chino
Extracto
Aplicaciones
Recientemente, el polimorfismo genético (rs3803662C & gt; T) en
TOX3
se informó de inducir el riesgo de cáncer de mama. En este estudio, la hipótesis de que rs3803662 podría influir en los resultados de supervivencia del cáncer gástrico.
Métodos
Con el método de instantáneas múltiplex, genotipo
TOX3
rs3803662 en 880 pacientes con resección quirúrgica gástrica . La asociación entre el genotipo y los resultados de supervivencia se realizó mediante el método de Kaplan-Meier, modelos de análisis de regresión de Cox y la prueba de log-rank.
Resultados
No hubo asociación en los análisis de rs3803662 y supervivencia de cáncer gástrico. Sin embargo, el análisis estratificado por histología mostró que el genotipo rs3803662 CT /TT se asoció con una supervivencia significativamente mejor para el cáncer gástrico de tipo difuso (log-rank
p = 0,030
, hazard ratio [HR] = 0,67, 95 % intervalo de confianza [IC] = 0,46 a 0,96), que el genotipo CC. Además, este efecto favorable era especialmente evidente en los pacientes con cáncer gástrico con el tamaño del tumor & gt;. 5 cm, T3 y T4 profundidad de la invasión, metástasis en los ganglios linfáticos, no beber, no metástasis a distancia, no la quimioterapia y el cáncer de cardias gástrico
Conclusiones
TOX3
rs3803662 podría desempeñar un papel importante en el resultado y el tratamiento del cáncer gástrico pronóstico, especialmente quizá más ayuda en la explicación de la reducción del riesgo de muerte asociado con el cáncer gástrico de tipo difuso .
Visto: Zhang X, Zhu H, X Wu, Wang M, Gu D, Gong W, et al. (2013) Un polimorfismo genético en TOX3 se asocia con la supervivencia del cáncer gástrico en una población china. PLoS ONE 8 (9): e72186. doi: 10.1371 /journal.pone.0072186
Editor: Xiaoping Miao, MOE clave Laboratorio de Medio Ambiente y Salud, Escuela de Salud Pública, Tongji Medical College, Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología, China
Recibido: April 29, 2013; Aceptado: July 6, 2013; Publicado: 17 Septiembre 2013
Derechos de Autor © 2013 Zhang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. El trabajo fue apoyado por becas de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China con el Dr. J Chen (subvención Nº 81.071.641), el Dr. Xu Z (Grant No. 81000880); una subvención del Programa Nacional de Investigación de Ciencias Básicas con el Dr. J Chen (2013CB911300); una subvención del Programa de Año Cinco Jiangsu Provincial 12 desde el Desarrollo de la Salud por la tecnología y el Proyecto de Educación el Dr. J Chen, el Dr. H. Zhu (Subvención Nº 81.001.274), el Dr. Zhang Z (30972444, 81230068 y BK2010080), el Dr. M. Wang (81102089 y BK2011773), el Proyecto de Qin Lan de Jiangsu Provincial del Departamento de Educación, y por el Programa de Desarrollo Académico prioridad de instituciones de educación superior de Jiangsu (Salud Pública y Medicina Preventiva). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer gástrico es el cuarto tipo común de tumor maligno en el mundo y la principal causa de muerte por cáncer en china, Japón y los países del este de Europa [1]. Un tratamiento sistemático incluyendo la cirugía, la quimioterapia, la radioterapia y la terapia objetivo puede proporcionar una cura para los pacientes con cáncer gástrico avanzado [2]. A pesar de esto, la supervivencia en pacientes con cáncer gástrico avanzado sigue siendo pobre. El cáncer gástrico es una enfermedad compleja y multifactorial que se cree que resulta de una interacción entre los antecedentes genéticos y factores ambientales. Algunos estudios han sugerido que
Helicobacter pylori gratis (
H.
