Extracto
Se propone un marco de simulación computacional para describir el transporte cáncer-terapéutica en el pulmón. Un modelo gráfico vascular discreta (VGM) está acoplado a un modelo de doble continuo (DCM) para determinar la cantidad de agente terapéutico administrado que llegará a las células cancerosas. Un carcinoma de células alveolares se considera. Los procesos en los grandes vasos sanguíneos (arterias, arteriolas, vénulas y venas) son descritos por la VGM. Los procesos en los capilares alveolares y el tejido circundante se representan mediante un enfoque continuo para medios porosos. El sistema de ecuaciones del modelo discreto /continuo acoplado contiene términos que dan cuenta de los procesos de degradación del agente terapéutico, la reducción del número de moléculas de fármaco por el sistema linfático y la interacción del fármaco con las células del tejido. La funcionalidad del modelo discreto /continuo acoplado se demuestra en el Ejemplo simulaciones usando redes vasculares pulmonares simplificados, que están diseñados para mostrar-off de las capacidades del modelo en lugar de ser fisiológicamente precisa
Visto:. Erbertseder K, Reichold J, Flemisch B, Jenny P, R Helmig (2012) Un Junto discreta /Continua modelo para describir Transporte cáncer-terapéutica en el pulmón. PLoS ONE 7 (3): e31966. doi: 10.1371 /journal.pone.0031966
Editor: rongling Wu, de la Universidad Estatal de Pensilvania, Estados Unidos de América
Recibido: 13 Septiembre, 2011; Aceptado 16 de enero de 2012; Publicado: 12 Marzo 2012
Derechos de Autor © 2012 Erbertseder et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores le gustaría dar las gracias al BMBF-fondos de la Iniciativa forsys compañero: "Terapia del cáncer predictivo" para el apoyo financiero del proyecto. Además, este trabajo fue apoyado por la Fundación Alemana de Investigación (DFG) dentro del programa de financiación de Publicaciones de Acceso Abierto. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, el cáncer de pulmón mata a más personas que cualquier otro tipo de cáncer y es responsable de 1,4 millones de muertes en el mundo cada año [1]. A menudo, los tratamientos con fármacos emplean un procedimiento de ensayo y error para determinar la dosis más eficaz. Un modelo matemático predictivo adecuado para orientar las estrategias terapéuticas de cáncer todavía es insuficiente. Existen muchas publicaciones sobre la modelización del flujo de fluido y entrega de macromoléculas en los tumores sólidos, por ejemplo: [2], [3], [4], [5], [6] y [7]. Además, hay varias publicaciones sobre simulaciones de flujo de sangre en las redes vasculares, por ejemplo: [8], [9], [10], [11] y [12]. Mientras que la aplicación de estos modelos se limita a tejido tumoral o para redes vasculares, el concepto de modelado que aquí se presenta está diseñado para la simulación del transporte de fluidos y de drogas en todo el órgano afectado por el cáncer: la macrocirculation, la microcirculación, el tejido y el tumor. A matemático y un modelo numérico se desarrollan que describen la distribución de un agente terapéutico proteína diana dentro del pulmón humano para la terapia del cáncer. El concepto de modelo desarrollado se basa en estas publicaciones anteriores sobre los procesos de flujo y transporte en el macrocirculation, en la microcirculación y en los tumores. Sin embargo, el acoplamiento de un modelo para el macrocirculation a un segundo modelo para la microcirculación y el tejido circundante y la representación de todo un órgano afectado por un tumor son nuevos.
