Extracto
Una controversia rodea a la frecuencia de las células madre del cáncer (CSC) en tumores sólidos. Los estudios iniciales indicaron que estas células tenían una frecuencia que va desde al de las células totales. Estudios recientes han demostrado que esto no siempre parece ser el caso. Algunos de estos estudios han indicado una frecuencia de. En este artículo se propone un modelo estocástico que es capaz de capturar este potencial variabilidad en la frecuencia de las células madre cancerosas entre los diversos tipos de tumores. se incluyen Consideraciones sobre la heterogeneidad de las células tumorales y sus consecuencias. También se describen los posibles efectos sobre los tratamientos convencionales en la práctica clínica. Los resultados del modelo indican que los intentos tradicionales para combatir las células cancerosas con ciclos rápidos pueden ser muy estimulante para las poblaciones de células madre del cáncer
Visto:. Dos Santos RV, da Silva, LM (2013) Una explicación posible para las frecuencias variables El cáncer de las células madre en tumores. PLoS ONE 8 (8): e69131. doi: 10.1371 /journal.pone.0069131
Editor: Jérémie Bourdon, Université de Nantes, Francia |
Recibido: 9 Marzo, 2013; Aceptado: 4 Junio 2013; Publicado: 7 Agosto, 2013
Derechos de Autor © 2013 Santos, da Silva. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico, Brasil. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
En los últimos años ha habido una creciente evidencia de la hipótesis de
vástago del cáncer de células gratis (CSC) [1] - [4], según el cual la formación de tumores es el resultado de cambios genéticos y epigenéticos en un subconjunto de células madre similares, también conocido como
o la formación de tumores
células iniciadoras del tumor [5].
células madre del cáncer
(CSC) fueron identificados por primera vez en la leucemia y más recientemente en varios tumores sólidos como los tumores cerebrales, cáncer de mama, cuello uterino y de próstata [4]. Se ha sugerido que estas son las células responsables de iniciar y mantener el crecimiento del tumor [6]. En este trabajo se estudia un modelo para el crecimiento del tumor suponiendo la existencia de células madre del cáncer, o
células iniciadoras de tumores
[6] - [8]
El punto de partida conceptual relevante para el. CSC teoría se construye a partir de la conocida heterogeneidad tumoral. Ahora sabemos que las células de un tumor no son todas las copias idénticas de sí, pero que muestran una variedad sorprendente de características [9] - [13]. La teoría CSC reconoce este hecho y desarrolla sus consecuencias. Y una de las consecuencias más inmediatas para la práctica clínica es que los tratamientos convencionales pueden atacar el tipo de célula equivocada. El atractivo de la idea CSC puede describirse a través de la siguiente analogía: al igual que matar a la abeja reina dará lugar a la desaparición de la colmena, la destrucción de las células madre del cáncer, debería, en teoría, detener el tumor desde renovándose. Por desgracia, las cosas no son tan simples. En la colmena, los trabajadores reaccionan rápidamente a la muerte de la reina mediante la sustitución de ella con una nueva. Y hay alguna evidencia de [8], [14] lo que sugiere que el mismo puede ocurrir en un tumor debido a un fenómeno conocido como
plasticidad de las células
, que permite a las células tumorales diferenciadas se conviertan en células madre del cáncer, si el la llamada situación de este. Uno de los objetivos del presente estudio es evaluar los posibles efectos de esta plasticidad. Analogías con organismos tales como súper colonias de abejas se toman mucho más en serio en [15].
Las células madre en general (lo mismo se aplica a las CSC) tienden a encontrarse en áreas específicas de un tejido donde se microambiente en particular, llamado
nicho
[16], [17], promueve el mantenimiento de sus funciones vitales. Tal nicho está especializada en la prestación de los factores que impiden la diferenciación y por lo tanto mantienen la troncalidad de las células madre cancerosas y, en última instancia, la supervivencia del tumor. Las células madre y las células de nicho interactúan entre sí a través de moléculas de adhesión y factores paracrinos. Esta compleja red de interacciones moleculares señales intercambios y mantiene las características únicas de las células madre, a saber, la pluripotencia y auto-renovación.