Píloro), la infección, el consumo de alimentos conservados en sal y el consumo de tabaco son los principales factores exógenos y aumentar el riesgo de cáncer gástrico [3], [ ,,,0],4]. Los estudios epidemiológicos llevados a cabo han demostrado que las variantes genéticas, en particular los polimorfismos de nucleótido único (SNP), es probable que modular el efecto de factores de riesgo ambientales a través de la modificación de las funciones de varias vías biológicas implicadas en la carcinogénesis gástrica en respuesta a la exposición del medio ambiente. En los últimos años, varios genes de baja penetrancia comunes han sido identificados como posibles variantes genéticas de susceptibilidad al cáncer gástrico, tales como glutatión S-transferasa M1 (
GSTM1
) polimorfismo. Se ha encontrado variante genética puede ser un marcador útil para predecir el pronóstico de pacientes con cáncer gástrico. Anteriores estudios informaron
PSCA
rs2294008 y
Ape1
rs1760944 están asociados con la supervivencia del cáncer gástrico [5], [6].
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gen, una miembro de la familia de alta movilidad de grupo de proteínas de la cromatina no histonas, también denominado repetición de trinucleótidos que contiene 9 (
TNRC9
) gen está localizado en el cromosoma 16q12 [7]. Este gen regula Ca2 + transcripción neuronal dependiente a través de la interacción con el AMPc-respuesta-elemento-proteína de unión (CREB) [8]. En los tejidos humanos normales,
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se expresa en gran medida en el sistema nervioso central (CNS), en el íleon, y en el cerebro en el frontal y lóbulo occipital.
TOX3
sobreexpresión induce la transcripción que incluye elementos sensibles a los estrógenos aislados y promotores que responden al estrógeno, y protege las células neuronales de la muerte celular causada por el estrés del retículo endoplásmico o sobreexpresión BAX a través de la inducción de la transcripción anti-apoptóticos y represión de los pro- transcripciones de apoptosis [9]. Se ha sugerido que rs3803662 (un C & gt; T transición) en
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se asoció con un mayor riesgo de cáncer de mama en ambas portadoras de BRCA1 y BRCA2 mutación y receptor de estrógeno (ER) positivo pacientes [10]. Además, Fasching et al. rs3803662 reportados (
TOX3
) se asoció con el sistema operativo de cáncer de mama [11]. Esta asociación fue visto de manera similar en otro estudio que demostró que cuando la supervivencia se analizó de acuerdo a los subtipos moleculares, los pacientes diagnosticados con tumores luminal A que llevaban el alelo de riesgo tenía SG más corta en comparación con los pacientes homocigotos para el alelo no riesgo [12].
Sin embargo, GWAS se centró en un polimorfismo loci en pacientes positivos
TOX3
gen que está asociado con la supervivencia del cáncer de mama, especialmente en los receptores de estrógenos (ER). Algunos estudios sugieren que la expresión de ER se asoció con la supervivencia del cáncer gástrico [13]. Por lo tanto, la variante identificada en estudios de cáncer de mama puede tener el mismo impacto en el riesgo de cáncer gástrico. Una asociación de la variación genética en
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con la supervivencia del cáncer gástrico se llevó a cabo en nuestro estudio. Nuestra hipótesis es que
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rs3803662 está asociado con la supervivencia del cáncer gástrico en una población china, que puede ser identificado como un marcador pronóstico independiente de supervivencia del cáncer gástrico.
Estudio de la población
el estudio se realizó sobre un total de 1022 pacientes con cáncer gástrico con la resección quirúrgica del tumor en el Hospital Popular Yixing, Yixing, la República Popular de China (República Popular China), entre enero de 1999 diciembre de 2006 [6]. Todos los pacientes se les administró ni por la radioterapia adyuvante ni la quimioterapia antes de la resección quirúrgica. En nuestra población de estudio, todos los análisis se limita a China. En un plazo máximo de 119,0 meses del período de seguimiento, 78 pacientes fueron excluidos de nuestro estudio por carecer de suficiente información de seguimiento. El presente estudio fue aprobado por el Comité de Revisión Institucional de Ética de la Universidad de Medicina de Nanjing, y todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito.
