Extracto
Un modelo estocástico cadena de Markov para la progresión metastásica se desarrolla para el cáncer de pulmón primario basado en una construcción de la red de sitios metastásicos con la dinámica modeladas como un conjunto de caminantes al azar en la red. Calculamos una matriz de transición, con las entradas (probabilidades de transición) se interpretan como variables aleatorias, y lo usamos para construir una red bidireccional circular de sitios primarios y metastásicos basado en el análisis de tejidos post-mortem de 3827 autopsias de pacientes no tratados que documentan todas las localizaciones tumorales primarias y sitios de metástasis de esta población. Los 50 sitios de metástasis potenciales resultantes están conectados por aristas dirigidas con ponderaciones distribuidos, donde las conexiones del sitio y ponderaciones se obtienen mediante el cálculo de las entradas de un conjunto de matrices de transición para que la distribución en estado estacionario obtiene a partir del límite de largo plazo de la Markov sistema dinámico de cadena corresponde a la distribución metastásico conjunto obtenido del conjunto de datos de la autopsia. Condicionamos nuestra búsqueda de una matriz de transición de una distribución inicial de los tumores metastásicos obtenidos a partir del conjunto de datos. A través de un procedimiento de búsqueda numérica iterativa, ajustamos las entradas de una secuencia de aproximaciones hasta que una matriz de transición con el estado estacionario se encuentra correcta (hasta un umbral numérico). Dado que este problema de optimización restringida lineal es indeterminado, caracterizamos la varianza estadística del conjunto de matrices de transición calculados utilizando los medios y varianzas de sus distribuciones de valor singular como una herramienta de diagnóstico. Interpretamos el conjunto un promedio de probabilidades de transición como variables aleatorias (aproximadamente) con distribución normal. El modelo nos permite simular y cuantificar las vías y escalas de tiempo de progresión desde la posición de pulmón a otros sitios de progresión de la enfermedad y resaltar varios hallazgos clave basado en el modelo
Visto:. Newton PK, Mason J, K Bethel, Bazhenova LA, Nieva J, P Kuhn (2012) Una cadena de Markov modelo estocástico para describir el crecimiento del cáncer de pulmón y metástasis. PLoS ONE 7 (4): e34637. doi: 10.1371 /journal.pone.0034637
Editor: Bard Ermentrout, Universidad de Pittsburgh, Estados Unidos de América
Recibido: 13 Enero, 2012; Aceptado: March 2, 2012; Publicado: 27 Abril 2012
Derechos de Autor © 2012 Newton et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este manuscrito fue apoyado por el Premio Instituto Nacional del cáncer Nº U54CA143906. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
la identificación de células tumorales circulantes (CTC) en el sistema circulatorio humano que se remonta a 1869 el papel de Ashworth [1] en el que se identifica y se señaló la importancia potencial de las células similares a los encontrados en el tumor primario de víctima de un cáncer fallecido. Desde entonces, ha habido enfoque esporádica en los CTC como herramienta diagnóstica fundamental en la lucha contra el cáncer, basado sobre todo en la denominada 'semilla y el suelo "hipótesis [2] - [4] de la metástasis del cáncer, en el que juegan los CTC el papel de las semillas que se desprenden del tumor primario, se dispersan a través del torrente sanguíneo, y quedan atrapados en varios sitios distantes (por lo general pequeños vasos sanguíneos de los tejidos orgánicos), y luego, si las condiciones son favorables, extravasate, metástasis de forma, y, posteriormente, colonizar. Los sitios metastásicos ofrecen el suelo por el potencial de crecimiento subsiguiente de tumores secundarios. hipótesis de 1.889 semillas y suelos de Paget [3] afirma que el desarrollo de tumores secundarios no se debe sólo al azar, sino que depende de las interacciones detalladas o diafonía, entre Seleccionar las células cancerosas y microambientes de órganos específicos. En 1929, J. Ewing desafió a la hipótesis de semillas y del suelo [5] al proponer que la diseminación metastásica se produce basándose en factores puramente mecánicos resultantes de la estructura anatómica del sistema vascular, una propuesta que ahora se sabe que es una explicación demasiado simplista para los patrones metastásicos que son producidos en grandes poblaciones. Si bien la hipótesis de semillas y del suelo sigue siendo una teoría sólida en la investigación del cáncer, se ha refinado significativamente a lo largo de los años para incorporar nuestro nivel actual de entendimiento sobre cómo la capacidad de una célula tumoral a mestastasize depende de sus complejas interacciones con los factores homeostáticos que promueven el crecimiento de células tumorales, la supervivencia celular, la angiogénesis, la invasión y metastastasis [2].
