Extracto
Antecedentes
Función orgánica adecuada y un buen estado funcional (PS) son criterios de elegibilidad comunes para los ensayos de fase I. A medida que la inflamación es patógeno y pronóstico en el cáncer se investigó el rendimiento pronóstico de los índices basados en la inflamación, incluyendo el recuento de neutrófilos (NLR) y de plaquetas a la proporción de linfocitos (PLR).
Métodos
Se estudiaron las puntuaciones inflamatorias en 118 referencias seleccionadas. NLR normalización se calculará en la reevaluación de la enfermedad. Cada variable se evaluó libre de progresión (SLP) y supervivencia global (OS) en la uni y multivariado y se prueba por 90 días de supervivencia de predicción (90DS) mediante curvas de operador receptor (ROC).
Resultados
Se incluyeron 118 pacientes con OS mediana de 4,4 meses, el 23% de PS & gt; 1. LDH≥450 y NLR≥5 fueron predictores multivariados de OS (p & lt; 0,001). NLR normalización predijo para el sistema operativo más largo (p & lt; 0,001) y la SSP (p & lt; 0,05). PS y NLR clasifican como predictores más precisos de ambos 90DS con valores del área bajo ROC de 0,66 y 0,64, y el sistema operativo con c-score de 0,69 y 0,60. La combinación de NLR + PS aumenta la precisión de pronóstico a 0,72. El NLR fue validado externamente en una cohorte de 126 sujetos.
Conclusiones
Identificamos la NLR como un índice validado y objetivo de mejorar la selección de pacientes para las terapias experimentales, con su normalización después del tratamiento para la predicción un beneficio de supervivencia de 7 meses. se justifica la validación prospectiva de la NLR
Visto:. Pinato DJ, Stavraka C, Flynn MJ, Forster MD, O'Cathail SM, Seckl MJ, et al. (2014) basada en una inflamación puntuación puede optimizar la selección de los pacientes con cáncer avanzado considero para la fase temprana de Ensayos Clínicos. PLoS ONE 9 (1): e83279. doi: 10.1371 /journal.pone.0083279
Editor: Aldo Scarpa, Universidad de Verona, Italia |
Recibido: 22 Agosto, 2013; Aceptado: 11 de noviembre de 2013; Publicado: 7 Enero 2014
Derechos de Autor © 2014 Pinato et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo se ha apoyado en parte por subvenciones de la Wellcome Trust (http://www.wellcome.ac.uk/), Imperial Experimental del cáncer Centro de Medicina (ECMC, http://www.ecmcnetwork.org.uk/network-centres/londres-imperial /), Cancer Research UK (CRUK, http://www.cancerresearchuk.org/home/) y el Instituto Nacional de Imperial para la Investigación de la Salud (INDH) Centro de Investigación Biomédica (BRC, http://imperialbrc.org/nuestra investigación /investigación-temas /cáncer). UCL miembros del personal han recibido el apoyo de ECMC y BRC (http://www.ecmcnetwork.org.uk/network-centres/london-ucl/). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
la seguridad de las personas que participan en estudios de fase I de oncología es de suma importancia, en donde potencialmente se administran de alto riesgo medicamentos en investigación (IMP) por primera vez en pacientes que pueden tener la esperanza de vida limitada [1].
estrictos criterios de elegibilidad están predefinidos para evitar la exposición de los pacientes frágiles a los tratamientos experimentales potencialmente perjudiciales o ineficaces, así como para proteger los resultados de los ensayos de posibles inconsistencias en la evaluación de la seguridad y la tolerabilidad de la PMI.
a pesar de esto, la evaluación de la elegibilidad de los candidatos de fase I varía significativamente en función del protocolo de estudio y se basa principalmente en los parámetros clínicos subjetivos tales como el estado funcional (PS) y la esperanza de vida predicho [2]. Aunque pobre PS es un conocido factor predictivo de la mortalidad en pacientes con cáncer, han surgido preocupaciones en cuanto a su verdadera fiabilidad en los pacientes de los ensayos de oncología [3] y hay desacuerdo en cuanto a si los sujetos con "deterioro intermedia" de su PS (es decir. Que califican PS = 2) se puede decir con seguridad que ofrece la opción de tratamientos experimentales.
