Extracto
Antecedentes
Las metástasis a distancia o la recurrencia local después de la resección del tumor primario sigue siendo un problema clínico importante. La técnica anestésica durante la cirugía oncológica se sugiere para influir en el proceso metastásico. A la espera de los resultados de los ensayos controlados aleatorios (ECA) en curso, se ha analizado la evidencia con respecto a la influencia de las drogas anestésicas sobre la metástasis tumoral experimental en estudios con animales.
Métodos
PubMed y EMBASE hasta el 21 de abril de
er, 2015. los estudios fueron incluidos en la revisión sistemática cuando 1) evaluaron el efecto de un fármaco anestésico utilizado en la práctica clínica en el número o la incidencia de metástasis en modelos animales con cáncer experimental, 2) incluía una grupo de control adecuado, y 3) presentan datos únicos.
Resultados
20 estudios cumplieron los criterios de inclusión (publicados entre 1958 a 2010). Los datos sobre el número de metástasis podrían ser recuperados a partir de 17 estudios. Estos estudios describieron 41 comparaciones independientes, 33 de las cuales podrían ser incluidos en el meta-análisis (MA). La incidencia de la metástasis se estudió en 3 papeles únicos. De estos 3 documentos, datos sobre 7 comparaciones independientes podrían ser extraídos e incluidas en el MA. anestésicos locales administrados localmente parecen disminuir el número de metástasis (DME -6,15 [-8,42; -3,88]), mientras que los anestésicos generales (RD: 0,136 [0,045, 0,226]), y más específicamente volátil anestésicos (SMD 0,54 [0,24; 0,84 ]), parecen aumentar el número y el riesgo de metástasis en modelos animales para el cáncer.
Conclusiones
Anestesiología influir en el número y la incidencia de metástasis en modelos experimentales de cáncer. Aunque la investigación experimental más alta calidad es necesario, en base a las pruebas actualmente disponibles de estudios en animales, no hay indicios que sugieren que los anestésicos locales administrados localmente son perjudiciales durante la cirugía en pacientes con cáncer. Los anestésicos volátiles, sin embargo, podría aumentar la metástasis en modelos animales y ensayos clínicos que investigan este efecto posiblemente perjudiciales deben recibir prioridad. Los resultados de esta revisión sistemática de los estudios en animales son ampliamente consistentes con los informes clínicos que la técnica anestésica parece afectar el proceso de la metástasis tumoral
Visto:. Hooijmans CR, Geessink FJ, Ritskes-Hoitinga M, Scheffer GJ (2016 ) Una revisión sistemática del efecto modificador de Drogas anestésicas sobre la metástasis en modelos animales de cáncer. PLoS ONE 11 (5): e0156152. doi: 10.1371 /journal.pone.0156152
Editor: Daqing Ma, el Imperial College de Londres, Chelsea & amp; Westminster Hospital, Reino Unido
Recibido: November 26, 2015; Aceptado: 10-may de 2016; Publicado: 26 de mayo de 2016
Derechos de Autor © 2016 Hooijmans et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
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financiación:.. los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
a pesar de los progresos realizados en el tratamiento del cáncer, metástasis a distancia o la recurrencia local después de la resección del tumor primario sigue siendo un problema clínico importante. Como consecuencia de ello, una gran cantidad de investigación se centra en los factores que pueden influir en el proceso metastásico explorar. Algunos factores perioperatorios por ejemplo, parece afectar directamente a las células cancerosas, y también pueden tener un impacto en la inmunidad mediada por células. De esta manera, estos factores pueden promover el complejo proceso de la metástasis (que se resumen en [1]). Uno de los factores que se ha sugerido para influir en la recurrencia del tumor o metástasis es la técnica de anestesia aplicada durante la cirugía oncológica. Los anestésicos inhalatorios se han sugerido para aumentar la recurrencia del cáncer [2], mientras que la anestesia regional, por el contrario, puede disminuir la metástasis a distancia [3]. El efecto de los anestésicos administrados por vía intravenosa en la metástasis tumoral parece variar con el tipo de fármaco [4]. Los mecanismos sugeridos para influir en la metástasis parece variar con la técnica de la anestesia, pero generalmente influyen neuroendocrino y la respuesta inmune [2]. Como consecuencia de estos resultados, numerosos, principalmente retrospectiva, se han realizado ensayos en los últimos años. Sin embargo, los resultados de estos ensayos son contradictorios, y un taller de expertos celebrada en 2014 sobre este tema [5] llegó a la conclusión de que las pruebas de ensayos retrospectivos y prospectivos no es suficiente para cambiar la práctica actual. Esto fue reforzado por la revisión sistemática Cochrane (SR) realizado por Cakmakkaya [6] ese mismo año
.