Un diagrama esquemático asociado con el proceso metastásico se muestra en la Figura 1. Aquí, el tumor primario (de la que se desprenden las CTC ) se encuentra en la parte inferior del diagrama y las ubicaciones secundarias potenciales distantes donde CTC quedan atrapados y se muestran metástasis de formulario. En este trabajo, no vamos a preocuparnos por la extravasación, la colonización y la formación de tumores secundarios que son procesos complejos por derecho propio [4], sino más bien con una descripción probabilística de la progresión metastásica del tumor primario a sitios de metástasis; por lo tanto, proporcionamos un marco cuantitativo para trazar la evolución temporal de la progresión del cáncer, junto con una descripción estocástica de las complejas interacciones de estas células con el microambiente del órgano. También se muestran en la figura son las escalas de representación de una célula típica rojo de la sangre (8 micras), el diámetro capilar (5-8 micras), CTC (20 micras), y el diámetro del cabello humano (100 micras). El número total de sitios remotos en el que se encuentran las metástasis de cualquier tipo dado de cáncer primario es relativamente pequeño (ver el conjunto de datos de la autopsia se describe en [6]), dicen en el orden de 50 lugares, esos sitios que presumiblemente sean los lugares en los que CTC quedan atrapados y posteriormente colonizan. Para cualquier individuales que constituyen el conjunto, por supuesto, el número de sitios con tumores metastásicos sería mucho menor. Una estimación 'estadio', basado en la relación de los Mets de primarias (de [6]) sugiere un número de alrededor de 9484 /3827~2.5, aunque en la era moderna, este número es probablemente mayor. Una visión razonablemente completa de este proceso se describe en [7].
No fue sino hasta hace poco, sin embargo, que los desarrollos tecnológicos importantes en la capacidad de identificar, aislar, extraer y genéticamente y mecánicamente CTC estudio de pacientes con cáncer estuvieron disponibles (véase, por ejemplo [8] - [15]). Estos nuevos enfoques, a su vez, producen la necesidad de desarrollar modelos cuantitativos que puedan predecir /pista CTC dispersión y transporte en los sistemas circulatorio y linfático de pacientes con cáncer con fines de diagnóstico potenciales. Como una estimación aproximada, los datos (basados principalmente en estudios con animales) muestra que dentro de las 24 horas después de la liberación desde el tumor primario, a menos de 0,1% de CTC siguen siendo viables, y menos de los que, tal vez sólo unos pocos desde el tumor primario, puede dar lugar a una metástasis. Hay, sin embargo, potencialmente cientos de miles, millones o miles de millones de estas células desprendimiento del tumor primario continuamente con el tiempo [16], [17], y que actualmente no saben cómo predecir de manera determinista cuál de estas células son el futuro semillas, o cuando vayan a echar raíces. Todas estas estimaciones, junto con nuestra actual falta de comprensión detallada de todo el espectro de la heterogeneidad biológica de las células cancerosas, señalan la utilidad de un marco estadístico o probabilístico para trazar la progresión de la metástasis del cáncer. Este es un paso muy importante para cualquier potencial futuro de simulación por ordenador integral de la progresión del cáncer, algo que no es factible en la actualidad. Aunque la dispersión de las CTC es el mecanismo subyacente dinámico por el cual se propaga la enfermedad, el marco probabilístico obvia la necesidad de modelar todas las características biomecánicas de los complejos procesos por los cuales las células viaje a través del sistema vascular /linfático. Este documento proporciona el marco /computacional matemática para este tipo de enfoque.