Por estas razones, se han hecho cada vez mayores esfuerzos de investigación para calificar la novela y los determinantes pronósticos más objetivos en la fase I de oncología población de pacientes. Una serie de modelos de pronóstico que se han propuesto para mejorar la evaluación de la elegibilidad y predecir mejor su supervivencia [4]. Estos modelos abarcan diversas predictores de peor resultado como hipoalbuminemia, alta carga tumoral, elevación de lactato deshidrogenasa sérica (LDH), linfopenia, así como avanzada PS [5], [6], [7], [8], [9].
Sin embargo, existe un desacuerdo considerable en cuanto a la puntuación pronóstica óptimo como resultado de la naturaleza retrospectiva de algunos de los estudios publicados y debido a la falta de validación independiente de los algoritmos propuestos [10]. Además, la mayoría de los estudios inferir la utilidad de una puntuación determinada en el proceso de selección de candidatos de fase I han derivado su información pronóstica sólo de los pacientes que recibieron realmente un IMP [11], [12] en comparación con las referencias no seleccionados con anterioridad a juicio de contratación . el tratamiento, ya que sólo alrededor del 30% de los pacientes remitidos para ensayos de fase I son finalmente ofrecido [13], este enfoque puede haber sesgado la proyección de las variables, lo que limita la posibilidad de generalizar su poder pronóstico a la población más amplia de referencias de fase I. Como resultado, ninguno de los índices pronósticos propuestas se incorporan de forma rutinaria en el diseño de estudio de fase I protocolos.
Una segunda limitación de estas puntuaciones es su incapacidad para ser utilizado de forma dinámica a lo largo del curso del tratamiento para estimar tratamiento inducida beneficios y estratificar los individuos de acuerdo con la respuesta. Esto es de mayor importancia en los ensayos de fase temprana, como la cualificación de los marcadores predictivos fiables de respuesta no sólo puede conducir a una identificación más clara del 30-50% de los pacientes para lograr el control de la enfermedad después de los tratamientos experimentales [7], [12], pero también mejorar la detección de los primeros efectos farmacodinámicos, con importantes implicaciones positivas en la selección de la dosis óptima de los compuestos ensayados [14]. Con muchas nuevas terapias que causan estabilización de la enfermedad, sin alterar el tamaño total del tumor, no es un requisito para los métodos alternativos para evaluar la actividad de IMP.
La inflamación es un componente crítico en la patogénesis [15], así como en la progresión del cáncer [dieciséis]. La presencia de una reacción de fase aguda es un evento común en pacientes con cáncer y resulta de la exceso de citocinas pro-inflamatorias tales como interleucinas (IL-1, IL-6, IL-8), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) e interferones [17]. Esta respuesta inflamatoria sistémica, que se considera para reflejar tanto actividad de la enfermedad así como la respuesta innata del huésped hacia el tumor, tiene un papel causal en la determinación de la mayoría de los síntomas constitucionales y signos comunicados por los pacientes de cáncer, incluyendo la pérdida de peso, anorexia, fatiga y cáncer anemia relacionada [18]. La inflamación sistémica puede ser fácilmente y de forma reproducible cuantificó en pacientes que utilizan una serie de índices pronósticos tales como los neutrófilos a linfocitos (NLR) y de plaquetas a la proporción de linfocitos (PLR), ambos derivados de trastornos inducidos por la inflamación en el recuento sanguíneo completo.
El deterioro de estas puntuaciones es un predictor fiable de la supervivencia en la mayoría de los tumores sólidos [19], independientemente de la etapa y el subtipo histológico [20]. Por otra parte, los cambios inducidos por el tratamiento de la NLR recientemente han sido calificados como predictores de respuesta al tratamiento a través de diferentes tipos de tumores [21], [22], [23]. Sin embargo, estos resultados no han sido evaluados previamente en la población con cáncer en fase I.
El objetivo de este estudio fue, por tanto, para probar comparativamente el NLR y PLR por su poder pronóstico de una serie de referencias no seleccionados para la fase I clínica. Además, se intentó evaluar si los cambios en estas puntuaciones calculadas en el momento predefinido de reevaluación del tumor pueden predecir una ventaja de supervivencia significativa en los pacientes tratados en el contexto de los ensayos de fase I de oncología.