Para modelar el suministro del agente terapéutico a las células tumorales, el transporte de las moléculas de fármaco disuelto dentro de los vasos sanguíneos, el flujo a través de las paredes de la vasculatura en el tejido circundante, y el transporte a través del espacio intersticial hacia el tumor tienen que ser descrito. Si el tumor es superior a un diámetro de alrededor de tres milímetros, se producirá la angiogénesis inducida por tumor [13]. En este caso, un transporte directo del agente terapéutico a través de los vasos sanguíneos a las células diana es posible. El modelo tiene que dar cuenta de todos los modos de transporte antes mencionados. El desarrollo de un matemático y un modelo numérico que son adecuados para orientar las estrategias terapéuticas de cáncer de pulmón es un objetivo ambicioso. Este trabajo no pretende alcanzar plenamente este objetivo final. Sin embargo, es un primer paso hacia él. Este documento se centra en el desarrollo del modelo teniendo en cuenta una serie de supuestos simplificadores.
La figura 1 representa el concepto general del modelo. Incluye el transporte del agente terapéutico inyectado a través de la circulación pulmonar, la transición de las moléculas de fármaco disuelto de los vasos sanguíneos en el tejido y los procesos que ocurren dentro del tejido pulmonar. La advección y la reacción del fármaco disuelto en sangre dentro de la parte no capilar de la vasculatura se simula utilizando el modelo gráfico vascular presentado anteriormente (VGM, ver sección 1.1 y [9]). La abundancia de los capilares pulmonares (unos 1800 segmentos capilares por alvéolos [14]) impide la aplicación de este enfoque discreto para el lecho capilar, debido al alto coste computacional incurrido. Por lo tanto, los procesos de reacción de flujo, el transporte y dentro del lecho capilar y el tejido circundante son descritos por el modelo de alvéolo en cambio, que es un enfoque de doble continuo (véase la Sección 1.2). Este enfoque se basa en dos continua separadas: el tejido pulmonar, y los capilares pulmonares que se acoplan por las funciones de transferencia (véase la Sección 1.2.4). Por lo tanto, los llamados nodos aumentan de escala se insertan en la red computacional del VGM, que representan el lecho capilar descrito por el modelo alveolo. De esta manera, las simulaciones de flujo de sangre VGM se corrigen para la pérdida de agente terapéutico por la transferencia de las moléculas de fármaco disuelto a través de las paredes de los capilares en el tejido. El acoplamiento del modelo de alvéolo y el modelo gráfico vascular se describe con más detalle en la Sección 1.3. Un carcinoma de células alveolar (células de cáncer localizado en el tejido alveolar) se modela mediante la introducción de dos tipos de nodos que aumentan de escala, lo que representa el tejido sano y tumoral, respectivamente. La distribución de la concentración de un agente terapéutico administrado a través de una inyección en bolo se determina dentro de la red de vasos sanguíneos y el tejido circundante. Debido a las diferentes propiedades fisiológicas en un tumor, la concentración de fármaco en la región de cáncer difiere de la en el tejido pulmonar sano. Los resultados de la simulación, que demuestran la funcionalidad del modelo discreto /continuo acoplado, se presentan en la sección 2.4.
El modelo gráfico vascular describe los procesos que tienen lugar en las arterias, arteriolas, vénulas y venas. El modelo alvéolo, un enfoque de doble continuo, representa los procesos que ocurren en el lecho capilar y el tejido circundante (imagen de la derecha según Terese Winslow).
Métodos
1.1 vascular Gráfico modelo (VGM)
El modelo gráfico vascular desarrollado por Reichold y compañeros de trabajo [9] describe el flujo y procesos de transporte en las redes vasculares. Aquí se usa para calcular la distribución espacial y temporal de un agente terapéutico en las arterias pulmonares, arteriolas, vénulas y venas: una sola fase de dos componentes (sangre y agente terapéutico) escenario. Se da una breve exposición de los VGM y extensiones /se explican adaptaciones del modelo gráfico vascular (para obtener información en profundidad ver [9]). El VGM trata la vasculatura en forma de gráfico, es decir, un conjunto de vértices o nodos, conectados por los bordes (ver Figura 2).