En este trabajo, desarrollamos un nuevo modelo basado en la cadena de Markov de la progresión metastásica del cáncer de pulmón primario, que ofrece una descripción probabilística de la historia temporal de la enfermedad ya que se desarrolla a través de la cascada metastásica [4]. La cadena de Markov es un sistema dinámico cuyo vector de estado se compone de todos los lugares metastásicas potenciales identificados en el conjunto de datos se describe en [6] (que se define en la Tabla 1), con entradas normalizadas que pueden ser interpretadas como el tiempo de evolución (medido en pasos discretos
k
) probabilidad de desarrollar una metástasis en cada uno de los sitios en la red. Uno de los puntos fuertes de este enfoque estadístico es que no tenemos que ofrecemos razones biomecánicas, genéticos o bioquímicos específicos para la propagación de un sitio a otro, esas razones presumiblemente estarán disponibles a través de más investigación sobre las interacciones entre CTC y su microambiente. Nos cuenta todos estos mecanismos definiendo una probabilidad de transición (que en sí es una variable aleatoria) de un andador al azar dispersión de un sitio a otro, creando así un marco cuantitativo y computacional para la hipótesis de semillas y el suelo como un conjunto basa primera paso, a continuación, se puede refinar aún más principalmente mediante el uso de grandes, mejores y bases de datos más específicos, tales como los que se centran en los genotipos o fenotipos específicos, o mediante un modelado más refinada de las correlaciones entre la captura de un CTC en un sitio específico, y el probabilidad de que el crecimiento de tumores secundarios en esa ubicación.
el sistema dinámico cadena de Markov se lleva a cabo en un modelo basado en la red metastásica de la enfermedad, que calculamos Basándose en los datos disponibles más grandes poblaciones de pacientes. En particular, se utilizan los datos descritos en el análisis de la autopsia en [6] en el que se analizaron las distribuciones metastásicos en una población de 3827 víctimas del cáncer fallecidos. Ninguna de las víctimas recibieron quimioterapia o radiación. Las autopsias se realizaron entre 1914 y 1943 a los 5 centros adscritos separadas, con una distribución de conjunto de 41 tipos de tumores primarios y metastásicos 30 lugares. La figura 2 muestra histogramas de el número de metástasis se encuentran en los diversos sitios en la población. Figura 2 (a) muestra la distribución metastásico en toda la población, mientras que la Figura 2 (b) muestra la distribución en el subconjunto de la población con cáncer de pulmón primario. Observamos que estos datos no ofrece ninguna información particular sobre la evolución temporal de la enfermedad para la población o para pacientes individuales - sólo el tiempo largo de distribución metastásico en una población de pacientes, en los que desde hace mucho tiempo está asociado con el extremo de la vida, una escala de tiempo que varía considerablemente de un paciente a otro (incluso los que tienen nominalmente la misma enfermedad). Aunque este documento se centra en un modelo de cáncer de pulmón primario, el enfoque funcionaría igual de bien para todos los principales tipos de tumores. De hecho, uno de los objetivos de los futuros estudios habrá de comparar los modelos obtenidos para los diferentes tipos de cáncer.