Resultados de recogida
La supervivencia global fue el objetivo principal del estudio. Los pacientes vivos en la última fecha de seguimiento se consideraron censurados y las muertes por cáncer gástrico -relacionado se definieron como muertes. El tiempo de supervivencia se define como la fecha a partir de la cirugía del cáncer de muertes -relacionados con cáncer gástrico o el último seguimiento. Fecha de la muerte se obtuvo de los registros de pacientes internos y externos o los familiares de los pacientes mediante llamadas telefónicas de seguimiento. Información de los parámetros patológicos en el sitio del tumor, histotype, invasión, los ganglios linfáticos, el estado de metástasis a distancia, la bebida y el consumo de tabaco también se obtuvieron para los pacientes con cáncer gástrico. criterio de Lauren fue utilizado en la clasificación de los tumores en de tipo intestinal o de tipo difuso cáncer gástrico [14]. TNM etapa de la enfermedad se midió de acuerdo con la Comisión Conjunta Americana para Cancer Staging (AJCCS) [15]. Hubo 306 pacientes tratados con quimioterapia adyuvante con diferentes regímenes de después de la cirugía. El régimen terapéutico incluye FOLFOX4, FOLFOX6, XELOX y así sucesivamente. Nuestro estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Medicina de Nanjing, Nanjing, República Popular de China.
Pacientes y métodos
Genotipado
ADN genómico fue extraído de muestras de tumor de proteinasa K digestión, la extracción de isopropanol y etanol precipitación [6]. Los
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(rs3803662) SNPs fueron examinados por la tecnología multiplex instantánea mediante un método de discriminación alélica ensayo basado en la fluorescencia ABI (Applied Biosystems, Foster City, CA, EE.UU.) como se describe anteriormente [16]. Los SNPs se analizaron mediante el uso de ABI3130 analizador genético y los genotipos se determinaron mediante el uso de software Genemapper4.0 (Applied Biosystems). De hecho, 880 pacientes gástricos elegibles fueron incluidos en el análisis final, se excluyeron 64 casos de los nuevos análisis, debido a la calidad del ADN en su defecto en el genotipado. Alrededor del 10% de las muestras fueron seleccionados al azar para su confirmación por el genotipado repetida; los resultados fueron 100% concordantes.
El análisis estadístico
La influencia de
variante TOX3
en la supervivencia del cáncer gástrico fue estimado por las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier y el log-rank prueba. Se utilizaron tres modelos genéticos (codominante, dominante y recesivo) para evaluar la asociación de
TOX3
rs3803662 con los resultados de supervivencia de los pacientes con cáncer gástrico. Todos los valores de
P
en este estudio fueron de 2 caras.
P Hotel & lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Las proporciones de crudo de riesgo (CR), sus 95% de intervalo de confianza (IC) y Horas ajustadas se estimaron mediante análisis de regresión de Cox. También se realizó un análisis de regresión por pasos de Cox para determinar factor pronóstico en el cáncer gástrico, con un nivel de significación de
P Hotel & lt; 0,05 para entrar y
P Hotel & gt; 0,10 para la eliminación de las respectivas variables explicativas. La media se proporcionó el tiempo de supervivencia cuando el tiempo medio de supervivencia (MST) no se pudo calcular. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software SPSS.
Resultados
Las características y características clínico de los pacientes
Las características y características clínico de los últimos 880 pacientes con cáncer gástrico en este estudio se resumen en la Tabla 1. El porcentaje de varones fue de 76,9%. El número de pacientes murieron durante el seguimiento fue 408. El análisis de regresión de Cox univariante de los parámetros patológicos reveló que el tamaño del tumor, la histología, la profundidad de la invasión, metástasis en los ganglios linfáticos, metástasis a distancia y el estadio TNM se asociaron significativamente con el tiempo de supervivencia (todo el
P Hotel & lt; 0,05, prueba de log-rank). En concreto, de tipo difuso pacientes con cáncer gástrico tenían un riesgo significativamente mayor de muerte, en comparación con los pacientes con cáncer gástrico de tipo intestinal (HR = 1,46; IC del 95% = 1,19-1,79). Y los pacientes con el tamaño del tumor ≤ 5 cm tenían un 41% más de forma significativa la supervivencia, en comparación con aquellos con el tamaño del tumor & gt; 5 cm (HR = 1,41; IC del 95% = 1,16-1,71). Además, como la profundidad de la invasión y TNM etapa aumentó, la metástasis de los ganglios linfáticos y metástasis a distancia expandido, y entonces el tiempo de supervivencia de cáncer gástrico reducido significativamente en consecuencia (log-rank
P
& lt; 0,001 para la profundidad de invasión, el estadio TNM y la metástasis en los ganglios linfáticos;. log-rank
P = 0,031
de metástasis a distancia) guía empresas
Efectos de rs3803662 en la supervivencia del cáncer gástrico
se muestra en la Tabla 2, las asociaciones de
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genotipos rs3803662 con la supervivencia del cáncer gástrico en diferentes modelos genéticos se evaluaron mediante análisis de regresión de Cox. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre la supervivencia de cáncer gástrico y genotipos en cualquiera de los modelos genéticos. A fin de evaluar la asociación, los pacientes fueron estratificados por la histología con los de tipo intestinal y el cáncer gástrico de tipo difuso. Como resultado, se encontró rs3803662 estar asociado con un efecto significativamente favorable entre los de tipo difuso (log-rank
P = 0,030
, Fig. 1), pero no de tipo intestinal (log-rank
P = 0,720
, Fig. 2) pacientes con cáncer gástrico en el modelo dominante. Los análisis de regresión de Cox reveló que los pacientes con cáncer gástrico de tipo difuso que lleva el genotipo CT /TT reducen el riesgo de muerte del 33% de manera significativa (HR = 0,67; IC del 95% = 0,46-0,96), en comparación con aquellos que eran portadores de CC.