Una colección de nodos
I
conectado por bordes
ij
.
los nodos son los lugares en los que los vasos se bifurcan o al final. Los bordes representan los propios vasos sanguíneos. Los diámetros de los vasos sanguíneos varían a lo largo de su longitud; normalmente están más ancho en los puntos de bifurcación. El VGM asigna un diámetro medio de cada buque y calcula su conductancia en base a este valor. Si dos nodos adyacentes (vértices que están conectados por un borde, por ejemplo el nodo 1 y 2 en la Figura 2) se encuentran en diferentes valores de presión arterial, se inducirá el flujo de sangre entre ellos. Para cada nodo de la gráfica vascular una ecuación de continuidad se puede formular: (1) cuando, son la densidad de la sangre y el término volumen en el nodo, respectivamente. La tasa de flujo de masa a través del segmento vascular pulmonar se denota y designa el tiempo. Para una buena aproximación, se puede suponer que la sangre es un fluido incompresible. Por lo tanto, se mantendrá constante a menos que la composición de la sangre cambia significativamente. La variable de media el acoplamiento de flujo de masa entre el modelo de doble continuo y el modelo gráfico vascular. En particular, es cero para todos los nodos de la gráfica vascular a excepción de los llamados nodos que aumentan de escala (para más detalles véase la sección 1.3).
La velocidad de flujo de masa entre dos nodos y depende de su diferencia de presión, su geométrica distancia en la dirección de aceleración de la gravedad (que se supone para actuar en negativo dirección z), la densidad del fluido molar, y la resistencia de buque (2)
Mediante la inserción (2) en la ecuación de continuidad (1) para todos los vértices, se obtiene un sistema lineal de ecuaciones cuya solución se obtienen las presiones de vértices. El flujo en la vasculatura pulmonar a continuación, se puede calcular desde el campo de presión usando (2). El sistema de ecuaciones es lineal debido al hecho de que la variable de acoplamiento se conoce en el momento de la resolución de las ecuaciones del VGM (véase la Sección 1.3).
La distribución de la sangre en el pulmón es una función de la el gasto cardíaco, la gravedad, y la resistencia vascular pulmonar. Un pulmón humano promedio es de aproximadamente 30 cm de largo de la base (parte inferior del pulmón) hasta el ápice (parte superior del pulmón). La arteria pulmonar entra cada pulmón a mitad de camino entre la base y el ápice. Debido a la influencia de la gravedad, la mayor parte de la sangre fluye a través de la mitad inferior del pulmón [15]. El modelo capta los efectos de la gravedad, mediante la corrección del valor de la presión arterial de cada vértice, donde es la distancia del nodo a la entrada de la arteria pulmonar en el pulmón (ver Figura 3). La diferencia en de dos nodos y aparece como en (2).
La resistencia a fluir dentro de un segmento de vaso pulmonar es el resultado de las fuerzas viscosas, de la fricción entre la sangre que fluye y la vasija pared, así como de la fricción entre los diferentes componentes de la sangre. Suponiendo que el flujo puede ser descrita por la ley de Hagen-Poiseuille (despreciando la rugosidad de la pared), la resistencia se puede escribir como: (3) donde es la viscosidad de la sangre dinámico, y son la longitud y el radio del segmento de vaso, respectivamente. La sangre es un fluido heterogéneo, no newtoniano que exhibe un comportamiento pseudoplástico [16]. Las interacciones de los diferentes componentes de la sangre, que son el origen principal de las propiedades de la sangre, se contabilizan de forma implícita a través de una viscosidad no constante que depende principalmente del diámetro del vaso y el hematocrito. In vivo los datos comunicados por Lipowsky y compañeros de trabajo [17] se utilizan para determinar el hematocrito en un recipiente sobre la base de su diámetro. En un segundo paso, la viscosidad de la sangre dentro del vaso se calcula a partir del valor de hematocrito utilizando la relación derivada por [18].