eje Y en cada gráfico representa una proporción entre 0 y 1. La suma de todas las alturas es 1. estas son las dos distribuciones de probabilidad claves utilizados para "entrenar" nuestro modelo de progresión del cáncer de pulmón. (A) la distribución metastásico general que incluye todos los primarios. Llamamos a esta distribución de la distribución "genérico", ya que incluye todos los tipos de cáncer primario .; (B) La distribución de las metástasis asociadas con el cáncer de pulmón primario. Llamamos a esta distribución de la distribución "objetivo" que etiquetamos
modelos basados en la red de progresión de la enfermedad han desarrollado recientemente en diversos contextos tales como la propagación de virus informáticos [18], las enfermedades humanas generales [19 ], e incluso metástasis del cáncer [20], pero por lo que sabemos, nuestro enfoque a pie de cadena de Markov /azar para modelar la dinámica de la enfermedad en las redes construidas para cada tipo de cáncer primario de las poblaciones de pacientes ofrece una nueva y potencialmente prometedora computacional marco para la simulación de avance de la enfermedad. Más desarrollos generales sobre la estructura y la dinámica de las redes se pueden encontrar en las obras recientes [21] - [26]. Para una breve introducción a algunas de las ideas matemáticos desarrollados en este documento, véase [27] - [30]
Resultados
En esta sección se describen tres resultados principales del modelo.. En primer lugar, el modelo separa los 27 sitios distintos de cero de la Figura 2 (b) en lo que denominamos sitios 'de primer orden' (20 de ellos), y los sitios de segundo orden '(7 de ellos). En segundo lugar, el modelo cuantifica la capacidad de cada sitio para auto-semilla mediante la clasificación del peso medio borde de cada sitio de nuevo a sí mismo (ver [31]). De éstos, el más fuerte auto-sembradoras son los ganglios linfáticos, hueso, riñón y pulmón. En tercer lugar, el modelo nos permite calcular un tiempo de pedidos (modelo basado) asociado con la progresión metastásica. Esto se consigue mediante la realización de simulaciones de Monte Carlo de los tiempos medios de primer paso desde el sitio de pulmón a cada uno de los otros sitios en la red. El tiempo medio de primer paso es el número medio de bordes un andador debe atravesar al azar con el fin de golpear a un sitio determinado, por lo tanto, el número no se limita a tomar valores enteros discretos. Creemos que estos implican tiempos de primer pasaje como la escala de tiempo para la progresión de proxy. En principio, pueden ser calculados analíticamente utilizando la matriz fundamental (véase [32]), pero en la práctica, ya que esto implica la inversión de la matriz de transición de 50 × 50, es mucho más conveniente para obtener los resultados numéricamente a través de simulaciones de Monte Carlo. Los resultados se describen en términos de un "random walker 'que salen del sitio de pulmón y que recorren la red, se mueve de un sitio a lo largo de uno de los bordes salientes que tenía conocimiento en el sitio que se va, la elección de un borde dado con la probabilidad correspondiente a su ponderación
Descripción de la cadena de Markov Model
con la matriz de transición estocástico se describen brevemente las características básicas y las interpretaciones de un modelo de sistema dinámico de Markov, que se escribe como:. (1)
La matriz es nuestra matriz de transición que se aplica a un vector de estado en cada paso de tiempo discreto
k
para avanzar al paso por lo tanto, es fácil ver que: (2) donde es el vector de estado inicial. La dinámica subyacente asociada con la progresión de la enfermedad se interpreta como un paseo aleatorio en la red dirigido ponderado se define en las entradas de la matriz de transición.
Los vectores y Definición del estado estacionario Estado
Para interpretar el significado del vector de estado inicial y la matriz de transición, se debe pensar en la distribución inicial del tumor del paciente en términos de probabilidades, o '' que existen dudas. Por lo tanto, un vector de estado inicial con un 1 en la entrada 23a: en nuestro modelo de nodo 50 indica, con absoluta certeza, de que el paciente tiene un tumor primario se encuentra en el "pulmón" (posición 23). En el otro extremo, podemos tener un vector de estado inicial:
que indica que todos los lugares de la distribución inicial del tumor son igualmente probables. Una interpretación de esto es que no tenemos ninguna información en absoluto acerca de dónde se encuentra el tumor primario. Una tercera posibilidad es que tenemos
alguna información limitada sobre la distribución inicial del tumor, pero no del todo cierta información, por tanto, un estado inicial del vector:
indicaría que creemos que es probable que haya es un tumor primario en el 'adrenal' (posición 1), o el "cerebro" (posición 7), pero no está seguro de qué.