En este trabajo, estamos interesados en la investigación de una controversia relacionada con la frecuencia de aparición de los CAC en diversos tumores [18] - [25]. En la versión inicial de la teoría CSC, se creía que estas células eran una pequeña fracción del total, que van de 0,0001 a 0,1 [26]. Sin embargo, estudios más recientes han demostrado una fuerte dependencia del número de células madre cancerosas presentes en el tumor con el modelo de xenoinjerto experimental utilizado. En contraste explícito de lo que previamente se pensaba, en [27] se observó una proporción de células madre cancerosas de aproximadamente. Otros estudios han confirmado esta observación [26], [28], [29] con la posibilidad de una proporción de hasta [30]. En [31] los autores proporcionan evidencia de que esta discrepancia puede ser debido a la posibilidad de la conmutación fenotípica entre diferentes células tumorales. el cambio fenotípico se interpreta como la posibilidad de una célula de cáncer más diferenciado ser capaz de, en las condiciones apropiadas, dedifferentiate en cáncer de células madre. Esta es la plasticidad celular se ha mencionado anteriormente.
En [32] se sugiere que las inconsistencias en el número de células madre de cáncer reportados en la literatura también pueden explicarse como consecuencia de las diferentes definiciones utilizadas por diferentes investigadores. Diferentes ensayos darán diferentes números de células, que pueden ser órdenes de magnitud de distancia unos de otros. Artículos [31] y [32] proporcionar diferentes explicaciones para la discrepancia en la frecuencia de las células madre cancerosas. Nuestros argumentos son consistentes con los resultados de [31].
Teniendo en cuenta que la complejidad del microambiente celular puede ser modelado por la inserción de un ruido gaussiano en la ecuación que describe la dinámica de población, se muestra que un ruido transición inducida se produce. Eso corresponde a la aparición de una distribución de probabilidad estacionaria bimodal. Esto sucede cuando la intensidad de ruido supera un valor límite crítico
En este trabajo se muestra que
plasticidad de las células
[14], [33], [34], combinada con una red compleja de interacciones modelada como ruido, puede inducir (demasiado pequeñas o demasiado grandes) estacionarios poblaciones discrepantes CSC. Se discutirán los efectos relacionados con la heterogeneidad del tumor y los tratamientos clínicos al final, ocasión en la que los parámetros del modelo posee las interpretaciones biológicas apropiadas.
Métodos
Supuestos del modelo
En el modelo utilizado en el presente documento, las células madre del cáncer puede realizar tres tipos de divisiones, de acuerdo con [35]:
simétrica auto-renovación: la división celular en la que ambas células hijas tienen las características de la madre de células madre, lo que resulta en una creciente población de células madre;
diferenciación simétrica: una célula madre se divide en dos células progenitoras;
celular
asimétrica auto-renovación de una madre de cáncer (denotado por
C
) se genera y una célula progenitora (células del cáncer madura, denotado por
P
) se produce también;
Hemos desarrollado un modelo matemático simple para la dinámica estocástica de los CAC en el que los tres tipos de división poseen las tasas de repetición intrínsecos, que se supone que son independientes del tiempo. Suponemos, por tanto, que además de los tres tipos descritos de división, también existe la posibilidad de una transformación en el que una célula progenitora puede adquirir características de las células madre, donde, para todos los propósitos prácticos, podemos considerar que tiene convertido en un CSC dediferenciado . Esta hipótesis tiene soporte experimental [36]. Estas células indiferenciadas no se conviertan en células madre del cáncer, sino que desarrollan CSC como el comportamiento por volver a la activación de un subconjunto de los genes altamente expresados en las células madre hematopoyéticas normales [14]. Los mecanismos biológicos que subyacen a esta transformación se describen en [31], por ejemplo. Como se mencionó anteriormente, nos referimos a este proceso como
plasticidad de las células
. Por último, se supone que las células estén bien mezclados, por lo que podemos ignorar los efectos espaciales.
El modelo propuesto es una extensión natural de lo que se propone en [37]. También incorpora la posibilidad de competencia entre células madre cancerosas y entre las células progenitoras con el fin de limitar el crecimiento exponencial del modelo lineal en [37]. Esto se describe en la siguiente subsección
El modelo básico
Suponemos que la dinámica de las células madre del cáncer () y células progenitoras () se rigen por las siguientes reacciones: (1).