El volumen asociado a un nodo (como en (1)), se define como la suma de la mitad del volumen de todos los bordes adyacentes: (4) donde se encuentra el área de sección transversal del buque. El diámetro de los vasos sanguíneos, y por consiguiente el volumen del depósito, cambian de forma dinámica con la presión transmural. El VGM toma en cuenta este efecto, haciendo que el área de la presión de secciones transversales dependiente. En este trabajo, los valores propuestos por [19] se utilizan para describir el cumplimiento de la sección transversal de los diferentes tipos de vasos pulmonares.
El transporte de las moléculas de fármaco disuelto con el torrente sanguíneo se modela mediante la posterior ecuación: (5) donde es la fracción molar del agente terapéutico dentro del volumen de nodo, representa la fracción molar de fármaco disuelto en el nodo corriente arriba física y describe el acoplamiento del modelo de doble continuo al modelo gráfico vascular, teniendo en tener en cuenta el intercambio de moléculas de fármacos disueltos entre los dos modelos (véase la Sección 1.3). La variable es el término fregadero que da cuenta de los procesos de degradación del agente terapéutico, tales como la micción y transformación metabólica reacciones [20] :( 6) en la que indica la primera constante de velocidad de orden de un fármaco administrado mediante una inyección en bolo y es la media la vida del fármaco administrado
1.2 Alveolo modelo -. Un doble enfoque continuo
los acontecimientos que ocurren en las arterias, arteriolas, venas y vénulas son descritos por el modelo gráfico vascular. El flujo de procesos de reacción, el transporte, y dentro de los capilares alrededor de un único alvéolo y el tejido circundante se modelan mediante un enfoque de doble continuo (véase la Figura 1 y la Figura 4). Los modelos de [7] y [5] también comprenden un medio poroso doble usando la ley de Darcy para el flujo a través del intersticio y la vasculatura. Sin embargo, el modelo de alveolo se diferencia de estos modelos presentados anteriormente en que las funciones de acoplamiento para los procesos de flujo y de transporte entre el lecho capilar y el intersticio son la ecuación de Starling (ver (18)) y la ecuación Stavermann-Kedem-Katchalsky (ver ( 19)), respectivamente. Ambas ecuaciones se utilizan tradicionalmente para describir el transporte líquido microvascular en el pulmón [21]. Por lo tanto, son ideales como funciones de acoplamiento para el modelo alvéolo (véase la Sección 1.2.4) guía empresas
1.2.1 doble Continuum Model (DCM) -.. El modelo del concepto general
Hay dos posibilidades principales para describir el flujo y procesos de transporte en un sistema biológico: el enfoque molecular y el enfoque continuo. El enfoque molecular considera el movimiento de moléculas o partículas individuales y sus interacciones en virtud de influencias externas. A medida que el diámetro interior de un alvéolo está en el orden de 140, el tamaño del dominio del modelo alvéolo es muy grande en comparación con el tamaño de las moléculas de líquidos y medicamentos. El excesivo número de partículas computacionales requeridos por tanto, prohíbe el uso de un enfoque molecular. Por lo tanto, se elige un enfoque continuo en su lugar, para describir el transporte de las moléculas de fármaco disuelto a través de los capilares y tejido pulmonar, así como el intercambio entre compartimentos
.
La estructura del sistema biológico puede también ser considerada, ya sea de una manera discreta o continua. Para hacer la transición desde una discreta a una descripción continuo, se utiliza el concepto de un volumen elemental representativo (REV) [22]. El tejido pulmonar y el lecho capilar son ambos descritos como dos continuos distinta. Por medio de un promedio de volumen, las propiedades discretas del lecho capilar y el tejido pulmonar (tales como el tamaño de los diferentes tipos de células, geometría de poros espacio, características capilares) están representados por un continuo con nuevos parámetros eficaces, por ejemplo, porosidad, tortuosidad o permeabilidad (para más detalles metodológicos, véase [23]).