Métodos
se realizó un análisis retrospectivo de todos los pacientes que se refiere a la unidad de los ensayos de fase temprana Hammersmith con tumores sólidos (Clinical Research Facility Wellcome Trust McMichael, WTMCRF) a partir de enero de 2007 a diciembre de 2011. los pacientes fueron identificados a través de listas de la clínica, el papel y los registros médicos electrónicos revisión. Completar los datos demográficos y de tratamiento que incluyen sexo, edad, tipo de tumor y el grado de diseminación metastásica, tratamientos previos, se recogieron datos de participación posterior juicio (elegibilidad, el juicio fecha de entrada) junto con el hemograma completo, perfil bioquímico en suero y PS. Los resultados clínicos tales como la supervivencia global (OS, el cáncer específico) y la tasa de mortalidad a los 90 días (90DM) se calcularon a partir del momento de la remisión a nuestra unidad.
En los pacientes que entraron en un ensayo de fase I, de progresión supervivencia libre (PFS) se calculó como el tiempo desde la fecha de la primera dosis de IMP a la fecha de radiológicamente demostrado progresión de la enfermedad. Dependiendo de las necesidades específicas del protocolo, la reevaluación del tumor basada TC se llevó a cabo después de 6-8 semanas a partir de la línea base del estudio. La respuesta al tratamiento fue definida por un radiólogo de alto nivel de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST 1.1) [24].
El NLR se calcula dividiendo el recuento absoluto de neutrófilos por el recuento absoluto de linfocitos. NLR≥5 se consideró elevada como se describe anteriormente [25]. El mismo cálculo se aplica para derivar la PLR, con 300 siendo el punto de corte para positividad, de acuerdo con la literatura publicada anteriormente [26]. Los cambios dinámicos en el biomarcador se definieron como NLR normalización frente anomalía persistente como se describe antes [22].
Para un total de 8 pacientes que participan en un ensayo de fase I de un agente dirigido oral, pre y post-tratamiento
18Fluorodeoxyglucose (FDG) tomografía por emisión de positrones (PET) estaban disponibles. La exploración de línea de base fue tomada dentro de los 28 días a partir de la dosis, mientras que se tomaron las exploraciones de seguimiento después de 2 ciclos de tratamiento (8 semanas después de la primera dosis de la PMI). Todas las lecturas de PET se realizaron por el mismo radiólogo en la PET-CT imágenes fusionadas, cegados a los resultados clínicos. Los cambios en los valores de captación estandarizado máximas (SUVmax) se compararon antes y después del tratamiento.
validó la importancia de las variables pronósticas a prueba en un conjunto de datos recogidos de forma independiente, utilizando una cohorte independiente de 126 pacientes con características similares. La cohorte de validación incluyó un total de 107 pacientes en forma consecutiva a la unidad de ensayos clínicos de fase temprana en el Colegio Universitario de Londres hospital (UCLH) desde abril de 2010 hasta enero de 2012. Un último grupo de 19 pacientes tratados entre octubre de 2007 y febrero de 2009 en un juicio en colaboración con la Unidad de Desarrollo de Fármacos Royal Marsden hospital fueron incluidos. Un diagrama de flujo que describe las dos cohortes de pacientes se muestra en la Figura 1.
Análisis estadístico
Se utilizó la prueba de Chi-cuadrado de Pearson para evaluar las asociaciones entre variables categóricas. El análisis univariante de los diferentes factores clínicos asociados con la supervivencia se llevó a cabo utilizando las estadísticas de Kaplan-Meier y test de Log-rank. Cada factor se probó por su valor pronóstico independiente utilizando análisis multivariante según Cox modelo de riesgo proporcional utilizando el paquete estadístico SPSS versión 19 (IBM SPSS Inc, EE.UU.). Un enfoque por pasos hacia atrás y se utilizó variables con un valor de p superior a 0,10 fueron retirados del modelo. El método del índice de concordancia (coeficiente c) se utiliza para clasificar los diferentes sistemas de clasificación de acuerdo a su capacidad de discriminar a los pacientes según el resultado (OS). Se evaluó el efecto de los factores de riesgo candidato utilizando el modelo de Cox utilizando R y el Sistema de Análisis Estadístico (SAS, Cary, NC, EE.UU.) [27]. Se utilizaron los paquetes eficaces de Dr. Frank Harrell para identificar un subconjunto de predictores por eliminación hacia atrás [28]. Donde se evaluó la capacidad predictiva de un modelo de riesgos proporcionales de Cox, se compararon los resultados de supervivencia reales de pares utilizables de los pacientes con los valores de sus índices pronósticos estimados a partir del modelo de Cox. Donde se realizó la evaluación de la predicción de múltiples biomarcadores, el índice C se ajustó dentro del paquete de RMS para el exceso de optimismo producido por el modelado y la evaluación que se realiza en los mismos datos a través de la comparación con 150 muestras de arranque. Se cuantificó la mejora en la capacidad predictiva de la puntuación pronóstica mejor clasificado mediante el cálculo de un nuevo valor de índice c refleja la combinación de las variables pronósticas. El índice C del modelo resultante fue más internamente comprueba mediante técnicas de bootstrapping establecidos utilizando 150 iteraciones. El método de la curva característica de funcionamiento del receptor (ROC) se utilizó para comparar la capacidad de discriminación de las variables de predicción candidatos en 90DM. Todos los p-valores presentados son de doble cara.