la primera y segunda reacciones, en el sentido hacia adelante, la proliferación celular modelos, que se produce a una velocidad de y, respectivamente. Las constantes y están asociados con el proceso inverso y describen la intensidad de la competencia entre las células madre cancerosas y células progenitoras, respectivamente, y evita su crecimiento exponencial ilimitado. Muchos estudios, experimentales y teóricos, justifican este enfoque [38] - [47]. Mientras que no haya restricciones mecánicas ni nutricionales, las células tumorales salgan a la replicación con un tiempo de duplicación constante. Después de un tiempo, sin embargo, varias limitaciones obligan al desarrollo de un núcleo necrótico, y el crecimiento se ralentiza hacia algún nivel asintótico de saturación. y son constantes relacionadas con la capacidad de carga del modelo. La tercera reacción que implica origina a partir de la transformación asimétrica de células madre cancerosas en células progenitoras hija y tipos de CSC. La reacción que implica la tasa está relacionada con una división simétrica de la célula madre, lo que da lugar a dos células progenitoras. La penúltima reacción se asocia con la muerte de la célula progenitora a una tasa Por último, es la tasa de desdiferenciación. Todas las tarifas tienen dimensión específica La unidad de tiempo (meses, trimestres, años, etc.) dependerá del tipo y la agresividad del tumor.
Uso de la ley de acción de masas, podemos escribir (2) con el ajuste y y haciendo las sustituciones y la ecuación (2) puede escribirse como (ver Apéndice S1) (3) con (4) como la ecuación (3) representa un sistema de gradiente [48] con un potencial dado por (véase el Apéndice S1)
(5) Como consecuencia [49]:.
los valores propios de la linealización de la ecuación (3) evaluados en el punto de equilibrio son reales
Si es un mínimo aislada de entonces es una solución asintóticamente estable de (3).
Si es una solución de (3), que no es un punto de equilibrio es, pues, una función estrictamente decreciente y es perpendicular a las curvas de nivel de
no hay soluciones periódicas de (3).
suficientemente pequeño () implica grandes diferencias en las poblaciones y de equilibrio. Para los parámetros y Si fijamos manteniendo los otros parámetros fijos, hemos
Adiabático eliminación
El modelo propuesto en (1) es de hecho un modelo general de las células madre y no lleva ninguna específica característica de las células madre del cáncer. Todas las propiedades consideradas, tales como la plasticidad y los cambios en las condiciones del microambiente (para ser incluido más adelante), también se encuentran en condiciones normales, sistemas de tejidos de células madre. Las características asociadas con células madre de cáncer están relacionados con la gran capacidad de carga de las células progenitoras en comparación con la capacidad de carga de los CAC. Este hecho se representa numéricamente por la elección de los parámetros del modelo a realizar y es importante porque permite una simplificación usando la aproximación adiabática.
Podemos escribir (2) como (ver Apéndice S1) (6) con y
(7) Figura (1) muestra las soluciones numéricas de las ecuaciones (6, Top) (la ecuación reescalada) y (2, abajo) para los valores de los parámetros que se muestran en la tabla 1 (que se corresponden con y y es una parámetro general con la dimensión requerida para la consistencia dimensional en el siguiente análisis):
Arriba: solución numérica de la ecuación reescaled (6). El eje horizontal es el tiempo y representan la población reescalada de las células madre cancerosas y células progenitoras, respectivamente. En pocas palabras: Solución numérica de la ecuación (2). y representar él población de células madre de cáncer y células progenitoras, respectivamente. y representan los límites y cuando respectivamente. valores de los parámetros: y y
Teniendo en cuenta la tasa mundial (que utilizaremos en el texto) y suponiendo que hacemos la suposición habitual [50] y escribimos dónde y son probabilidades. Los valores de y son consistentes con los estimados en [50]. Para estos valores de los parámetros, y (véase el Apéndice S1). Estos se reajustarán los parámetros y variables en, respectivamente. Los valores fijos para y son células y células, respectivamente. Ajuste de los parámetros y, podemos obtener fácilmente los valores más adecuados para las poblaciones de CSC y de equilibrio de células progenitoras, de acuerdo con los posibles nuevos resultados experimentales.