Como se muestra en la imagen de la izquierda en la figura 4, los capilares pulmonares están incrustadas en el tejido pulmonar. De flujo, de transporte, y de reacción procesos en ambos compartimentos son de interés - que son, sin embargo, muy diferentes entre sí. Por lo tanto, el lecho capilar alrededor de un solo alvéolo y el tejido circundante se tratan como dos continuos separado (véase la Figura 4). Los procesos de flujo y transporte entre ellos, es decir, el intercambio de fluidos y sustancias a través de las paredes de los capilares en el tejido y vice-versa pulmonar, son honrados a través de los términos de intercambio, las denominadas funciones de transferencia (véase la sección 1.2.4). El continuo de tejido formado por células, fibras, sustancia fundamental amorfa y el líquido intersticial. Los componentes individuales no están densamente empaquetados. Por lo tanto, una fracción del fluido intersticial puede fluir libremente dentro del tejido. Por lo tanto, el tejido pulmonar se puede describir con un enfoque medio poroso, ya que ya se ha hecho por [24]. Unos 1800 segmentos capilares, de longitud media de 10 y 8 de diámetro medio, envuelven un alvéolo humana [14]. todo el pulmón se compone de 300 millones de alvéolos [25]. Por lo tanto, un enfoque de modelado discreto necesitaría para resolver los segmentos capilares. Para evitar el alto coste de cálculo incurrido, se puede introducir un continuum capilar lugar, que representa el capilar pulmonar cama alrededor de un alvéolo como una cantidad promedio. Este concepto de medios porosos requiere parámetros efectivos que se determinen, tales como la permeabilidad y porosidad. La permeabilidad se expresa la capacidad de un medio poroso para transmitir fluidos. En el caso de la serie continua capilar, esto está determinado por la distribución espacial y la reticulación de los segmentos de vasos individuales. La ley de Hagen-Poiseuille es una medida de la velocidad del flujo sanguíneo en los vasos [16] y lo relaciona con la permeabilidad (véase la sección 2.3). El volumen promedio de más de los resultados lecho capilar en un valor de porosidad de uno, es decir, el volumen de los huecos es igual al volumen total.
En resumen, el enfoque de doble continuo trata tejido pulmonar y lecho capilar como dos Continua medios porosos separada. Las interacciones entre ellos se toman en cuenta por las funciones de transferencia.
1.2.2 Continuum del tejido pulmonar.
La fase de movimiento dentro del continuo del tejido consta de dos componentes, a saber, el líquido intersticial y la terapéutica agente. Se supone que la fase de fluido es incompresible. Por lo tanto, el movimiento de las moléculas de fármaco disuelto en el tejido intersticial del pulmón se modela utilizando un enfoque de dos componentes de una sola fase en un medio rígido, poroso. La influencia del movimiento respiratorio en el tejido pulmonar no se considera. Las moléculas de fármacos son completamente miscible con el fluido intersticial. El fluido intersticial se trata como un fluido newtoniano, ya que se compone principalmente de agua. Tiene una composición similar a la del plasma sanguíneo, que consiste en 90 por ciento de agua, el nueve por ciento orgánico, y uno por ciento de sustancias inorgánicas que se disuelven en agua [16]. Con la suposición adicional de que el flujo dentro del tejido se está arrastrando, la velocidad de flujo del fluido intersticial puede ser descrita por la ley de Darcy: (7) donde es la velocidad Darcy, es el tensor de permeabilidad intrínseca, es la densidad de masa del fluido, es la aceleración de la gravedad, y es la viscosidad dinámica de la fase fluida. El cálculo de la velocidad de flujo a través del intersticio con la ley de Darcy se ha hecho anteriormente, por ejemplo, por [2] o [26].