Declaración de Ética
Todos los pacientes incluidos en este estudio retrospectivo habían dado su consentimiento explícito por escrito para que su información se almacena en la base de datos del hospital y se utiliza para investigación. Todas las investigaciones clínicas se llevaron a cabo de acuerdo con los principios expresados en la Declaración de Helsinki. la aprobación oficial para el uso de datos retrospectiva fue concedida por la Oficina de Auditoría Clínica del Hospital Hammersmith.
Resultados
Demografía
Ciento veinte y seis pacientes fueron identificados como nuevas referencias consecutiva a la WTMCRF en el Imperial College de Londres. Los casos con insuficiente seguimiento (n = 2) o con antecedentes de enfermedad inflamatoria o infección concomitante activa en el momento de la remisión (n = 6) fueron excluidos. Las variables clinicopatológicas que describen nuestra serie de pacientes se resumen en la Tabla 1. A pesar de sangre basales estaban disponibles para todos los pacientes, albúmina faltaba en 58 (49%) pacientes y LDH en 41 (34%) pacientes. En total, el 96% de los pacientes fueron evaluables para los índices pronósticos analizadas (NLR y PLR), mientras que el 98% fueron evaluables para PS ECOG.
En el conjunto de entrenamiento, la mayoría de los pacientes eran mujeres (67% ) y tenía evidencia de metástasis a distancia en al menos un sitio visceral (91%). El veinticinco por ciento de los pacientes eran PS 1-3. En el momento de análisis de 85 pacientes habían muerto (72%). El sistema operativo específico del cáncer de toda la cohorte fue de 4,4 meses (rango 0.2-39 meses) y la tasa de mortalidad general de noventa días fue del 41%. Cincuenta y dos pacientes (44%) fueron tratados dentro de uno de los 7 ensayos de fase I, la mayoría investigar agentes dirigidos molecularmente (71%). Ninguno de los pacientes fueron seleccionados sobre la base de la expresión objetivo de gen /proteína. En la reevaluación TC planeado, un sujeto mostró una respuesta parcial (2%), 18 tenían estabilización de la enfermedad (35%), mientras que el restante 33 tuvieron progresión de la enfermedad (63%). La mediana de la SLP en este subgrupo fue de 1,7 meses (0.2-18.7 meses), mientras que la mediana de SG fue de 5,6 meses (1.3-38.6 meses).