El análisis estratificado entre los de tipo difuso cáncer gástrico
TOX3
rs3803662 se investigó con la supervivencia de los pacientes con cáncer gástrico de tipo difuso con un análisis estratificado de el tamaño del tumor, la histología, la profundidad de la invasión, metástasis en los ganglios linfáticos, metástasis a distancia, el estadio TNM, la condición de potable, y el sitio del tumor. Como se muestra en la Tabla 3, después de ajustar por covariables incluyendo la edad y el sexo, la reducción del riesgo de muerte era mucho más evidente entre los pacientes con tumor de tamaño & gt; 5 cm (HR = 0,35; IC del 95%: 0,21 a 0,56 =), T3 y T4 profundidad de la invasión (HR = 0,63; IC del 95% = 0,42 a 0,94 para T3; HR = 0,07; IC del 95%: 0,01 a 0,83 = para T4), la metástasis de ganglios linfáticos (HR = 0,62; IC del 95% = 0,41-0,93), sin metástasis a distancia (HR = 0,68; IC del 95% = 0,46-1,00), sin beber (HR = 0,63; IC del 95% = desde 0,43 hasta 0,92), sin quimioterapia (HR = 0,54; IC del 95% = 0,34 hasta 0,86) y gástrica cáncer cardiaca (IC HR = 0,50, 95% = 0,25-1,00). Aunque los pacientes con la profundidad de la invasión y T1 etapa I mostraron un mejor resultado similar, podría haber habido un poder estadístico subóptima para detectar una diferencia estadísticamente significativa en el tiempo de supervivencia debido a la pequeña cantidad de pacientes en estos subgrupos. Por el contrario, parecía que había una mala supervivencia para los pacientes con el tamaño del tumor ≤ 5 cm y beber aunque no fue estadísticamente significativa. Además, también se utilizó un análisis de regresión por pasos de Cox para confirmar un papel independiente de los genotipos rs3803662 en la supervivencia de cáncer gástrico de tipo difuso. Cinco variables (bebida, metástasis de ganglios linfáticos, sitio del tumor, la quimioterapia y rs3803662) se incluyeron en el modelo de regresión con un nivel de significación de 0,05 para la entrada y 0,10 para la eliminación de una variable (datos no mostrados). Cuando la edad y el sexo se incluyeron en el modelo final, el rs3803662 CT /TT genotipo se mostró ser un predictor significativamente favorables para la supervivencia del cáncer gástrico de tipo difuso. (CT /TT vs CC: HR = 0,63; IC del 95% = 0,43 a 0,90). (Tabla 4)
Discusión
En nuestro estudio, hemos investigado el efecto de
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rs3803662 en la supervivencia de pacientes con cáncer gástrico. modelo dominante era el mejor modelo ajustado para
TOX3
rs3803662. El CT rs3803662 /genotipo TT mostró una asociación significativa con una mejor supervivencia entre los de tipo difuso pacientes con cáncer gástrico. no se encontró Tal diferencia de tipo intestinal pacientes con cáncer gástrico. El mecanismo de los patrones de supervivencia de cáncer gástrico, que se variaron por subtipos histológicos que queda por esclarecer. Los resultados que difieren en los dos principales tipos histológicos de cáncer gástrico pueden ser debido a su divergen en muchas características clínicas y moleculares, incluyendo su etiología, epidemiología, la carcinogénesis y la progresión, el ARNm y /o el perfil de expresión de la proteína, el número de copias de genes, la inestabilidad de microsatélites, pérdida de heterocigosidad y mutación perfil [17]. Por otra parte, dados los efectos de
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sobre las células neuronales [9], rs3803662 aumentar la supervivencia de cáncer gástrico de tipo difuso en un modelo dominante podría ser atributo a habitar en una célula huésped en una célula tumoral o células cancerosas se multiplican rápidamente por mecanismos desconocidos. En nuestro estudio, no beber es un factor protector para la supervivencia de tipo difuso pacientes con cáncer gástrico ', se puede observar que la prevención primaria popularizó en la vida diaria de las personas será beneficioso para disminuir el riesgo de muerte entre cáncer gástrico de tipo difuso. A lo mejor de nuestro conocimiento, este es el primer estudio para examinar la asociación entre
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rs3803662 y la supervivencia del cáncer gástrico. Nuestros resultados proporcionan apoyo a los estudios basados en el genoma de la supervivencia al cáncer gástrico, especialmente a las poblaciones chinas.