Debido a la suposición de una fase de fluido incompresible y una porosidad del tejido constante, la variación temporal del producto de la porosidad y la densidad molar no tiene que ser considerado en la ecuación de continuidad. La siguiente forma de la ecuación de continuidad se utiliza: (8)
A continuación, es la densidad molar del fluido y es la variable de acoplamiento para el flujo entre los dos continuos. La definición exacta de la variable se da en la Sección 1.2.4. Los procesos de flujo continuo en el tejido capilar y se calculan en el mismo dominio del modelo. Por esta razón, se introduce un factor para describir la fracción de volumen de tejido dentro del dominio del modelo. La fracción de volumen de tejido y la fracción de volumen capilar se suman a la unidad: (9)
El intercambio de los componentes del fluido y disueltos entre el continuo de tejido capilar y es un proceso relacionado con la superficie. Por lo tanto, la tasa de cambio intercompartimental (y por lo tanto, la variable de acoplamiento) depende, entre otros, en el área de la superficie de los capilares por unidad de volumen de tejido (ver (18)). Por lo tanto, no se corrige de manera explícita con la fracción de volumen de tejido.
En el lado arterial del lecho capilar, aproximadamente 0,5 por ciento del plasma que fluye a través de los capilares se filtra en el tejido circundante. 90 por ciento de este líquido extravasado se reabsorbe en el lado venoso del lecho capilar. El 10 por ciento restante del fluido extravasado es eliminado por el sistema linfático del espacio intersticial [16]. El sistema linfático transporta el exceso de líquido intersticial, y, con ella, disuelta y suspendida sustancias como macromoléculas a través de los vasos linfáticos y los nodos en las grandes venas [27]. La influencia del sistema linfático en el balance de masa (8) se incluye en el término disipador [2] :( 10) donde está la conductividad hidráulica de la pared del vaso linfático, es la superficie de los vasos linfáticos en el pulmón, es la unidad de volumen de tejido, y son la presión hidrostática en el sistema linfático y el espacio intersticial, respectivamente. Como no hay ningún sistema linfático funcional dentro de un tumor [28], el término fregadero se omite en el tejido tumoral
El transporte del agente terapéutico disuelto en el tejido pulmonar se describe mediante la siguiente ecuación: (11).
el primer término de (11) es el llamado plazo de almacenamiento. Se describe la variación temporal del producto de la fracción de volumen de tejido, la porosidad, la densidad molar y fracción molar del componente disuelto. El transporte advectivo y difusivo del agente terapéutico dentro del tejido se expresan por el segundo término. El transporte por difusión del fármaco depende del coeficiente de difusión acuosa del agente terapéutico y el tortuosidad del tejido. La tortuosidad caracteriza el grado de sinuosidad de las rutas de transporte dentro del medio poroso. La variable es la variable de acoplamiento transporte. Define la cantidad de moléculas de fármacos disueltos que se transporta desde el espacio intravascular al otro lado de la pared capilar en el tejido y vice-versa (véase la Sección 1.2.4). El término disipador describe la reducción del número de moléculas de la droga por el sistema linfático: (12)
Este término se define fregadero de una manera similar a la del plazo para la reducción del flujo por el sistema linfático (ver (10 )), excepto que la fracción molar del agente terapéutico disuelto se requiere, además.
el término disipador de [29] define la interacción de las moléculas de fármaco con las células tumorales. La interacción ligando-receptor disminuye la fracción molar de agente terapéutico que fluye libremente: (13)
Aquí, es la concentración del receptor, se la concentración de receptor-ligando complejo, es la constante cinética de la reacción directa, es decir, la unión de un ligando de la molécula de fármaco con un receptor de la célula tumoral. La constante cinética para la reacción inversa, es decir, la escisión del enlace químico entre el agente terapéutico y la célula, se denomina.
El término sumidero sólo se considera en las regiones del tumor, mientras que sólo se incluye en las regiones de salud el tejido pulmonar.