La relación entre las puntuaciones inflamatorias y las características del paciente
De acuerdo a las puntuaciones inflamatorias, el 36% de los pacientes del grupo de aprendizaje tenido un NLR anormal mientras que el 33% tenía una PLR anormal al inicio del estudio. En el momento de la revaluación de la enfermedad, la NLR se volvió a calcular y el 34% de los sujetos tratados mostraron un empeoramiento de su índice de NLR. Un NLR elevada al inicio del estudio se asoció con PS más avanzada (p & lt; 0,001), la presencia de & gt; 2 sitios de metástasis (p = 0,04), LDH elevada (p = 0,04), hipoalbuminemia (p = 0,002), anemia (p = 0,01) y menor edad (p = 0,05). Un PLR elevada se asocia con anemia (p = 0,03) (Tabla 2) guía empresas
puntajes inflamatorias y la supervivencia
El análisis univariante de supervivencia reveló la albúmina. & Lt; 35 g /l (p & lt ; 0,001), LDH≥450 IU /L (p & lt; 0,001), PS avanzada (p & lt; 0,001), la hemoglobina & lt; 12 g /L (p = 0,01), el número de líneas sistémicas anteriores (p = 0,02), elevado NLR (p & lt; 0,001), así como la normalización de la NLR después del tratamiento (p & lt; 0,001) como predictores significativos de OS, con hipoalbuminemia (p = 0,01), alta LDH (p = 0,005), la mala PS (p = 0,006), NLR alto riesgo (p = 0,04) y la normalización NLR (p = 0,03) de calificar como predictores independientes siguiente análisis multivariante
los pacientes en quienes el NLR fue ≥5 tuvo una mediana de SG de 4,2 meses, mientras que los pacientes con NLR. & lt; 5 tenían una mediana de 7,7 meses OS. La normalización de la NLR en la reevaluación de la enfermedad se asoció con una mejora del 7 meses en la SG (12,5 frente a 5,5 meses) (Figura 2).
normalización NLR calculada en reevaluación enfermedad predice para un mejor sistema operativo (Panel C) y la SSP (Grupo D). curva operativa del receptor para la comparación de PS, NLR línea de base y derecho de préstamo público para la predicción de 90 días de supervivencia (panel E).
Una asociación entre los niveles de LDH en la presentación (p = 0,04) y la normalización NLR después del tratamiento (p = 0,04) y PFS fue encontrado y confirmado que tienen un poder predictivo independiente en el análisis multivariante (p = 0,009 y 0,008, respectivamente) (Tabla 3). NLR pacientes que alcanzaron la normalización en la primera reevaluación tenía una mediana de SLP de 3,8 meses, mientras que los pacientes en los que el NLR se mantuvo persistentemente elevado o empeoradas tras la primera reevaluación tenían una mediana de SLP de 1,3 meses.
rendimiento comparativo de pronóstico modelos
análisis de la curva
ROC reveló ECOG (área bajo la curva (AUC) = 0,63; IC del 95%: 0,53-0,77, p = 0,02), NLR línea de base (AUC = 0,65; IC del 95%: 0,54-0,76, p = 0,007), pero no la línea de base PLR (AUC = 0,53; IC del 95%: 0,42 a 0,64; p = 0,60) para predecir de manera significativa para 90DM (Figura 2).
La capacidad de discriminación de cada sistema pronóstico se comparó por medio del índice de concordancia de Harrell. El valor c-score se calculó para cada puntuación pronóstica. ECOG PS tuvo una puntuación de c-índice de 0,69 (IC 95% 0,56-0,82), seguido por el (IC 95% 0,50-0,70) y 0,60 NLR PLR 0,53 (IC del 95%: 0,42 a 0,64). Mejora de la capacidad discriminatoria de la primera clasificada variable pronóstica se obtuvo mediante la combinación de la NLR con ECOG PS, dando lugar a un nuevo índice C de 0,72 (IC 95% 0,59-0,83).
La validación de los modelos de pronóstico
El valor pronóstico y la capacidad discriminativa de las puntuaciones inflamatorias se ensayó adicionalmente en un conjunto de datos independiente, constituido por 126 pacientes con OS (mediana de 3,8 meses, rango de 0,5 a 43,4, p = 0,09), el estado funcional ECOG (20% PS & gt; 1 , p = 0,14) y el número de líneas de tratamiento anteriores (mediana 2, rango de 0-8, p = 0,34), similar a las descritas para el conjunto de entrenamiento. El perfil clínico-patológica completa de la cohorte de validación se describe en la Tabla 1.