Además del hecho de que muchos estudios publicados son retrospectivos y sufren de confusión, la mayoría de los estudios investigan combinaciones de anestésicos y analgésicos , que hace que sea un reto para aislar la contribución de un medicamento específico. Se necesitan ECA a gran escala para demostrar una relación causal entre las técnicas anestésicas y la metástasis. Algunos ensayos multicéntricos han puesto en marcha [2], ya la espera de sus resultados, se podría evaluar más a fondo esta posible relación en estudios con animales, así
Los estudios en animales nos pueden dar información que no podemos recuperar fácilmente de estudios en humanos.: es mucho más fácil, por ejemplo, para estudiar el efecto de una sola técnica de anestesia o de drogas en un estudio en animales. Además, es aceptable para proporcionar un tratamiento placebo con el grupo control, y la combinación de fármacos puede ser evitada en estudios con animales. Además, los efectos de las técnicas anestésicas sobre la metástasis del tumor pueden ser investigados sin llevar a cabo la cirugía, evitando la necesidad de anestesia general para ser combinado con las técnicas anestésicas regionales.
Una visión general basada en la evidencia de los estudios en animales experimentales nos proporcionaría con una mayor comprensión, como una revisión sistemática (SR) y meta-análisis (MA) de todos los estudios animales resulta en una visión transparente de toda la información disponible de, por ejemplo, la eficacia de las diversas técnicas de anestesia en la reducción de las metástasis. Además, puede ofrecer información nueva que no estaba disponible mediante el análisis de cada estudio de forma individual. Otro valor añadido de un SR y MA de todos los estudios en animales es el nuevo conocimiento que se puede obtener mediante la evaluación de la heterogeneidad entre los estudios. Por ejemplo, ¿el sexo o el tipo de influencia fármaco anestésico la eficacia de la técnica anestésica sobre la metástasis? Por último, pero no menos importante, las RS de estudios en animales se han utilizado previamente para mejorar la traducción de la investigación con animales a los seres humanos [7].
Tiene que ser tenido en cuenta, sin embargo, que diversos modelos animales reflejan diferentes aspectos de la la enfermedad, y no existe un modelo animal representa una combinación perfecta con la situación clínica. Para informar a la práctica clínica forma más óptima posible, toda la evidencia disponible de estudios en animales necesita una evaluación crítica de una revisión sistemática de los estudios en animales. La heterogeneidad entre los estudios (por ejemplo, las variaciones entre las especies, las condiciones ambientales y modelos animales) necesita ser explorado ampliamente, ya que esto puede proporcionar nuevas pistas (mecanicista) para la clínica también.
Este informe presenta el primer MA y SR sobre el efecto de los fármacos anestésicos sobre la metástasis en modelos experimentales de cáncer. Este SR proporciona: 1) una visión completa y sistemática de todos los estudios en animales sobre este tema; 2) una idea de la eficacia de las técnicas de anestesia general y en subgrupos; y 3) una visión general de los diversos factores que modifican la eficacia en modelos experimentales de cáncer.
Métodos
Esta SR investiga los efectos del tratamiento con fármacos anestésicos sobre el número de metástasis o incidencia de metástasis en los animales con cáncer experimental. Los criterios de inclusión y método de análisis se indican con antelación y están documentados en un protocolo y ponen en línea en el sitio web SYRCLE (www.syrcle.nl). Como esta revisión se llevó a cabo al mismo tiempo que un examen similar en nuestro departamento sobre los efectos de un tratamiento con fármacos analgésicos sobre la metástasis en el cáncer experimental [8], partes de la sección método de superposición.