1.2.3 capilar pulmonar cama continuum.
el continuo representa capilar del lecho capilar pulmonar alrededor de un alvéolo como una cantidad promediada. El movimiento de las moléculas de fármaco disuelto dentro de los capilares pulmonares se describe con un enfoque de dos componentes de una sola fase. La fase de fluido incompresible se compone de los dos, totalmente miscible, componentes: sangre y agente terapéutico. De acuerdo con [30], la velocidad dentro de los capilares individuales es constante en el tiempo. Los capilares pueden ser tratados como tubos rígidos [19] y debido al bajo número de Reynolds dentro de los capilares, alrededor de 0,003 de acuerdo con [31], el flujo se está arrastrando. Actualmente, el modelo de doble continuo no tiene en cuenta las variaciones en la morfología capilar. Se supone que el diámetro de todos los capilares pulmonares es constante (8: el diámetro capilar pulmonar media de acuerdo con [14]). En consecuencia, se supone un valor de viscosidad constante de 0,0021, lo que está de acuerdo con la relación de diámetro y la viscosidad dependiente del hematocrito desarrollado por [18] que se utiliza en la VGM.
A medida que el lecho capilar se trata como un continuo medios porosos , la ley de Darcy se puede aplicar para determinar la velocidad del flujo sanguíneo. Esto ha sido demostrado por [32]. El método requiere el cálculo de tensor de permeabilidad intrínseca de la serie continua, que depende principalmente de la conectividad de los segmentos capilares y su diámetro. El tensor de la permeabilidad intrínseca del lecho capilar puede obtenerse análoga al cálculo de la conductancia efectiva en [9]. El dominio se divide en un número de subvolúmenes cuboides. Con el fin de calcular la permeabilidad de un tal volumen secundario en la dirección x, el flujo de masa integral se calcula entre las dos caras normales al eje x (utilizando el VGM y la red capilar discreto). condiciones límite arbitrario (pero diferentes) condiciones de contorno de presión y se fijan a todos los buques de puntos finales que cruzan las dos caras respectivas, y no de flujo se establecen en las cuatro caras restantes (véase la Figura 5). La permeabilidad del volumen secundario en la dirección x ahora es: (14) donde es la longitud del paralelepípedo en la dirección y, y es la sección transversal de la REV considera paralelo al eje x. Las permeabilidades en Y y la dirección z se calculan de forma análoga. La repetición de este método para cada volumen secundario produce un campo heterogéneo permeabilidad capilar para la cama alrededor de un mismo alveolo. Idealmente, se podría usar una técnica de angiografía de alta resolución, tal como radiación de sincrotrón de tomografía de rayos X microscopía (srXTM), para obtener la red capilar resuelto por completo alrededor de un alvéolo. Entonces, la metodología anterior puede aplicarse para determinar un tensor de permeabilidad intrínseca realista. Como no se dispone de datos de alta resolución angiografía pulmonar para el presente trabajo, una red artificial se construyó en su lugar. De acuerdo con [33], los capilares alveolares forman una red hexagonal. Utilizando los valores numéricos proporcionados por [14], un lecho capilar artificial se construye que consta de 1800 segmentos capilares, cada 8 de diámetro y 10 de largo (véase la Figura 6). Se obtiene el tensor de permeabilidad intrínseca del lecho capilar pulmonar para el cuboides ilustrado en la Figura 6 utilizando el método antes mencionado. Las dimensiones de la cuboide en el que se incluye la red hexagonal de los capilares dependerá del tamaño del dominio del modelo del modelo de alvéolo y tener una influencia en los valores de permeabilidad (resultados mostrados en la Sección 2.3).
fijo presiones y establecer en todos los nodos que cruzan la cara izquierda y derecha, respectivamente normal a x (sin flujo condición de contorno en todos los nodos de cruzar las otras cuatro caras). permeabilidad efectiva calculada a partir del gradiente de presión y el flujo de masa integral a través de la red capilar de la REV (imagen modificada de [9]).
malla hexagonal de los capilares pulmonares incrustadas en un paralelepípedo.
con las suposiciones hechas al principio de la sección 1.2.3 y dado el tensor de permeabilidad intrínseca del continuo capilar, el flujo de sangre y el agente terapéutico disuelto se pueden describir con la siguiente ecuación de continuidad: (15)
el transporte del agente terapéutico disuelto está representado por la subsiguiente ecuación: (16) donde es la fracción molar de moléculas de fármaco disuelto en la sangre. Los procesos de degradación del agente terapéutico son iguales a los descritos anteriormente para el modelo gráfico vascular, por lo tanto, está dada por (6). A medida que la porosidad de la continuidad capilar se establece en uno, no aparece en (15) y (16).