Interacción
Gene-gen es un tema candente en la epidemiología genética, incluyendo el estudio pronóstico. Ni un solo locus puede explicar completamente su susceptibilidad genética y el pronóstico. Liu et al. informaron que las interacciones de múltiples factores entre los polimorfismos en MMP-2, FASL y FAS desempeñan un papel más importante en el desarrollo de la ACG. Del mismo modo, también encontraron que un efecto de la dosis de genes en asociación con el pronóstico de los pacientes con NSCLC [18], [19]. Winkelmann et al. observado el rs3803662 que está en baja LD con rs3104767 mostró asociación con el síndrome (λ-corregido nominal P
GWA = 7,29 × 10
-7). Sin embargo, el análisis de regresión logística condición de que el rs3104767 demostró que esta asociación depende de rs3104767 [20]. Por lo tanto los resultados anteriores plantearon la posibilidad de que una combinación de SNPs dentro de
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o en el acto de genes en otro lugar de forma acumulativa para aumentar el riesgo.
Riaz et al. encontrado que los alelos de riesgo de rs3803662 cerca de la
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gen se asoció con una menor expresión de
TOX3
mRNA en el cáncer de mama y la hipótesis de un papel supresor de tumores de este gen [21]. Estos hallazgos sugieren que las funciones críticas de
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de enfermedades. Se observa que los SNPs y genes específicos relacionados con el pronóstico pueden ser diferentes de los implicados en la susceptibilidad. Sin embargo, la variante identificada en estudios de cáncer de mama puede tener el mismo impacto en el riesgo de cáncer gástrico. Por lo tanto, si rs3803662 que cambió en el pronóstico del cáncer gástrico también puede influir en alto riesgo de la enfermedad en pacientes que se necesita para justificar. Si se valida con la investigación adicional,
TOX3
rs3803662 también podría ser tomado como potencial marcador genético de susceptibilidad al cáncer gástrico, excepto para el pronóstico.
Algunas limitaciones deben considerarse al interpretar los resultados. En primer lugar, nuestro estudio se ha aplicado en las poblaciones de China; si existe alguna diferencia para el mismo SNP en las características y la supervivencia del cáncer gástrico en las distintas poblaciones debe seguir la prueba. En segundo lugar, se necesita más investigación con grandes poblaciones de pacientes para confirmar nuestros hallazgos debido a un tamaño de muestra relativamente pequeña en el análisis estratificado, así como para excluir la posibilidad de asociación se produjo por casualidad. En tercer lugar,
H. píloro
es generalmente aceptado que es el principal agente etiológico para la enfermedad de úlcera péptica, así como para el adenocarcinoma gástrico [22]. Sin embargo, que no investigó sobre infección por H. pylori, ya que no había suficiente información clínica del paciente.
En conclusión,
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rs3803662 juega un papel importante en la supervivencia de pacientes con cáncer gástrico, especialmente se puede considerar como un marcador pronóstico independiente de cáncer gástrico de tipo difuso. Es importante destacar que nuestros resultados ofrecen una perspectiva muy prometedora para explorar y traducir los hallazgos en otras potenciales aplicaciones terapéuticas y de diagnóstico clínico en cáncer gástrico.