CI En el conjunto de validación, avanzado ECOG (HR 1.98 IC 95% 1,2-3,1, p = 0,003), hipoalbuminemia (HR 4.3 95% 02.01 a 08.05, p & lt; 0,001) y elevación de la NLR en el momento de la remisión (RR 2,2 IC 95%: 1.4 a 3.5, p = 0,001) fueron confirmados como predictores univariados de la supervivencia, mientras PLR & gt; 300 (p = 0,08) y el número de sitios de metástasis (p = 0,69) no retuvieron valor pronóstico. El análisis multivariado de OS reveló que la elevación de la NLR (HR 2,84 IC 95% 1,6-5,0, p & lt; 0,001), hipoalbuminemia (HR 5.11, 95% CI 2.4 a 10.7 p & lt; 0,001) y más pobre PS ECOG (HR 1,71, IC del 95%: 1,0 -3.1 p = 0,08) predijo de forma independiente para mal OS. La capacidad discriminatoria del NLR, según lo evaluado por el índice c, (IC 95% 0,51-0,76) 0,63 mientras que el índice calculado para C ECOG PS fue de 0,65 (IC del 95%: 0,54-0,76). Una mejora en la capacidad discriminativa de PS fue confirmado en el conjunto de validación cuando se combina con el NLR, derivando una puntuación c resultante de 0,70 (IC del 95%: 0,59 a 0,81). Como se muestra en la Tabla 4, una elevada NLR previsto para los resultados de supervivencia significativamente peor en los pacientes con conservado, así como avanzada ECOG PS en entrenamiento y validación del conjunto.
puntajes inflamatorios y respuesta FDG-PET
Un análisis exploratorio investigar la asociación entre los cambios en la NLR después del tratamiento y la respuesta metabólica medidos por
18 FDG PET-TAC se llevó a cabo en 8 sujetos en los que
se utilizaron tomografías 18 FDG PET-CT pre y post tratamiento como criterio de valoración farmacodinámico. Los cambios en SUVmáx compararon antes y después del tratamiento y se resumen en un diagrama de cascada, donde cada columna puede no coincidir con el cambio SUVmáx en cada paciente individual (Figura 3A)
Panel A:. Parcela cascada que muestra las respuestas metabólicas individuales en pacientes con normalizaron frente persistentemente elevado NLR después del tratamiento. Panel B: Representante de PET-CT fusionada imágenes axiales obtenidos en el cribado y después de 8 semanas de tratamiento con un agente dirigido oral. En el paciente 1 una reducción del 15% de SUVmax en la región de interés se asocia con la normalización NLR después del tratamiento. En el caso 2 la progresión de la enfermedad metabólica, con un aumento del 40% en SUVmáx está asociado con un empeoramiento de la NLR en el momento de la revaluación de la enfermedad.
Todos los pacientes que muestra la progresión de la enfermedad metabólica de (3/3) fueron clasificados como teniendo un NLR persistentemente elevada después del tratamiento. Por el contrario, el logro de la normalización NLR se asoció con una disminución global o la estabilidad en los valores SUVmax en 3/4 sujetos (Figura 3B).
Discusión
Los pacientes con tumores malignos sólidos avanzados que han sido derivados para el examen de ingreso al estudio clínico de fase I representan una población tan heterogénea de individuos con diferentes tipos de cáncer, la exposición a múltiples líneas de tratamiento previo y una esperanza de vida que rara vez supera los 9 meses [1].
Agotamiento de los tratamientos estándar , el estado funcional adecuado y la función del órgano son generalmente los únicos criterios que guían de acumulación en los ensayos de fase temprana. Sin embargo, estos parámetros son insuficientes predictores de la supervivencia global, o como pioneros en medio de la identificación de los pacientes que están obteniendo beneficios de los tratamientos experimentales [2].
En este estudio tuvo como objetivo para calificar el valor clínico de los puntajes relacionados con la inflamación simples tales como el NLR y PLR tanto como predictores del pronóstico global de los pacientes y los marcadores dinámicos que podría ser utilizado para estratificar los participantes del ensayo en función de su respuesta al tratamiento.
Hemos demostrado que el NLR es un predictor independiente del sistema operativo, la SLP y la mortalidad temprana en una serie seleccionada de pacientes con cáncer avanzado que se refiere a un servicio de fase I. Curiosamente, nuestros datos muestran que los pacientes en los que la NLR normalizó en el momento de la reevaluación de la enfermedad tenían previsto un aumento de la supervivencia de 7 meses en comparación con los individuos que permanecen en o empeoramiento de la categoría de "alto riesgo" durante todo el tratamiento. Esto sigue a la observación hecha en varios otros estudios en los que los cambios inducidos por el tratamiento de NLR fueron un predictor independiente de principios del beneficio del tratamiento [21], [23], [29], [30].
