGFR3
más de tipo salvaje
TP53
, de tipo salvaje
FGFR3 mutado
más
TP53
, mutado
FGFR3
más de tipo salvaje
TP53
, mutado
FGFR3 mutado
más
TP53
). En general, no se detectó ninguna asociación significativa después de ajustar por el escenario y el grupo (OR = 0,69; IC del 95% = 0,44 a la 1,08; prueba de Mantel-Haenszel = 0,075) y detectó heterogeneidad estadísticamente significativa entre los estratos (
p
= 0,41 para la heterogeneidad).
FGFR3
y
TP53
mutaciones fueron considerados como eventos independientes en todas las categorías (Tabla 3), como la proporción de tumores con
TP53 mutado
no difirieron significativamente entre el con tumores de tipo salvaje y mutado
FGFR3 gratis (Tabla 4).
Se evaluó la solidez de los resultados, llevando a cabo el mismo análisis, mientras que representa el potencial efecto estudiar. Se obtuvieron resultados similares a pesar de la corrección de continuidad requerida para corregir demasiado pequeños tamaños de muestra en algunos definido por la combinación de la etapa /grado.
Discusión
Debido a sus distribuciones inversas como una función de la etapa y el grado y el pequeño número de tumores de doble mutado (
FGFR3 mutado
,
TP53
ha mutado) observada en pequeñas series,
FGFR3
y TP53 mutaciones habían sido informado de que se eventos mutuamente excluyentes, con
FGFR3 mutación
fuertemente asociados con la vía de Ta y
TP53 mutación
fuertemente asociada con la vía de la CEI [10], [11]. La plantilla del Real mostró por primera vez, en un estudio de una gran serie de tumores, que
FGFR3
y
TP53
mutaciones eran eventos independientes en tumores pT1G3 (
n
= 119) [12]. Nuestra meta-análisis de 917 tumores (incluyendo todos los datos publicados (535 tumores), además de una serie adicional de 382 tumores de todas las etapas y grados) confirma y amplía los hallazgos de Hernández
et al.
, Al mostrar que
FGFR3
mutaciones y
TP53
mutaciones son eventos independientes, no sólo en los tumores pT1G3 (confirmado aquí por 260 tumores pT1G3), sino también en el PTA, pT1G2 y tumores del músculo invasivo (pT≥2). Por el contrario,
FGFR3
mutaciones y
TP53
mutaciones no eran eventos independientes si consideramos todos los tumores juntos, sin dar cuenta de etapa y el grado (
p = 0,0001
), o todos los tumores pT1 juntos (pT1G2 y tumores pT1G3) (
p = 0,0009
).
las dos vías conocidas de la progresión del tumor y las diferentes frecuencias de
FGFR3 y
TP53
mutaciones en los diferentes grupos de tumores definidos sobre la base del grado y el estadio puede dar cuenta de estas observaciones. En una primera etapa (pTaG1 y pTaG2), la frecuencia de
FGFR3
mutación fue alta en la vía de bajo grado Ta, mientras que la de
TP53
mutación fue muy baja. Si estos tumores progresan a tumores del músculo invasivo, que llevarán a
TP53
mutaciones en una frecuencia similar a la de los tumores de la vía de la CEI. De hecho, en nuestro meta-análisis, que invade el músculo
TP53
mutaciones se encontraron en el 42% de los tumores con
FGFR3 mutación
(10/24). Esta proporción es inferior al 52% (95/183) de los tumores músculo-invasivo de tipo salvaje
FGFR3
ha observado, pero no de manera significativa. Para los tumores de la vía Ta, la frecuencia de
TP53 mutaciones
parece aumentar gradualmente con el escenario, la PTA (11/219; 5% de los tumores con
FGFR3
mutaciones también tienen
TP53
mutaciones) para pT1 (29/106;
TP53
mutaciones en el 27% de los tumores) y los tumores pT2-4 (10/24;
TP53
mutaciones en el 42% de los tumores ). Grado también parece ser importante, como, por
FGFR3
tumores -mutated, la frecuencia de
TP53
mutación fue del 17% en los tumores pT1G2 y el 37% en los tumores pT1G3. La frecuencia de
FGFR3
mutación se encontró que era muy similar en los tumores pT1G2 y la PTA G1G2, lo que sugiere que la mayoría de los tumores pT1G2 se derivan de la vía de Ta en lugar de la vía de CIS. Consistente con esta hipótesis, la frecuencia de
TP53
mutación en los tumores pT1G2, aunque superior a la de los tumores (PTA 18% frente al 7%), se encontró que era mucho menor que la reportada en los casos de displasia o CIS tumores (65-72%) [3], [17]. Por lo tanto, la falta de independencia de los
FGFR3
y
TP53 mutaciones
cuando todos los tumores pT1 se consideran en conjunto siempre son representativas de las dos vías diferentes que dan lugar a los tumores de esta etapa, con diferentes frecuencias de
TP53
mutación.