Estrategia de búsqueda y selección de papel
Se realizaron búsquedas en Medline a través de la interfaz de PubMed y Embase para los artículos originales referentes a
los efectos del tratamiento con analgésicos y anestésicos fármacos sobre la metástasis en el cáncer experimental
el 21 de abril
er de 2015 . con el fin de diseñar una estrategia óptima de búsqueda exhaustiva, hemos utilizado SYRCLEs guía paso a paso [9]. La estrategia de búsqueda Participarán los siguientes cuatro componentes de búsqueda: analgésicos, anestésicos, metástasis y animales [10,11] (para nuestra estrategia de búsqueda completa, ver [8]). No se aplicaron restricciones de idioma o de fecha. Como hemos llevado a cabo una segunda opinión acerca de los efectos de las drogas analgésicas sobre la metástasis en el cáncer experimental, al mismo tiempo, la búsqueda y los primeros pasos del proceso de selección se combinaron [8]. Cuando sea necesario, los documentos en idiomas distintos del Inglés fueron traducidos por los científicos que eran hablantes nativos de ese idioma en particular. listas de referencias de los artículos relevantes seleccionados se examinaron de forma manual para los nuevos documentos potencialmente relevantes. No se utilizó ningún idioma o los datos de restricción. Los estudios se incluyeron en este SR cuando se reunieron todos los siguientes criterios: 1) El estudio evaluó el efecto de un fármaco anestésico utilizado actualmente o históricamente en la práctica clínica en el número o la incidencia de metástasis en modelos animales con cáncer experimental; 2) el estudio se llevó a cabo en animales
in vivo
; 3) el estudio incluyó un grupo de control apropiado; y 4) el estudio fue un estudio completo original que presentó datos únicos. . Los estudios fueron excluidos cuando 1) animales fueron sometidos a cualquier co-intervención, o 2) los animales sufrían de comorbilidades
Se utilizó temprana Revisión Organizador Software (EROS, Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria, Buenos Aires, Argentina ) para asignar al azar a cada referencia a dos revisores independientes, que proyectarán para su inclusión en la base de su título y el resumen (CH y MB). En caso de duda, se evaluó toda la publicación. copias de texto completo de todas las publicaciones elegibles para su inclusión fueron evaluados posteriormente por dos revisores independientes (CH y ME) y se incluyeron cuando se cumplieron los criterios de inclusión preestablecidos. El desacuerdo se resolvió mediante discusión o consulta con un tercer investigador (GJS).
Características del estudio y extracción de datos
A partir de los estudios incluidos, se registraron los datos bibliográficos, como los autores, año de publicación, revista de publicación y el lenguaje. También se extrajeron datos sobre el diseño del estudio (tipo de grupo de control), las características del modelo animal (especies animales, linaje, edad, peso y sexo), modelo de cáncer (tipo de cáncer, el número de células tumorales, la ubicación de la inyección de las células tumorales y el tipo de anestésicos utilizados para crear el modelo), características de la intervención (tipo de anestésicos, vía de administración, dosis, frecuencia, tiempo relativo a la inyección de células tumorales, la duración del tratamiento) y las medidas de resultado (ya sea el número de metástasis o incidencia de metástasis, región de metástasis count).
en cada una de las publicaciones incluidas, se identificaron todas las comparaciones independientes del número o la incidencia de metástasis en los animales con cáncer que reciben anestesia experimental o de control del tratamiento. Se excluyeron los datos de los resultados relacionados, tales como número de huesos ocupados, superficie cubierta con metástasis o el peso de las metástasis. Los datos sobre el número o la incidencia de metástasis se extrajeron cuando está crudo datos o promedios de grupo (media, mediana o incidencia), la desviación estándar (SD), error estándar (SE) o rangos y número de animales por grupo (n) fueron reportados o podrían recalcular. Cuando los datos de medida de resultado que faltaban, se intentó establecer contacto con los autores para obtener información adicional. Cuando los datos sólo se presentaron gráficamente, que se midieron utilizando el software Universal Desktop Ruler (http://avpsoft.com/products/udruler/) por dos revisores independientes. Cuando varios grupos experimentales se compararon con el mismo grupo de control, el tamaño del grupo del grupo de control se corrigió para el número de comparaciones realizadas (n /número de comparaciones).