Hay pruebas convincentes en la literatura que muestra que la presencia de una reacción inflamatoria sistémica es predictivo de peor resultado en pacientes con cáncer, independiente del sitio del tumor y la etapa [20]. Entre los diversos métodos utilizados para medir la inflamación sistémica, el NLR y PLR son los parámetros más utilizados [31], en relación con la puntuación pronóstica de Glasgow (GPS) que tiene en cuenta la hipoalbuminemia y la elevación de la proteína C-reactiva (PCR) [32] .
un elevó NLR refleja un estado combinado de neutrofilia y linfopenia relativa como consecuencia de la liberación sistémica de citocinas proinflamatorias por las células cancerosas o por el sistema inmune innata del huésped como parte de una respuesta antitumoral coordinada. La linfopenia es un predictor conocido de la mortalidad en pacientes con cáncer [33] y parte de su efecto perjudicial sobre el pronóstico se ha de encontrar en el deterioro de la rama del sistema inmune citotóxica CD8 +, con una reducción consecuente de la respuesta antitumoral mediada inmunológicamente [34] . Un aumento de la NLR también refleja la angiogénesis sostenida y potencial de proliferación de las células tumorales, dos características desfavorables del cáncer [26].
En nuestra cohorte del estudio, los pacientes con una elevada NLR tenían un significativamente más pobre PS, mayor LDH, más avanzado la enfermedad y una mayor prevalencia de la anemia, lo que confirma que la elevación de la NLR indica un fenotipo clínico más agresivo. Este no es un descubrimiento inesperado ya que la presencia de una respuesta inflamatoria sistémica es conocido que la base de la mayoría de las manifestaciones clínicas de cáncer avanzado incluyendo fatiga, la caquexia y la disminución nutricional [17]. Por otra parte, en un subanálisis exploratorio de 8 sujetos en los que se utilizaron antes y después del tratamiento de las exploraciones PET-FDG como criterio de valoración farmacodinámico, se encontró que todos los pacientes que muestran la progresión de la enfermedad metabólica de se clasificaron como un NLR persistentemente elevado después del tratamiento. A la inversa, el logro de NLR normalización se asoció con una disminución global o la estabilidad en valores SUVmax en 3 de cada 4 sujetos (Figura 2). Dicha observación, aunque de carácter preliminar, parece fundamentar aún más el vínculo entre la actividad de la enfermedad y el empeoramiento de las puntuaciones inflamatorias.
En nuestra proyección de rasgos de pronóstico de la línea de base de NLR clasificados como la variable más informativa para predecir la mortalidad temprana y seguido PS del paciente como el segundo factor de predicción más precisa en la estimación de OS. Por otra parte, la adición del NLR a PS aumentó significativamente la capacidad de discriminación de PS solo. En particular, hemos observado que la NLR una elevada predice de forma independiente para mal resultado de supervivencia en pacientes con conservado, así como PS más avanzada (Tabla 4). Este hallazgo tiene implicaciones importantes en el proceso de selección de candidatos de fase I, como PS adecuada (ECOG 0-2) y una esperanza de vida superior a 90 días predicho son los criterios clínicos más utilizado en la evaluación de la elegibilidad de los pacientes con cáncer avanzado en cuenta para la fase temprana ensayos. En base a los resultados, el NLR, por tanto, podría ser útil integrado con PS para aumentar la precisión global de la predicción de pronóstico en una población de pacientes tan heterogéneo.
El impacto pronóstico de los marcadores biológicos de la inflamación sistémica se ha dejado relativamente sin resolverse a principios de pacientes incluidos en ensayos clínicos de fase, a pesar de los informes anteriores destacando el valor pronóstico de los determinantes individuales de la reacción inflamatoria en curso, tales como leucocitosis, neutrofilia, linfopenia, trombocitosis e hipoalbuminemia en esta población de pacientes [5], [35], [36], [37].