también hay explicaciones más complejas de los resultados de este meta-análisis. mutación de datos para una serie de tumores sólo proporcionan una instantánea de la situación, de la que se infiere la progresión de los tumores individuales. validación definitiva del modelo propuesto requerirá extensos estudios de
TP53
y
FGFR3
mutaciones en múltiples tumores de los pacientes individuales, incluyendo tanto tumores no músculo invasivo y músculo-invasivos.
debe tenerse en cuenta que una alta proporción de tumores de vejiga presentan un fenotipo de tipo salvaje (sin
FGFR3
o
TP53 mutaciones
): 32% de los tumores Ta, 40% de T1 tumores y 43% de los tumores T2-4). Estos tumores probablemente tienen mutaciones en genes distintos
FGFR3
o
TP53
, pero con un efecto similar (activación de la
FGFR3
vía de señalización en los tumores Ta de bajo grado y mutaciones de los genes que causan la inestabilidad genética en tumores de alto grado o de alto etapa).
RAS
mutaciones, que se observan en aproximadamente el 10% de los cánceres de vejiga y nunca se encuentran con
, se cree que las mutaciones FGFR3
pueda afectar a la vía de señalización de FGFR3 [5], [18].
MDM2
amplificaciones, que ocurren en aproximadamente el 6% de los cánceres de vejiga T1 y músculo-invasivo [19], debería conducir a
TP53
inactivación. Otras mutaciones identificadas recientemente [20], o aún por identificar también puede explicar la ausencia de
FGFR3
y
TP53
mutaciones.
recientemente mostró que la mayoría (80 %) tumores del músculo invasivo con
FGFR3 mutaciones
albergan homocigotos
CDKN2A
supresiones, lo que resulta en la pérdida de tanto p16INK4A y P14ARF [21]. La pérdida de P14ARF debe conducir a la activación de MDM2, disminuyendo así los niveles de TP53. Sin embargo, en los tumores con
FGFR3 mutaciones
, homocigotos
CDKN2A
eliminación y
TP53
mutación puede ocurrir al mismo tiempo (datos no mostrados), lo que sugiere que estos dos eventos no son mecanismos alternativos de inactivación para la misma vía. De hecho, la pérdida de
CDKN2A
también conduce a la supresión de los
P16INK4A
, que codifica una ciclina quinasa inhibidor de control de actividad de la proteína RB través de CDK4 en G1 /S. Por otra parte, p14ARF puede tener varias actividades TP53-independiente [22] y
TP53
mutaciones pueden tener efectos ganancia de la función [23]. Por lo tanto, los diversos eventos (
CDKN2A
pérdida y
TP53
mutación) puede contribuir de manera adicional al fenotipo transformado.