El empleo de métodos estándar de eliminación adiabáticas, podemos escribir la ecuación (6) como (8 ) donde Si tenemos en cuenta (esto es equivalente a considerar la tasa de división celular progenitora suficientemente grande) podemos realizar la aproximación adiabática [51], [52] en (8) y, el establecimiento se obtiene la siguiente ecuación para la expansión en serie de Taylor hasta primer orden en (9) y donde Tenga en cuenta que puede ser positivo o negativo dependiendo de la magnitud y la
Si fijamos un valor pequeño suficiente para que con respecto a y podemos simplificar y escribir y se observa que la fenómeno de la plasticidad (asociado a) es crucial para la existencia del término constante por esta razón, a partir de ahora vamos a considerar el parámetro como la representación del fenómeno de la plasticidad en la reducción de la ecuación (9).
la ecuación determinista
en comparación con el estudio estocástica de la siguiente sección, vamos a revisar brevemente el análisis determinista del problema. Una solución analítica de la ecuación. (9) es posible. Para la condición inicial, se tiene (10) y está con un comentario El punto fijo estable físicamente relevante
(11) La dinámica de población de tamaño a escala pueden ser considerados como análogo al movimiento de una partícula en un potencial que busca su punto mínimo, con la de (9). Por lo tanto, está dada por la polinomio cúbico, España
ver a partir de (11) que al aumentar o bien, el mínimo de movimientos a la derecha en el potencial, favoreciendo de este modo la población células madre cancerosas. Tal comportamiento, por supuesto, se espera que, puesto que un aumento de los medios de un aumento de la frecuencia en la que se produce el mecanismo de plasticidad inducida, y un aumento de un aumento de la tasa de renovación simétrica de las células madre de cáncer, los cuales aumentan la población.
resultados
ruido en el nicho de células madre cancerosas
el ruido ambiental.
en el tejido tumoral, la tasa de crecimiento y otros parámetros están influenciados por muchos factores ambientales,
por ejemplo
, el grado de vascularización de los tejidos, el suministro de oxígeno y nutrientes, el estado inmunológico del huésped, los agentes químicos, la expresión génica, la síntesis de proteínas, la tensión mecánica, temperatura, radiación, etc. [50], [53] - [55]. Dadas las muchas perturbaciones que afectan el nicho CSC, esperamos que parámetros tales como la tasa de crecimiento a ser aleatoria, en lugar de fija, para dar una descripción más fiable. Se propone una simplificación de los mecanismos de interacción entre las células madre del cáncer y su nicho mediante la adición de un ruido blanco gaussiano externa en un intento de captar los aspectos esenciales de esta complejidad de una manera matemáticamente tratable.
Vale la pena señalar que en conjunción con las interacciones no lineales, el ruido puede inducir a muchos fenómenos interesantes, como la resonancia estocástica [56], las transiciones de fase de ruido inducido por [57], la formación de patrones inducida por el ruido, y el transporte inducida por el ruido [51], [58].
incluido el ruido externo.
Para modelar el efecto del ruido externo, centrándose inicialmente en la tasa de proliferación células madre cancerosas (por lo que es el ruido con las propiedades estadísticas que se describen a continuación), modificamos la ecuación determinista ( 9) como sigue: (12) donde es un ruido blanco gaussiano con propiedades estadísticas y es la varianza de otra parte, se considera una constante relacionada con el fenómeno de la plasticidad y tienen interpretaciones similares a los de la ecuación (9), donde ahora representa el promedio tasa de división simétrica. El término de ruido en la ecuación (12) representa las fluctuaciones de los parámetros, debido a la complejidad del microentorno, como se discutió anteriormente. Incluimos ruido en este plazo, ya que es más importante en la dinámica de población CSC, ya que es este parámetro que regula la reproducción simétrica. Más adelante vamos a añadir otro ruido en la constante de plasticidad.