Una de las principales limitaciones en la evaluación de nuevos modelos de pronóstico en pacientes con cáncer avanzado es la naturaleza de un solo institucional y retrospectiva de la mayoría de estudios [10], donde las tasas de supervivencia y de elegibilidad pueden ser intrínsecamente diferentes a través de las instituciones que dependen en la eficiencia del proceso de referencia dentro de cada institución, la disponibilidad de ranuras de ensayos clínicos y la presencia de unos criterios de selección de los ensayos específicos. Una fuerza metodológica de nuestro estudio proviene de la evaluación de la NLR y PLR por medio de la validación cruzada en un conjunto de recogida de forma independiente de los pacientes en un intento de reducir el sesgo de muestreo y superar potencial error sistemático en relación con la presencia de datos que faltan [38] . Curiosamente, nuestro análisis mostró que el NLR y sus cambios dinámicos después del tratamiento son predictores independientes de la supervivencia, tanto en la formación y el conjunto de validación, por lo tanto, el fortalecimiento de la generalización de esta observación. En base a los resultados, ningún papel pronóstico podría inferirse de la PLR en pacientes considerados para ensayos de fase I, lo que sugiere que la NLR es un biomarcador más exacta de la inflamación sistémica.
En nuestro estudio no hemos podido evaluar el pronóstico valor de la puntuación pronóstica de Glasgow, ya que la PCR no se mide de forma rutinaria en la mayoría de nuestros pacientes. Debido a la naturaleza retrospectiva de nuestro estudio, hemos podido validar la NLR de forma prospectiva, un enfoque que puede ser sugerido en estudios futuros, especialmente a la luz de la muestra relativamente pequeña de nuestras cohortes de pacientes en comparación con los estudios retrospectivos publicados anteriormente que participaron más de fase I 2000 participantes del estudio [39]. La cantidad de datos que faltan emergentes para algunas de las variables que analizamos las necesidades que deben tomarse en consideración como una limitación de nuestro estudio, el fortalecimiento de la necesidad de una mayor validación prospectiva del NLR antes de la inflamación sistémica se puede aplicar con confianza en el ámbito clínico. Una ventaja adicional de las puntuaciones basadas en la inflamación que tendrá que ser explorada en estudios futuros se basa en su papel potencial en la predicción de la toxicidad de los tratamientos contra el cáncer, que es en gran medida depende de una alteración inducida por la inflamación de la actividad del citocromo 3A [40], así como los pacientes 'nutricional declinar [41].
en conclusión, hemos demostrado que los cambios relacionados con la inflamación en los marcadores de laboratorio comunes, tales como el NLR son fáciles de calcular, universalmente disponible, barato y reproducible biomarcadores que pueden ser utilizados en la evaluación de pronóstico de fase I candidatos potenciales, así como en la predicción del beneficio clínico de los tratamientos experimentales.
ECOG-PS es una herramienta de detección utilizado en gran parte y sigue siendo el factor determinante de pronóstico de oro estándar en pacientes con cáncer avanzado [6], [36 ], [37], [42]. Aquí nos proporcionan evidencia preliminar de que el NLR se puede combinar fácilmente con ECOG-PS para conseguir una estimación mejorada y más objetiva del pronóstico del paciente. Dado que nuestro estudio incluyó referencias de fase I consecutivo, nuestro
ad hoc
subanálisis no fue diseñado para explorar la relación entre cada estrato ECOG-PS y el NLR, lo que lleva a la necesidad de combinar los estratos pronóstico y al subgrupo los pacientes en categorías más amplias que incluyen "favorable" (es decir. 0-1) frente al "pobre" (es decir, 2-3.) PS, una limitación que debe abordarse de forma prospectiva.
de hecho, la magnitud de la mejoría pronóstica emergentes por la combinación de ECOG-PS y NLR se modesta sobre la base de nuestro análisis de c-índice. Sin embargo, nuestro estudio promueve el concepto de una evaluación concurrente de PS de los pacientes y el estado inflamatorio sistémico, dos dominios de pronóstico independiente y no se excluyen mutuamente, cuya evaluación combinada debe ser explorado más en el futuro, la potencia adecuada estudios clínicos. Tomados en conjunto, nuestros resultados promueven el uso de la NLR como biomarcador universalmente disponibles para optimizar la evaluación de la elegibilidad de los pacientes con cáncer avanzado considerado para ensayos de fase I y servir como un predictor precoz de la respuesta a los tratamientos experimentales.
Reconocimientos
Nos gustaría reconocer el Dr. Bernard V. Norte por su apoyo estadístico, la señora Farah J. Williams y el Dr. Duncan Wilkins por su ayuda en la recuperación de datos y el Dr. Sebastián Trousil por sus comentarios sobre el manuscrito.