Los meta-análisis se realizan a menudo en los datos clínicos , pero más raramente en los datos biológicos. El meta-análisis es mucho más poderoso que el análisis individual, pero tiene varios inconvenientes: 1) Diferentes estudios utilizan diferentes metodologías. De hecho, en los estudios analizados aquí, se utilizaron diferentes métodos para evaluar la frecuencia de ambos
FGFR3 gratis (instantánea o secuenciación) y
TP53 gratis (secuenciación directa o FASAY) mutaciones. Además, los diferentes exones se exploraron en diferentes estudios: exones 7, 10, 15 o 7, 10, 13, 15 para
FGFR3
y exones 5-8, 4 a 9, 4-11 o 2-11 de
TP53
. Las diferencias debidas a la elección de los exones estudiados deben ser insignificante; mutaciones del exón 15 del
FGFR3
representan solo el 3% de todas las mutaciones identificadas cuando se consideran los exones 7, 10 y 15, y las mutaciones en los exones 2, 3, 4, 9, 10 y 11 de la
TP53
mutaciones representan sólo el 6,3% de todas las mutaciones identificadas cuando se consideran los exones 2 a 11 de este gen. FASAY y secuenciación directa son de naturaleza muy diferente (FASAY ser un ensayo funcional y más sensible), pero dan resultados muy similares [24]. La mayoría de los tumores explorados por el método FASAY en nuestro análisis eran pTaG1-G3 o tumores pT1G2. Una comparación de los datos FASAY con datos de la secuenciación directa para los mismos tumores mostró las frecuencias de
TP53
mutación obtenida con estas dos técnicas que ser muy similar. 2) Este meta-análisis también puede haber sido sesgada por la falta de revisión de la etapa y la determinación del grado. Las etapas y grados asignados a los tumores pueden por lo tanto diferir entre los estudios incluidos en el meta-análisis. Esto podría ser problemático para los tumores pT1, debido a que algunos tumores PTA puede haber sido supravalorados y clasificado como pT1 tumores [25].
Este meta-análisis proporciona un buen ejemplo del efecto de factores de confusión que no se tienen en cuenta. Tales factores pueden modificar no sólo la magnitud de cualquier forma de asociación, sino también crear asociaciones espurias. Por lo tanto, se requieren grandes tamaños de muestra y datos más detallados para un análisis estadístico válido. En tales condiciones, el meta-análisis es un método eficaz, por lo que es posible extraer conclusiones fiables, porque se basa en los puntos fuertes de varios estudios que pueden no ser lo suficientemente poderosa forma individual para generar resultados concluyentes. Sin embargo, los meta-análisis sólo se pueden tener en cuenta los factores de confusión que en realidad se midieron. Otras variables desconocidas pueden afectar a la relación entre la gravedad vía y la enfermedad y no ser detectados. Todas las publicaciones retenidas para este análisis tenían una alta calidad de la información, por lo que es posible extraer la información relevante.
A pesar de las debilidades conocidas de meta-análisis, la muestra grande y la homogeneidad de los resultados después de añadir el ajuste peso a nuestras conclusiones: se encontró que los
FGFR3
y
TP53
mutaciones se produjeron de forma independiente cuando estadio y grado se han tenido en cuenta, y que la frecuencia de
TP53
mutación fue alta en los tumores pT1G3 y pT2-4, independientemente de la presencia o ausencia de
FGFR3
mutaciones en estos tumores. Por lo tanto,
TP53
mutaciones pueden ocurrir en los tumores de la vía de TA, cuando estos tumores progresan. Sin embargo, el marco de tiempo de
TP53
mutación difiere considerablemente entre las dos vías:
TP53
mutaciones se producen antes de la invasión de la membrana basal en el carcinoma de
In situ
vía, mientras que probablemente ocurrir durante o después de la invasión de la membrana basal en la vía de Ta. Nuestros resultados también indican que es necesario tener cuidado en el análisis de los tumores de vejiga, ya que ambas vías de progresión tumoral para el cáncer de vejiga se deben tener en cuenta a la hora de interpretar los datos.
Materiales y Métodos
Estudios
los estudios de pacientes adultos con carcinoma de vejiga fueron elegibles para su inclusión en el análisis si informaban
FGFR3 Opiniones y
TP53
mutaciones en función de la etapa. Los pacientes pediátricos (13 casos de carcinoma urotelial) fueron excluidos debido a que el proceso de carcinogénesis en estos pacientes es probablemente diferente de la de los casos de adultos [26].