Podemos escribir la ecuación de Langevin (12) como una ecuación diferencial estocástica (consideraciones relativas a la interpretación del término multiplicativo,
es decir
, si Itô o Stratonovich u otro, se hará más adelante) en forma de (13) en la que se definen las funciones de deriva y de difusión y dónde está el proceso de la subasta Wiener [52], [59], [60]. La distribución de probabilidad estacionaria del proceso estocástico definido por (13) viene dada por [52] (14) donde es una constante de normalización y es el potencial efectivo estocástico definido por (15) se refiere aquí a la interpretación Stratonovich de (13) y para la versión de Ito. La sustitución de las funciones de deriva y de difusión, obtenemos (16) y
(17) El máximo de la que corresponde al mínimo de pueden obtenerse a partir de la siguiente ecuación [61] :( 18)
vemos que para se corresponde con el valor dado por la ec. (11). De las funciones de deriva y de difusión, se obtiene: (19)
La condición para (19) que posee tres raíces reales (que corresponden a los dos extremos del) es [62] :( 20)
por ejemplo, para los valores de los parámetros y el valor crítico por encima del cual se induce una transición en la que es
Figuras (2) muestran, en la interpretación de Stratonovich (), (los resultados no cambian cualitativamente si usamos Ito. para una discusión bastante esclarecedor sobre el controvertido dilema Itô /Stratonovich, véase [63]) el efecto de aumentar la intensidad del ruido en el estocástico potencial efectivo (arriba) y en la distribución de probabilidad estacionaria (Medio). A continuación se muestra el plano. La región sombreada corresponde a valores altos de donde es bimodal. Tenga en cuenta que la presencia de la plasticidad (representada por) implica la supervivencia de poblaciones de células, independientemente de la intensidad del ruido. La inclusión de ruido externo puede induce la aparición de una distribución de probabilidad estacionaria bimodal, lo que conduce a un resultado muy diferente del caso determinista: mientras que la población en el caso determinista alcanzará necesariamente el valor en el caso estocástico es poco probable que alcance si la población está por encima de su valor crítico es mucho más probable que poseen una distinta de cero (si), población muy pequeña (a la izquierda del pico) o uno muy grande (pico derecho del). Este pico situado a la derecha está asociado con una población cerca del valor máximo en la variable reescalado Se destaca la posibilidad de que la población de células madre de cáncer poseen un valor cercano a Esto representa una fracción significativa de la población de células progenitoras una fracción que depende principalmente del valor de equilibrio de la ecuación determinista dado por (11), nunca superior a este umbral. Cuando insertamos ruido en la plasticidad esto ya no es el caso
Efecto de encendido (en la parte superior) y (en el medio) para los parámetros y eje horizontal representa el tamaño de la población azul, curva de trazos:. Rojo, punteada : Negro, espesor:. a continuación se muestran también el plano con el eje horizontal en
la inhibición del sistema inmunitario del huésped, lo que puede resultar en una disminución de la complejidad microambientales, es equivalente en nuestro modelo a una disminución de por lo tanto, un xenoinjerto realizó en ratones inmunosuprimidos pueden, con el tiempo, presentan significativamente grandes poblaciones CSC. Esto puede haber sido el caso de los experimentos llevados a cabo en [27]. Por otro lado, el pico izquierdo puede representar en una pequeña fracción de la población células madre cancerosas, como comúnmente se informó en los experimentos pioneros mencionados en la introducción, en los que se utilizaron ratones inmunosuprimidos menos. . Si y es mucho más probable que la población se extingue como se muestra en la figura (3)
Efecto de encendido (en la parte superior) y (abajo) para el eje horizontal representa el tamaño de la población azul, curva de trazos: rojo, salpicado: Negro, de espesor: Otros parámetros son como en la figura (2). Para valores suficientemente altos de la población se extingue células madre cancerosas.
Figuras (4) y (5) muestran cinco trayectorias del proceso estocástico relevante, construido usando el algoritmo de Euler [64], con la condición inicial para y respectivamente. La curva de negro representa la solución para Vemos en la figura (5) que para valores altos de algunas trayectorias pueden exhibir regresión espontánea de la células madre cancerosas. Esto parece plausible a la luz de la evidencia de apoyo de muchos informes clínicos [65].
Las curvas escarpadas muestran cuatro realizaciones del proceso estocástico (13) con la curva de negro muestra el caso determinista,
las curvas escarpadas muestran cuatro realizaciones del proceso estocástico (13) con la curva de negro muestra el caso determinista, algunos casos demuestran la posibilidad de remisión espontánea.
Figura (6) muestra el efecto de en (Inicio) y (Medio). valores suficientemente pequeños de refieren a distribuciones unimodales con asimetría izquierda (curva azul /punto). Los valores intermedios se corresponden con distribuciones bimodales (área sombreada en el plano, curva roja /punto). Niveles suficientemente altos de distribuciones unimodales corresponden a la asimetría con la derecha (curva de negro /punto)
Los parámetros son los siguientes:. En todas las figuras. Azul y rayas: Red de puntos y rayas; y Negro de espesor:
Llegamos a la conclusión de que en esta sección es necesaria para la existencia de una población de células madre del cáncer como una pequeña fracción del total del tumor el fenómeno de la plasticidad celular Células. Por supuesto, las condiciones microambientales consistentes con altos niveles de ruido son también necesarios.