Evaluación de la calidad metodológica y el riesgo de sesgo
Se utilizó el riesgo SYRCLE de la herramienta de polarización [12] para evaluar el riesgo de sesgo en los estudios incluidos. Dos revisores independientes evaluaron el riesgo de sesgo en cada incluido papel (SG, MS, CH, FG) En relación con el riesgo de sesgo de desgaste, se asumió que no había habido ninguna exclusión de los animales cuando el número de animales por grupo mencionado en el materiales y métodos sección era idéntico al número indicado en la sección de leyendas de las figuras o resultados. Un "sí" puntuación indica bajo riesgo de sesgo; un "no" puntuación indica un alto riesgo de sesgo; y un '?' puntuación indica riesgo desconocido de sesgo.
Para superar el problema de juzgar demasiados elementos como "riesgo de sesgo incierto" debido a la presentación de informes de datos experimentales en animales, métodos y materiales es muy pobre [13 ], hemos añadido dos elementos en la presentación de informes: informes de cualquier medida de asignación al azar, de la información de cualquier medida de cegamiento. Para estos dos elementos, un "sí" puntuación indica "registrada", y un "no" puntuación indica "no declarada".
Síntesis de los datos y los análisis estadísticos
Los datos fueron analizados utilizando Integral Meta- análisis (CMA version2.0). Para la medida de resultado 'número de metástasis ", se calculó la diferencia de medias estandarizada (DME) (la media del grupo experimental menos la media del grupo de control dividido por las DE agrupados de los dos grupos). Cuando los datos se presentan como mediana y percentiles, que se convirtieron a media y DE. Para el resultado de medida de incidencia de metástasis, se calculó la diferencia de riesgo (DR).
En segundo lugar, los resultados del estudio se muestran en un diagrama de bosque. En el caso de las comparaciones incluidos parecieron suficientes (intervalos de confianza se solapan, y no hay subgrupos obvias con otra dirección de los efectos consistentes) que llevan a cabo una maestría en general. los tamaños del efecto individuales se combinaron para obtener un DME general y RD y el intervalo de confianza del 95%. Se utilizó el modelo de efectos aleatorios [14], que tiene en cuenta la precisión de los estudios individuales y la variación entre los estudios y pesa cada estudio en consecuencia. Cuando se midió el número de metástasis en múltiples regiones en los mismos animales en un estudio particular, los datos se agruparon para los análisis generales. Para la incidencia de metástasis se incluyeron sólo aquellos comparaciones en el MA que evaluaron el pulmón (es decir, una consecuencia del uso de la RD). Los análisis de subgrupos fueron pre-definido en el protocolo y se puso en línea en el sitio web SYRCLE (www.syrcle.nl) y lleva a cabo para evaluar la influencia de las variables en el tamaño del efecto. Los resultados de los análisis de subgrupos solamente cuando se interpretaron subgrupos contenían al menos 3 estudios o un mínimo de 5 comparaciones. Los análisis de subgrupos se planificaron para: técnica anestésica (bajo anestesia general, anestesia regional o local), el tipo de anestesia (volátil, barbitúricos, ketamina, propofol, etc), especie, sexo, región de metástasis, el momento y la duración del tratamiento (una vez, 1 , 2, 3, 4 semanas, o más de 4 semanas). Esperábamos la varianza para ser comparables dentro de los subgrupos; Por lo tanto, se asumió una varianza común entre-estudio en todos los subgrupos. Para los análisis de subgrupos, ajustamos nuestro nivel de significación de acuerdo con el método de Bonferroni conservador para dar cuenta de múltiples análisis (número p * de las comparaciones). Sin embargo, las diferencias entre los subgrupos deben interpretarse con precaución y sólo se deben utilizar para la construcción de nuevas hipótesis más que para sacar conclusiones definitivas.