Se realizaron búsquedas en bases de datos (MEDLINE, PubMed, Embase) con referencias cruzadas con los términos de búsqueda personalizados para cada uno de los motores de búsqueda utilizados, para identificar artículos relevantes publicados en Inglés y se ocupan de
FGFR3
y
TP53
mutaciones en los carcinomas de vejiga. Se realizaron búsquedas en las listas de referencias de artículos de revisión manual para identificar las publicaciones adicionales. De acuerdo con las directrices PRISMA [27], los ocho estudios identificados incluyeron un total de 963 pacientes se presentan en la Figura 4. Todos menos uno (Hernández
et al.
, 2005) de estos estudios eran retrospectivos de una o estudios multicéntricos que investigaron la asociación entre las mutaciones de genes y vías en el carcinoma urotelial. En un estudio se centró en la etapa pT1G3 (Hernández
et al.
, 2005), mientras que los otros incluyeron pacientes en las primeras etapas (PTA) y pT1 (Lindgren
et al., 2006)
, tarde etapas (pT1-4) (Ouerhani
et al.
, 2009) o en cualquier etapa. Tres estudios de que se trate pacientes recién diagnosticados (Bakkar de 2003, Hernández
et al
, 2005;. Lamy, 2006). Dos de estos estudios todavía no han sido publicados y están indicadas a continuación por el nombre del investigador principal o el programa de apoyo al estudio, más "UP" (para no publicados, por lo que Mongiat-UP Artus y BladderCIT UP)
Información sobre el tratamiento (irradiación o quimioterapia) antes de la biopsia no estaba disponible para una gran proporción de los pacientes. Por lo tanto, se incluyeron todos los pacientes, independientemente de su tratamiento previo. Las principales características de estos ocho estudios se resumen en la Tabla 1. Nos referimos a las publicaciones de todos los detalles en los casos de los datos publicados. En el estudio de vejiga CIT UP, los tumores pT1 PTA y eran de los casos incidentes y los tumores pT2-4 eran de ambos casos recién diagnosticados y progresando (pacientes con antecedentes de tumores no músculo-invasivos anteriores).
FGFR3
mutaciones se evaluaron mediante la técnica de instantáneas en el estudio BladderCIT UP [28] y por PCR específica de alelo [29] en el estudio Mongiat-Artus UP.
TP53
mutaciones fueron evaluados por secuenciación directa en ambas cadenas, seguido por la confirmación de las mutaciones identificadas en una PCR independiente en el estudio BladderCIT UP y por el método FASAY [30], [31] seguido por la confirmación de la mutaciones identificadas por una PCR independiente en el estudio Mongiat-Artus UP.
no se incluyen el estudio de van Rhijn
et al.
(2004) [32] debido a alteraciones TP53 fueron evaluados por inmunohistoquímica en este estudio y se ha demostrado que sólo hay 57 a 71% de similitud entre las alteraciones detectadas por la evaluación de mutación y los detectados por inmunohistoquímica [Tabla S3]
se recogieron las siguientes variables:.
TP53
y
FGFR3 mutaciones
, estadio y el grado de la enfermedad y el tipo de mutación. Los datos de los pacientes individuales estaban disponibles para los cuatro estudios (Mongiat-Artus UP, UP BladderCIT, Lindgren
et al.
De 2006, Ouerhani
et al.
, 2009) [Tabla S4 y S5] . Para los otros informes, los datos fueron extraídos directamente de las publicaciones de tablas de referencias cruzadas. Durante tres estudios (Bakkar
et al
, 2003;.. Lindgren
et al
, 2008;. Ouerhani
et al
de 2009), se estableció contacto con los autores y siempre información adicional.
datos biológicos y patológicos
Las frecuencias de
FGFR3
y
TP53 mutaciones
por estadio y grado del tumor se registraron en todos los estudios. Los datos se obtuvieron de las publicaciones o de los datos en bruto, cuando esté disponible [Tabla S4 y S5].
Clasificación se evaluó con la clasificación 1973 de la OMS en todos menos uno de los estudios (Zieger
et al.
, 2005), el estudio restante utilizando la clasificación Bergkvist. Los grados 1 y 2 de esta clasificación se clasificaron como los grados 1 y 2, respectivamente, de la clasificación de la OMS 1973. Grados 3 y 4 (un tumor) de la clasificación Bergkvist se consideraron para corresponder al grado 3 de la clasificación de la OMS de 1973.