ruido de fondo colorido
Podemos preguntarnos qué efectos de la variabilidad inducida por el ruido en las células de producir en la población. En la ecuación (9), reminiscencias de la presencia de células se manifiestan por la presencia de lo que podemos imaginar este término como la representación de una fuente de ruido de fondo para las células. La pregunta que surge inmediatamente es: ¿cuáles son los efectos de un ruido en la tasa de proliferación en combinación con otro tipo de ruido relacionado con la plasticidad en constante Para responder a esta pregunta, vamos a añadir el ruido y medida y escribir las ecuaciones (21) (22) dónde y y y son ruidos blancos con las siguientes propiedades
(23) (24) (25) (26) donde y son la intensidad del ruido de y, respectivamente, y es la correlación entre los ruidos. La ecuación (22) representa el proceso de Ornstein-Uhlenbeck que muestra función de correlación exponencial se describe en la ecuación (27) por debajo con el tiempo de correlación Este proceso estocástico se denomina "ruido de color".
Los dos proceso de Markov dimensional definido por las ecuaciones ( 21) - (26) es estocásticamente equivalente al proceso no Markovian unidimensional descrito por (21), (24) y (25), con ruido coloreado Gaussian [52] :( 27)
están considerando la posibilidad de un ruido coloreado en (por tiempo de correlación). Por lo tanto tenemos la intención de capturar los efectos del ruido en la plasticidad de manera más realista.
Tras [66], la distribución de probabilidad estacionaria está dada por (28), donde es una constante de normalización y se les da y por
y
En la figura (7) se muestra la distribución de probabilidad estacionaria con (azul), (rojo, punteada) y (negro, discontinua). Ahora vemos que incluso para muy pequeño (la intensidad de ruido de fondo debido a), la extinción de células madre cancerosas es posible para suficientemente alta (el ruido debido a), lo que no ocurre cuando es determinista. Para esta afirmación se hace más evidente, como se muestra en la figura (8) donde se utilizaron los mismos valores de los parámetros de la figura anterior, con la excepción de que para la curva gruesa azul y rojo para la curva de puntos. La conclusión es que la inducción de las fluctuaciones de la población de células progenitoras (representado por el ruido de fondo debido a) puede promover CSC extinción.
con los parámetros (azul), (puntos rojos) y (negro, de trazos) . El eje horizontal representa las fluctuaciones en el tamaño de la población población de progenitores pueden estimular células madre cancerosas extinción.
con los parámetros (curva roja), (curva azul), eje horizontal representa el tamaño de la población Los valores altos de células madre cancerosas facilita la extinción.
algunas observaciones sobre la interpretación de
y
Antes de continuar la discusión sobre los efectos del ruido de fondo, vamos a hacer algunas consideraciones sobre la interpretación de que asignamos a los parámetros y
Acerca de.
Teniendo en cuenta la ecuación (9), podemos interpretar el sistema formado por los CAC como un sistema aislado que intercambia "partículas" (células) con el ambiente externo y "siente" las perturbaciones del medio a través del parámetro de la ventana de comunicación con el exterior. La intensidad de estas perturbaciones externas está representado por el parámetro y por lo tanto se puede interpretar como un ruido externo, externo al sistema formado por células madre cancerosas. Cuando el cuerpo del tumor se somete a los efectos de los tratamientos clínicos, tales como la radioterapia, la quimioterapia o termoterapia [67], el aumento de la intensidad de este parámetro puede ser considerable.
Acerca de.
El contacto directo de los CAC con su microentorno inmediato (su nicho) es lo que permite el intercambio de nutrientes y las interacciones bioquímicas complejas que permiten la vida de la célula. La variabilidad en este contexto representado por se puede interpretar como un ruido interno (ruido interno aquí no está relacionado de ninguna manera con el ruido demográfica interna según el modelo de ecuaciones maestro). Este ruido interno afecta la tasa de proliferación celular
Acerca de.
Un aspecto muy importante sobre el cáncer, como se mencionó en la introducción, es que los tumores contienen poblaciones heterogéneas de células, lo que puede contribuir de manera diferente en magnitud y un mecanismo para la progresión de la malignidad [68]. la heterogeneidad del tumor es, posiblemente, uno de los factores más importantes que la mayoría de los métodos de tratamiento no abordan suficientemente. Mientras que un medicamento en particular puede presentar éxito inicial, la eventual recaída en el crecimiento del tumor se debe en muchos casos a las subpoblaciones de células de cáncer que, o bien no se ven afectados por el mecanismo de drogas, poseer o adquirir una mayor resistencia a los medicamentos, o tiene una condición localizada en su microambiente que les permite evadir o resistir el tratamiento. Estas diversas subpoblaciones pueden incluir células madre de cáncer, variantes clonales mutados, y las células estromales asociadas a tumores, además de las células que experimentan una condición espacialmente diferentes, tales como la hipoxia dentro de una región tumor de difusión limitada.