Se evaluó la posibilidad de sesgo de publicación (cuando hay más de 10 puntos de datos), evaluando visualmente la posible asimetría en el gráfico en embudo para el número de metástasis, la realización de Duval y de Tweedie ajuste y complete el análisis y el análisis de regresión de Egger para los pequeños efectos de estudio. La heterogeneidad se evaluó a través de I
2.
Análisis de sensibilidad
Con el fin de evaluar la solidez de nuestros resultados y para explicar con más detalle la heterogeneidad observada estudio, los análisis se llevó a cabo una sensibilidad. El impacto de 1) el uso único o múltiple de tratamiento fármaco anestésico; 2) la exclusión de otras especies que los roedores; 3) volver a calcular la mediana y rangos en las medias y, y 4) la exclusión de anestésicos o anestésicos utilizados exclusivamente en los países en desarrollo utilizados históricamente, se estudió.
Esta revisión sistemática se informa de acuerdo con la declaración PRISMA (S1 PRISMA Lista de verificación) [15].
resultados
Estudio proceso de selección
La estrategia de búsqueda en PubMed y Embase produjo 3502 papeles. 2858 trabajos fueron seleccionados después de la eliminación de las citas duplicadas. Fuera de estas publicaciones 2858, 19 cumplieron con los criterios de inclusión [16-34]; el resto fue excluido de acuerdo con los criterios enumerados en la figura 1. Tres de los documentos incluidos tenían que ser traducido [20,32,33].
Comp = (comparaciones basadas en el diagrama de flujo de PRISMA).
características del estudio
el número de metástasis.
Los datos sobre el número de metástasis se pudo recuperar de 15 estudios. Estos 15 estudios describieron 40 comparaciones independientes. Para el 9 de estas comparaciones no todos los datos necesarios para el análisis de meta podría ser extraído de los documentos. En consecuencia, se estableció contacto con 3 autores para obtener información adicional. Un autor respondió y estos resultados se incluyeron en el metanálisis. En última instancia, 32 comparaciones podrían ser incluidos en el meta-análisis. Características de todos los estudios y comparaciones se enumeran en la Tabla S1.
Todos los experimentos se llevaron a cabo en cualquiera de los ratones (60%) o ratas (40%). Los machos y hembras se utilizaron en 28% y 35% de las comparaciones, respectivamente. Sólo el 2% (1 comparación) utiliza grupos mixtos, y el 35% de las comparaciones no se presentó el sexo de los animales utilizados
.
La gran mayoría de los estudios evaluaron el número de metástasis de cáncer de piel (30% ). Las metástasis de cáncer de mama, próstata, sangre y la médula se estudiaron en 18%, 18%, 10% y 10% de las comparaciones, respectivamente. Un estudio investigó el número de metástasis, como consecuencia de cáncer en los ganglios linfáticos. En el 13% de las comparaciones, no estaba claro qué tipo de cáncer fue estudiado. Casi todos los estudios investigaron el número de metástasis en los pulmones (80%). 20% evaluó el número de metástasis en múltiples órganos.
La anestesia general se aplicó en 70% de todas las comparaciones. O bien se utilizan anestésicos volátiles, barbitúricos o ketamina. La anestesia local se administró en 30% de las comparaciones (25%). No se incluyeron los estudios que investigan los efectos de la anestesia regional.
La incidencia de metástasis.
La incidencia de metástasis se estudió en 3 papeles únicos. De estos 3 documentos, los datos sobre 11 comparaciones independientes podrían ser extraídos. Durante cuatro comparaciones, todos los cuales proceden de la misma documento original (S1 PRISMA Lista de verificación), no se han podido recuperar todos los datos. Por lo tanto, se estableció contacto con el autor, pero no se obtuvo respuesta. En consecuencia, estas comparaciones no se incluyeron en el análisis meta. Siete comparaciones podrían ser incluidos en el meta-análisis. En 4 de cada 11 comparaciones (incluidos en la revisión) se utilizaron ratas. Los otros 7 experimentos utilizaron hámsters. Todos los estudios describen el sexo de los animales. 57% de los experimentos se llevaron a cabo con varones. El tipo de cáncer que se utilizó para producir metástasis fue incierto en los 3 estudios. En todas las comparaciones se utilizan anestésicos generales (barbitúricos, ketamina, cloroformo o éter).