a continuación, podemos preguntar cómo esta información inicial se propaga hacia adelante en el tiempo como la enfermedad progresa. Para avanzar un paso hacia adelante en el tiempo, aplicamos la matriz de transición una vez que el vector de estado inicial, por lo tanto:
Esto nos da nuestro nuevo vector de estado tras el paso uno. Para el siguiente paso, se aplica la matriz de transición de nuevo, esta vez para:
Los recursos del sistema dinámico de acuerdo con las ecuaciones (2) de manera compatible con el diagrama esquemático de la Figura 1. Como se describe en la introducción, lo mejor es pensar en las entradas del vector de estado como probabilidades de desarrollar metástasis en cada uno de los sitios discretos en nuestro modelo (y en el conjunto de datos), por lo tanto para que la semilla eche raíces en el suelo. Las entradas del vector de estado continuamente consiguen redistribuidos en el tiempo, según se mide en pasos discretos
k
, hasta que llegan a la distribución en estado estacionario objetivo. Una interpretación diferente de las entradas del vector de estado en cada paso discreto es que reflejan el
conjunto distribución estadística
de una colección de agentes de ejecución de un paseo al azar en toda la red. Hay que señalar, sin embargo, que para el conjunto de azar-caminante todo partiendo desde el sitio de pulmón, la mejor manera de medir el paso del tiempo es a través de
los tiempos medios de primera Passage to a cada uno de los sitios, el cual se calcula usando simulaciones de Monte Carlo. Es importante tener en cuenta que, dado que la matriz de transición se construye sobre la base de un
autopsia conjunto de datos
, no hay información directa disponible en tiempo-historia de la progresión tumoral, única distribución en el momento de la muerte. Una gran ventaja de utilizar este conjunto de datos es que somos capaces de construir un modelo basado en la progresión "natural" de la enfermedad (es decir, los pacientes no tratados), mientras que los datos clínicos en tiempo-historia de la progresión de los pacientes no tratados no existen, como la medida de lo que somos conscientes. Por lo tanto, nuestro desafío es extraer mayor cantidad de información que podemos usar el conjunto de datos de la autopsia [6], teniendo en cuenta que el tiempo sólo deben interpretarse como el modelo de escala de tiempo de progresión. Un siguiente paso sería para calibrar estas escalas de tiempo del modelo con los conjuntos de datos separados que contienen información de la progresión del tiempo, no es algo que consideramos en este trabajo.
Ahora viene una pregunta natural e importante. Después de largos tiempos (
k
grande), ¿existe alguna distribución en estado estacionario que se logra por el modelo? En consecuencia, dado un tumor primario en particular, ¿cuáles son las distribuciones de probabilidad a largo plazo de posibles metástasis? Llamamos a este vector de distribución y definimos como: (3)
Tenga en cuenta que si se logra una distribución en estado estacionario, a continuación, para lo suficientemente grande como
k
, y desde (4) esto implica que
(5) Por lo tanto (6) lo que significa que es un vector propio de izquierda correspondiente al valor propio. Esta es una observación importante y práctico que nos permite calcular la distribución en estado estacionario directamente de la matriz de transición. Puesto que las filas de añadir a uno, que siempre tiene al menos un valor propio que es 1, por lo tanto, siempre hay al menos una distribución de estado estacionario, pero puede haber más de una - esto depende en detalle en la estructura de la matriz, algo que el la distribución de valores propios [40] puede revelar.
utilizamos valores medios de muestras de todos los bordes que conectan los sitios de la distribución de destino. La enfermedad progresa desde el sitio 23 (pulmón) como "aleatorio Walker 'en esta red. Puntas de flecha situados en el extremo o extremos de los bordes indican la dirección de las conexiones. ponderaciones de borde no se muestran. Hay 50 sitios (que se definen en la Tabla 1) obtenidos a partir del conjunto de datos completa de [6], con el 'pulmón' correspondiente al sitio 23 colocado en la parte superior. Los 27 sitios que están conectados por los bordes son los del vector de destino para el cáncer de pulmón se define en la Tabla 1.