Este aspecto es importante relacionada con diferentes formas en las que las diversas subpoblaciones responden a diversos tipos de estímulos internos y externos. Por lo tanto, sostenemos que el coeficiente de correlación entre el ruido actúa como una medida de esta heterogeneidad entre las dos poblaciones que estamos considerando. Dado que cada ruido se relaciona principalmente con un tipo celular específico, tenemos que los parámetros "medido" diferentes respuestas de estas células a estos estímulos. Si las diferentes subpoblaciones se comportan más o menos de la misma manera cuando se someten a diversos estímulos (baja heterogeneidad), tiende a acercarse a 1. Si los comportamientos son independientes, Si las respuestas a los estímulos tienden a ser opuesto (gran heterogeneidad), tiende a enfoque -1.
Figura (9) (arriba) muestra el posible efecto de los cambios en la distribución de probabilidad estacionaria de los valores de los parámetros que se muestran en la descripción. Los resultados son análogos para. A continuación se muestra el diagrama. En la región de amarillo la distribución de probabilidad estacionaria es bimodal. Vemos que los valores negativos de la supervivencia a favor de las células madre del cáncer. Este resultado no es sorprendente, ya que se sabe que la heterogeneidad del tumor proporciona la variación fenotípica requerido para la selección natural de actuar para aumentar la robustez (una propiedad que permite que un sistema MANTENER su función a pesar de las perturbaciones internas y externas) del tumor . [10]
eje horizontal representa el tamaño de la población inferior: plano con el eje horizontal
los posibles efectos de los tratamientos convencionales
el modelo propuesto en este documento. es idealizado y muy simplificado. Además, no se basa en los datos biológicos para algunos valores de los parámetros. Por lo tanto, las conclusiones que podemos obtener de ella en esta sección son meramente especulaciones teóricas. Dicho esto, vamos a tratar de estimar los efectos que los tratamientos convencionales pueden tener sobre la población CSC.
En el modelo propuesto nos imaginamos que estos tratamientos funcionan directamente sobre las células progenitoras, ya que tales tratamientos están diseñados para actuar principalmente en células que se reproducen más rápido [69]. Por lo tanto, el efecto sobre células madre cancerosas es indirecta a través de ruido de fondo de una manera que es análoga a lo que se discutió anteriormente. Ahora tenemos la posibilidad de la intensidad del ruido es mucho más grande. Los tratamientos actúan para eliminar las células progenitoras y la tendencia, por lo tanto, es para el parámetro de acercarse a cero. Dado que este es el parámetro que conecta el "mundo subyacente" de las células madre del cáncer en el mundo de las células progenitoras, podríamos imaginar que el contacto entre los mundos se pierde. Esto no es problema, sin embargo, porque ahora pensamos en el ruido de fondo como un ruido aditivo que surge como resultado de las perturbaciones externas a la células madre cancerosas. Por lo tanto, podemos considerar la ecuación (21) con y pensar en el ruido como se entiende comúnmente cuando se introduce un ruido aditivo en las ecuaciones "fenomenológico" o "a mano".
Para grandes valores del parámetro de mayor relevancia es la figura (10) muestra el efecto sobre la distribución de probabilidad estacionaria: los valores positivos, incluso las más pequeñas, las células madre del cáncer de ayuda considerablemente no se extingan. El más importante, sin embargo, es otro hecho, que se muestra de forma explícita en esta figura: La principal consecuencia de explorar la posibilidad de un ruido aditivo intensa es que la población de células madre del cáncer puede ser considerablemente mayor que la población máxima del modelo determinista esto significa que los efectos de los tratamientos convencionales que actúan principalmente en las células en ciclo rápido, aquí representados por células progenitoras, pueden ser extremadamente interesante para la proliferación CSC.
células madre del cáncer gozan de ruido
.
eje horizontal representa el tamaño de la población
Discusión
La importancia de la plasticidad celular en las conclusiones a las que han dibujado hasta el momento, es evidente. En [32], los autores señalan posibles dificultades conceptuales asociadas con la hipótesis de cambio fenotípico.