En 7 de cada 11 comparaciones se determinó la incidencia de metástasis en múltiples regiones (pulmones, riñones y ganglios). En los otros 4 comparaciones, se determina únicamente la incidencia de metástasis en los pulmones.
La calidad del estudio y el riesgo de sesgo
La figura 2 muestra los resultados globales de nuestra evaluación del riesgo de sesgo de los 19 Los estudios incluidos en esta SR (documentos sobre el número y la incidencia de metástasis). Debido a la presentación de informes de datos experimentales en animales, métodos y materiales es generalmente pobre [13], y esto dará lugar a muchos juicios de un riesgo de sesgo incierto, decidimos marcar dos elementos en la presentación de informes, así: reporte de cualquier medida de la asignación al azar y notificación de cualquier medida de cegamiento
.
Los dos primeros temas de evaluar la calidad del estudio al anotar los informes, un "sí" puntuación que indica informó, y el "no" puntuación que indica no declarada. Los otros artículos evaluaron el riesgo de sesgo, con "sí" indica bajo riesgo de sesgo, "no" alto riesgo de sesgo y '?' Riesgo de sesgo incierto.
Sólo el 25% de los documentos se menciona el uso de la asignación al azar en cualquier nivel. El cegamiento del experimento en cualquier nivel solamente se mencionó en el 15% de los estudios. La evaluación del riesgo de sesgo reveló que era el evaluador de los resultados que desconocía en esos estudios. Por otro riesgo de sesgo de los artículos, la información deficiente dio lugar a un riesgo de sesgo incierto en la mayoría de las evaluaciones. Por ejemplo, ninguno de los autores describen la secuencia de asignación o si o no esta secuencia se había ocultado. Ninguno de los documentos dio detalles sobre la vivienda al azar, y como consecuencia todos los estudios tuvieron que ser anotado como un riesgo de sesgo incierto
En 2 estudios había otras fuentes que causaron un alto riesgo de sesgo:. El control procedimiento de tratamiento no fue idéntico al procedimiento del grupo experimental en ambos estudios
Meta-análisis de la eficacia del tratamiento con fármacos anestésicos
número de metástasis.; eficacia de los fármacos anestésicos.
En cuanto al número resultado de metástasis, 13 estudios que describen 32 comparaciones independientes podrían incluirse en MA. Trazado de las diferencias de medias estandarizadas de las comparaciones individuales reveladas inmediatamente gran variación entre los estudios (tanto en magnitud como la dirección del efecto). Explorar la posible causa de la variación, con ayuda de la tabla de características (Fig S1), reveló que todos los estudios con resultados extremos habían tenido la misma característica única. Todos ellos investigaron que efecto de los anestésicos locales sobre las metástasis tumorales. Por lo tanto, decidimos no poner en común todas las técnicas anestésicas, pero en general se separe de los anestésicos locales.
Once estudios, entre ellos 20 comparaciones independientes, estudiaron el efecto de los anestésicos generales sobre el número de metástasis en el cáncer experimental. Dos estudios, con 12 comparaciones independientes, se centró en las técnicas anestésicas locales. En ambos de estos estudios, los fármacos anestésicos locales se administraron localmente (Mammoto et al. Administrados lidocaína por vía subcutánea cerca del tumor [23], mientras que en el estudio de Nicolson, las células cancerosas inyectadas fueron pretratados con tetracaína [25]). El análisis global de los anestésicos generales (figura 3) no mostró ningún efecto (DME 0,29 [-0,07; 0,65]). En contraste, los anestésicos locales (administrados localmente) parece reducir significativamente el número de metástasis (DME -6,15 [-8,42; -3,88]). La heterogeneidad entre estudios fue alto para ambos anestésicos locales y generales (I
2 73,8%, respectivamente, 92,0%)
El lado izquierdo:. Disminución del número de metástasis; lado derecho: aumento del número de metástasis. Se observó un efecto beneficioso global de los anestésicos locales. Los anestésicos generales no tienen un efecto. Los datos se presentan como SMD y el 95% CI
El número de metástasis.; efectos de las características del estudio sobre la eficacia de los fármacos anestésicos.