1.2.4 Funciones de acoplamiento para el flujo y el transporte entre los dos procesos de Continua.
los procesos de flujo y transporte entre el tejido y la continuidad capilar se describen mediante las funciones de acoplamiento y, basándose en el transporte transepitelial a través de vías transvascular. La Figura 7 ilustra las diferentes morfologías de células, que pueden facilitar el transporte transvascular, a saber hendiduras interendoteliales, fenestras, poros transcelular y vesículas. Hay dos modos principales de transporte transcelular y paracelular:. La vía transcelular atraviesa la membrana apical y basolateral de la célula endotelial y en la mayoría de los casos conduce a través de una parte de la hendidura intercelular. La forma paracelular se extiende por toda la longitud de la hendidura intercelular.
El transporte a través de la pared capilar depende principalmente de los gradientes de presión relativa y concentración (véase la Figura 8). El hidrostática y la presión oncótica en el capilar y el espacio intersticial determinar la dirección y la magnitud de flujo de fluido entre los dos compartimentos. La presión oncótica es la suma de la presión coloide-osmótico y una presión osmótica causada por el efecto de Gibbs-Donnan. La presión osmótica coloide se refiere a la presión osmótica causada por macromoléculas. Las proteínas grandes aniónicos en el plasma sanguíneo no pueden pasar a través de las paredes capilares. Pequeñas cationes son atraídos, pero no unidos a las proteínas grandes aniónicos. En consecuencia, los pequeños aniones se cruzarán las paredes de los capilares lejos de las proteínas plasmáticas más rápidamente que los pequeños cationes. Esta distribución desigual de iones permeables entre el intravascular y el espacio intersticial se denomina efecto y las influencias de Gibbs-Donnan también el flujo de agua a través de la pared capilar semipermeable.
El flujo de salida de líquido de los capilares hacia el intersticio través de la pared microvascular se llama filtración o extravasación. El flujo de entrada de fluido se denomina reabsorción. El líquido extravasado ya sea puede ser reabsorbida por el mismo o un capilar diferente, o se puede dejar el tejido a través del sistema linfático [34]. La diferencia de las presiones hidrostáticas, también llamada presión transmural, y las presiones oncótica entre el intravascular y el espacio intersticial determinar el transporte de fluido a través de la pared capilar: (17) es la presión de filtración efectiva, y son la presión hidrostática en los capilares y intersticial espacio respectivamente. y son las presiones oncótica correspondientes. flujo de disolvente a través de la pared microvascular es proporcional a la presión de filtración efectiva. Según la ley de Starling, el flujo de fluido neto a través de una pared de vaso está dado por [35] :( 18) donde es la conductividad hidráulica de la pared del vaso, es el área de la superficie de los capilares pulmonares por unidad de volumen de tejido. La pared capilar actúa como una membrana semipermeable y por lo tanto tiene una fuerte influencia en el grado de flujo de fluido transvascular. El coeficiente de reflexión se describe cómo partículas de soluto bien pueden moverse a través de la pared del vaso. Puede variar de cero (es decir, no la reflexión, todas las partículas pasan la barrera) a uno (membrana impermeable). La ecuación (18) se utiliza como la función de acoplamiento para el flujo de fluido a través de la interfaz entre el tejido y continuo capilar en las ecuaciones de balance de masa (8) y (15). Derecha.