La distribución de destino para el cáncer de pulmón se muestra en la Figura 2 (b) y la etiqueta no es una constante -Estado de la matriz, es decir (7) desde
la línea vertical muestra el valor borde inicial asociado con una distribución normal con media de la muestra (0,15115) y la varianza (0,01821) se muestra como superposición.
Estructura del cáncer de matriz pulmonar y Convergencia a las
en estado de equilibrio
la figura 3 muestra el diagrama de red asociado con el grupo promedió matriz convergente - esta es la red cáncer de pulmón acondicionado en nuestra estimación inicial promediado más de 1000 sesiones de entrenamiento. Cada uno de los sitios tiene bordes entrantes y salientes (denotados con cabezas de flecha) que se conectan a otros sitios en la distribución de destino en el que el cáncer se puede propagar, y cada uno de los bordes tiene una ponderación probabilística (no se muestra), con la restricción de que la ponderaciones asociadas con todos los bordes salientes en cada sitio deben sumar 1. los enfermedad se propaga a través de la red desde un sitio inicial después de un paseo aleatorio. Para reducir al mínimo el número de aristas representadas en la figura, hemos combinado bordes entrantes y salientes siempre que sea posible, y se coloca la cabeza de flecha en ambos extremos de un borde, en lugar de trazado de los dos bordes por separado.
discontinua muestra de línea vertical valor borde inicial asociado con una distribución normal con media de la muestra (0,13165) y la varianza (0,01953) se muestra como superposición.
En la Figura 4 se traza las ponderaciones (media) de borde de los bordes salientes de los pulmones , en comparación con los valores de la distribución de destino que se muestran en la Figura 2 (b). Las diferencias muestran que los valores de la fila de pulmón de han ajustado de sus valores iniciales en la Figura 5 y la Figura 6 resaltar nuestra interpretación de las probabilidades de transición, o de los valores de borde de la red, como variables aleatorias. Mostramos en estas figuras las distribuciones asociadas con el conjunto de pulmón a los ganglios linfáticos regionales (Figura 5) los valores de borde, y los asociados con el pulmón para adrenal (Figura 6) valores de borde. En cada caso, los valores de histograma de borde de los 1000 convergieron matrices, y el uso de las medias de las muestras y las varianzas para superponer una distribución normal correspondiente. Las líneas de trazos verticales en las figuras 5 y 6 muestran el valor inicial de la probabilidad de transición de pulmón a los ganglios linfáticos regionales (Figura 5) y el pulmón a adrenal (Figura 6). Estos valores iniciales utilizadas en la matriz se obtiene utilizando el conjunto completo de datos de DiSibio y francés [6], es decir, sobre todos los tipos de cáncer primario. Las distribuciones gaussianas convergentes que se muestran en estas figuras, no obstante, son específicos para el cáncer de pulmón solamente. El hecho de que la media es claramente desplazado a la izquierda de la línea vertical en la figura 5 indica que el pulmón a la conexión de los ganglios linfáticos regionales para el cáncer de pulmón es menos importante, estadísticamente, que para otros tipos de cáncer. Una posible explicación anatómica para este desplazamiento a la izquierda podría ser el hecho de que los ganglios linfáticos regionales, para el cáncer de pulmón, se encuentran muy cerca del propio pulmón, en comparación con la distancia típica lejos de otros lugares de tumores primarios. Debido a esto inusualmente estrecha proximidad, los ganglios linfáticos regionales podrían fácilmente han sido mistakingly considerado como parte del pulmón en algunas de las autopsias en la serie, la reducción efectiva de la importancia de los pulmones a la conexión de los ganglios linfáticos regionales. Por el contrario, el desplazamiento a la derecha de la media, que se muestra en la Figura 6 para el pulmón a la conexión adrenal, indicaría que el pulmón a la conexión adrenal es estadísticamente más importante para el cáncer de pulmón que para otros tipos de cáncer primario. Esto podría ser debido a la conexión anatómica documentada entre el pulmón y la suprarrenal que se conoce, pero no tiene, hasta la fecha, ha sido un enfoque particular de los estudios de la metástasis del cáncer de pulmón.