Los resultados de los análisis de subgrupos fueron interpretados únicamente cuando los subgrupos contenían al menos 3 estudios o un mínimo de 5 comparaciones. Como consecuencia ningún análisis de subgrupos para los anestésicos locales han llevado a cabo.
El tipo de anestesia general que se utiliza, parece influir en los resultados. Aunque el análisis global de todos los anestésicos generales no mostró ningún efecto sobre el número de tumores, los anestésicos volátiles aumentaron significativamente el número de metástasis en el cáncer experimental (Fig 4; SMD 0,54 [0,24; 0,84] n = 11; I
2 = 42 %.). En 5 de estas comparaciones, se utilizó halotano (que se utiliza ampliamente en los países en desarrollo). En dos comparaciones, se utilizaron ya sea isoflurano o sevoflurano, y las otras comparaciones utilizan anestésicos históricos (cloroformo (n = 1), éter (n = 2), metoxiflurano (n = 1))). Los subgrupos de las comparaciones restantes (barbitúricos y ketamina) eran demasiado pequeños para llevar a cabo evaluaciones fiables (respectivamente n = 3 y n = 4).
Las columnas representan la estimación del efecto (DME) con el intervalo de confianza del 95% . Los resultados de los análisis de subgrupos (anestésicos volátiles) solamente cuando se interpretaron subgrupos contenían al menos 3 estudios o 5 comparaciones independientes
Dentro del subgrupo de los anestésicos volátiles no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre las distintas especies (ratones y ratas). Otras diferencias entre los subgrupos no pudieron ser investigados como los subgrupos contenían muy pocas comparaciones
La incidencia de metástasis.; eficacia de los fármacos anestésicos.
En cuanto a nuestro segundo resultado, la incidencia de metástasis, sólo el efecto de los anestésicos generales podría ser investigado, ya que no se identificaron estudios que evalúan el efecto de los anestésicos locales sobre la incidencia de metástasis.
Tres estudios, que describen 7 comparaciones podrían incluirse en el MA. El análisis global (figura 5) mostró que los anestésicos generales aumentan la incidencia de metástasis (RD: 0,136 [0,045, 0,226], n = 7, I
2 31%,) como anestésico volátil hizo por el número resultado de la metástasis.
El lado izquierdo se reduce la incidencia de metástasis, el lado derecho es igual a una mayor incidencia de metástasis. Los anestésicos generales aumentan la incidencia de metástasis. Los datos se presentan como la diferencia de riesgo (DR) y el IC del 95%
La incidencia de metástasis.; efectos de las características del estudio sobre la eficacia de los fármacos anestésicos.
Dentro del grupo de anestesia general, 2 comparaciones investigaron los efectos de los anestésicos volátiles, 1 estudiaron los efectos de la ketamina y 4 los efectos de los barbitúricos. Sin embargo, los subgrupos eran demasiado pequeño para extraer conclusiones fiables.
Análisis de sensibilidad.
Para evaluar la solidez de nuestros resultados y para explicar mejor la heterogeneidad de los estudios observados, se realizó un análisis de sensibilidad para algunos de las decisiones que tomamos en los criterios de inclusión y exclusión. Nuestro análisis mostró que la exclusión de los estudios que aplican la cirugía durante el experimento dio como resultado un aumento significativo del número de metástasis en el grupo de anestesia general. Los otros indicadores de sensibilidad no afectaron los resultados.