rectángulos rellenos muestran la distribución de largo plazo metastásica de los datos de la autopsia en la Figura 2 (b), rectángulos sin relleno muestran la distribución en el paso
k
utilizando el modelo de cadena de Markov. (A)
k
= 0; (B)
k = 2.
rectángulos rellenos muestran la distribución de largo plazo metastásico partir de los datos de la autopsia en la Figura 2 (b), rectángulos sin relleno muestran la distribución en el paso
k
utilizando el modelo de cadena de Markov. (A)
k
= 5; (B)
k = ∞
El sistema dinámico definido por el proceso de Markov:. (8) puede ser pensado como rige la distribución estadística asociada a los caminantes que recorren la red al azar . Las figuras 7 y 8 muestran la progresión dinámica del vector de estado inicial, a partir de un vector de estado inicial correspondiente a un tumor de pulmón, es decir, 1 en la posición 23, con otras partes de 0. En la secuencia, el vector objetivo se representa con barras rellenas, mientras que el vector (para) se representa con las barras sin relleno. Convergencia a la diana es exponencial. Por
k = 5
, la convergencia al estado estacionario es esencialmente completa.
Primera y Segunda Sitios ordenar antes de
Los 27 sitios de metástasis asociadas con el cáncer de pulmón muestra en la distribución de la figura 2 (b) pueden ser separados en dos grupos distintos a la luz del conjunto promedio de probabilidades de transición enumerados en orden decreciente en la tabla 2. la columna central de la tabla muestra la probabilidad de transición va directamente desde el pulmón a cada uno de los 27 sitios del vector objetivo (conjunto un promedio ± desviación estándar). La columna derecha de la tabla muestra la trayectoria de dos pasos muy probablemente de pulmón a cada uno de los sitios que figuran a la izquierda, a través de la más probable
intermedia
sitio. Por lo tanto, muestra el producto de la probabilidad de transición directa de pulmón a un sitio intermedio (entre paréntesis a la derecha), los tiempos de la probabilidad de transición de ese sitio intermedio al sitio en la lista de la izquierda. Cuando se comparan estos valores (todos son ensemble promedio), está claro que los 20 primeros sitios (que figuran por encima de la línea de corte) tienen transición directa valores superiores a su transición de dos pasos más probable, por lo tanto, llamamos a estos "primer orden 'sitios. Si la enfermedad alcanza uno de estos sitios, el camino más probable es directamente desde el pulmón después de una etapa. Un andador al azar, dejando el sitio de pulmón, después de que elige uno de los bordes salientes disponibles con probabilidad correspondiente a la ponderación de borde, en primer lugar visitar uno de estos sitios de primer orden. Los bordes de mayor peso, por lo tanto los más probables primeras visitas, serán los ganglios linfáticos (REG) y suprarrenal, que representa aproximadamente el 28% de las visitas del primer sitio. Los siguientes dos sitios de mayor peso son los ganglios linfáticos (DIST) y el hígado. Estos cuatro sitios representan aproximadamente el 50% de las primeras visitas al lugar de un conjunto de caminantes al azar.
En primer lugar probabilidad de transición es directamente desde los pulmones al hígado (0,08028 ± 0,00946). Caminos de los sitios de primer orden a hígado se muestran como flechas sólidas. Caminos de sitios de segundo orden a hígado se muestran como flechas discontinuas.
Los 7 sitios restantes (por debajo de la línea de corte, a partir de la piel) tienen de dos pasos probabilidades de rutas de transición que son igual o más probable que su camino directo de un solo paso de pulmón (teniendo en cuenta las desviaciones estándar). Los llamamos los sitios de 'segundo orden'. La interpretación de estos sitios es si hay un tumor metastásico en uno de estos sitios, es igualmente probable, o más probable que también es un tumor metastásico en un sitio intermedio, más probablemente los ganglios linfáticos (reg) o de la glándula adrenal. La piel es el sitio más importante de segundo orden, lo que sugiere una posible vía de un tumor primario en el pulmón de un tumor metastásico en la piel a través de los ganglios linfáticos (reg) o de la glándula suprarrenal (no mostrado, pero casi tan probable).