Con el fin de verificar si la conclusión de que los anestésicos volátiles aumentan el número de tumores es la consecuencia de los estudios que utilizan anestésicos utilizados históricamente única o anestésicos utilizados en los países en desarrollo, que llevado a cabo análisis adicionales en los que se excluyeron los estudios que utilizan éter, metoxiflurano, cloroformo y halotano. La conclusión de que los anestésicos volátiles aumentar el número de tumores no cambió, y por lo tanto parece adecuado (con exclusión de los anestésicos utilizados históricamente; DME 0,66 [0,237-1,075], n = 7; excluyendo los anestésicos utilizados históricamente y halotano SMD 0,81 [0,32-1,29], n = 2).
el sesgo de publicación.
la posible presencia de sesgo de publicación se evaluó los efectos de los anestésicos locales y generales sobre el número de metástasis. La inspección de los dos gráficos de embudo sugiere cierta asimetría debido a una falta de representación de los estudios con una precisión moderada y aumentó el número de metástasis, como consecuencia del tratamiento con anestésicos. Duval y el cabeceo de Tweedie y llenar análisis dio lugar a 5 puntos de datos adicionales para los anestésicos locales, y 4 para los anestésicos generales, lo que indica la presencia de poco sesgo de publicación y una pequeña subestimación de la magnitud del efecto resumen (S1 figura).
discusión
Si fármacos y técnicas anestésicas influyen en la recurrencia del tumor y la metástasis es una cuestión de debate fuerte. Se ha planteado la hipótesis, por ejemplo, que las técnicas de anestesia regional y anestésicos locales disminuyen la metástasis tumoral [3,35], pero una reciente Cochrane SR ilustra claramente que existe una falta de pruebas de un efecto de técnicas de anestesia regional en los resultados a largo plazo después de la cirugía del cáncer [6]. Además, se ha sugerido que los anestésicos volátiles influyen en la recurrencia del tumor y la metástasis, así, ya que parecen tener efectos inmunosupresores [4]. Sin embargo, no hay ECA Actualmente se han publicado sobre los efectos de los anestésicos volátiles en la metástasis de tumores en los seres humanos.
A la espera de los resultados de ECA en curso con respecto a este tema en los pacientes, se ha analizado la evidencia con respecto a la influencia de las drogas anestésicas y técnicas sobre la metástasis tumoral en estudios con animales. Los estudios en animales nos pueden dar información que no podemos recuperar fácilmente de estudios en humanos. Es mucho más fácil, por ejemplo, para aislar el efecto de los fármacos anestésicos específicos en modelos animales, como los efectos de las técnicas anestésicas sobre la metástasis del tumor pueden ser investigados sin llevar a cabo la cirugía.
Nuestra SR y MA mostraron que los anestésicos influencia el número y la incidencia de metástasis en modelos experimentales de cáncer. anestésicos locales administrados localmente parecen disminuir el número de metástasis, mientras que los anestésicos generales y anestésicos especialmente volátiles, parece aumentar el número y el riesgo de metástasis en modelos experimentales de cáncer.
El hallazgo de que los anestésicos locales administrados localmente parecen disminuir el número de metástasis en los animales es muy prometedor, pero debe investigarse más a fondo por dos razones principales. En primer lugar, es especialmente interesante investigar si los anestésicos locales administrados por vía sistémica disminuyen las metástasis tumorales, así como la infusión de lidocaína perioperatoria se ha introducido en los últimos años para mejorar el manejo del dolor después de una cirugía mayor [6]. En segundo lugar, la fiabilidad de nuestro hallazgo es dependiente del número altamente y la calidad de los estudios que se analiza. Para los efectos de los anestésicos locales administrados localmente sobre la metástasis se identificaron sólo dos estudios (con 12 comparaciones), y estos dos estudios variaron considerablemente en su diseño. Mammoto et al., Por ejemplo, administrada por vía subcutánea de lidocaína [23], mientras que las células cancerosas inyectadas fueron pretratados con tetracaína en el estudio de Nicolson [25]. Además, la calidad metodológica de los estudios incluidos fue difícil de evaluar debido a la mala comunicación de muchos detalles esenciales. Se recomienda, por lo tanto, para investigar aún más el efecto potencialmente beneficioso de diversos anestésicos locales en modelos experimentales de cáncer.
Se ha planteado la hipótesis de que los anestésicos locales influencia metástasis mediante la inhibición de la proliferación y migración de las células cancerosas y la inducción de apoptosis [4 ].