La clasificación de los sitios que nos permite cuantificar las posibles rutas de progresión de la enfermedad (que se describe en términos de "random-caminantes ') a partir de pulmón metastásico en una ubicación determinada. Esto se muestra en la Figura 9, donde nos centramos en las múltiples vías por las que el cáncer puede propagarse de un tumor pulmonar primario de hígado. Mostramos en la figura, la conexión de salida de pulmón para el hígado (con peso 0,08028 ± 0,00946), ya que el hígado es un sitio de primer orden. Aproximadamente el 92% de los caminantes al azar, sin embargo, no se transfieran al hígado en el primer paso, pero en vez ir a un sitio de primer orden diferente. Algunos de estos pasará al hígado en el segundo paso, como se muestra por las flechas dirigidas (sólido). Todavía otros pasan a un sitio de segundo orden, y luego en el hígado, como se muestra por las flechas dirigidas (de trazos). De esta manera, todos los posibles caminos hacia el hígado a partir de pulmón se pueden comparar de manera probabilística y se pueden hacer predicciones cuantitativas sobre la que otros sitios puedan tener metástasis si un paciente de cáncer de pulmón se desarrolla un tumor de hígado metastásico.
Las barras de error muestran una desviación estándar. Los valores se normalizan de manera que los ganglios linfáticos (reg) tiene el valor 1, y todos los demás están en estas unidades de tiempo relativas.
Sitios auto-siembra
Un enfoque reciente en la literatura ha estado en la posibilidad de que los tumores pueden "auto-semilla '(ver [31], [33]), ya que el mismo podría ayudar a explicar el excepcionalmente rápido ([34]' Gompetzian ') el crecimiento de ciertos tumores primarios. Además, estos documentos discuten la posibilidad, sin embargo, no se ha demostrado experimentalmente, que la auto-siembra potencialmente podría ocurrir a partir de un sitio metastásico nuevo a sí mismo, es decir, 'metástasis re-siembra'. El enfoque en la auto-siembra del tumor primario (las células tumorales que colonizan sus tumores de origen circulantes) demostró convincentemente en modelos de ratón [33] ha dado lugar al concepto general de que la progresión del cáncer, y por lo tanto las vías de progresión, puede que no sea estrictamente uni proceso -directional de progresión de tumor primario secuencialmente sitios de metástasis distantes. Bien puede implicar aspectos que son más multi-direccional en la naturaleza, tales como tumor auto-siembra, re-siembra del tumor primario de un tumor metastásico, o re-siembra de un sitio metastásico del tumor metastásico. La evidencia experimental y el desarrollo de modelos teóricos que apoyan esto, es actualmente un área activa de investigación. En nuestro modelo, un sitio que es auto-siembra es aquella en la que un caminante al azar-dejando que el sitio puede volver directamente. La forma más sencilla (pero no la única) para hacer esto sería después de un paso, si el sitio tiene un borde de conexión de nuevo a sí mismo. Esto correspondería a una probabilidad distinta de cero en la entrada de la diagonal de la matriz de transición. Tenemos una lista en la Tabla 3 los sitios que tienen esta propiedad, junto con el borde de ponderación, que se enumeran a partir fuerte al más débil. Para el cáncer de pulmón primario, los bordes más fuertemente ponderados por cuenta de conexión son los ganglios linfáticos (reg y dist), hígado, glándulas suprarrenales, hueso y pulmón. Un análisis más a fondo de este mecanismo multi-direccional potencialmente importante de progresión para cada tipo dado de cáncer primario, así como el tiempo promedio que le toma a la libre semilla será el tema de una publicación separada.
Utilizamos un conjunto de matrices de 1000 formados cada uno con aire acondicionado en la misma matriz inicial se muestra la curva promedio de convergencia, junto con las desviaciones estándar marcados a lo largo de cada década que muestra la propagación asociado con las tasas de convergencia.
la media de primer paso veces