Extracto
Antecedentes
La hipoxia tumoral juega un papel fundamental en la resistencia a la terapia y la progresión de la enfermedad. Un número de estudios han evaluado el papel pronóstico de la expresión de HIF en cáncer de cabeza y cuello (CCC), pero no se reportan resultados consistentes.
Metodología
Una búsqueda sistemática se realizó para buscar literaturas relevantes en PubMed, web of Science y bases de datos ISI web of Knowledge. Se extrajeron las características clínicas de los pacientes y los resultados de supervivencia. Se analizó la correlación entre la expresión de HIF y el pronóstico.
Principales conclusiones
Un total de 28 estudios evaluaron la asociación entre HIF y la supervivencia HNC, el resultado mostró que la sobreexpresión de HIF se asoció significativamente con el aumento de el riesgo de mortalidad (HR = 2,12; IC del 95%: 1,52 a 2,94; I
2 74%). El análisis de subgrupos en diferentes isoformas HIF con OS indicó que tanto HIF-1α y HIF-2α se asociaron con un peor pronóstico. Los CRI agrupados fueron (IC del 95%: 1,34 a 2,20; I
2 70,7%) 1,72 y 1,79 (IC del 95%: 1,42 a 2,27, I
2 0%). El análisis de subgrupos se realizó por diferentes ubicaciones geográficas, subtipo de la enfermedad, el escenario, los tipos de análisis de variación y el valor de corte. Los resultados revelaron que sobreexpresa HIF-1α se asoció significativamente con un mal pronóstico en pacientes asiáticos (HR = 2,34; IC del 95%: 1,76 a 3,1; I
2 48,9%), pero no en los pacientes europeos (HR = 1,13; 95 % IC: 0,77 a 1,66; I
2 78,3%). Por otra parte, la sobreexpresión de HIF-1α se asoció significativamente con un peor sistema operativo en el carcinoma oral (HR = 2,1; IC del 95%: 1,11 a 3,97; I
2 81,7%), carcinoma nasofaríngeo (HR = 2,07; IC del 95%: 1.23- 3,49; I
2 22,5%) y el carcinoma de orofaringe (HR = 1,76; IC del 95%: 1,05 a 2,97; I
2 61%), pero no en el carcinoma de laringe (HR = 1,38; IC del 95%: 0,87 -2.19; I
2 62,5%). También se encontró que el valor pronóstico de la sobreexpresión de HIF-1α existía sólo cuando se utiliza la tinción y el porcentaje como definición positiva (HR = 1,82; IC del 95% 1,42 a 2,33; I 2
9,9%).
Conclusiones
Este estudio mostró que los HIF sobreexpresados se asociaron significativamente con el aumento del riesgo de mortalidad. El análisis de subgrupos reveló que sobreexpresa HIF-1α se asoció significativamente con un peor pronóstico de HNC en los países asiáticos. Además, HIF-1α tenía diferente valor pronóstico en los diferentes subtipos de la enfermedad HNC
Visto:. L Gong, Zhang W, Zhou J, J Lu, Xiong H, Shi X, et al. (2013) Valor pronóstico de HIF expresión en cáncer de cabeza y cuello: una revisión sistemática. PLoS ONE 8 (9): e75094. doi: 10.1371 /journal.pone.0075094
Editor: Yu-Kang Ma, Universidad Nacional de Taiwán, Taiwán
Recibido: 14 Junio, 2013; Aceptado: August 8, 2013; Publicado: 13 Septiembre 2013
Derechos de Autor © 2013 Gong et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación de ciencias Naturaleza de la provincia de Zhejiang (Grant No. LY12H13002), proyecto de Zhejiang tradicional china Administración de Medicina (Grant No.2012ZZ012), proyecto de plan de ciencias de la salud médica de Zhejiang (Grant No.2011KYA145), proyecto de Zhejiang tradicional china la investigación en medicina (Grant No. 2013ZB115) y la base científica Nature de la ciudad de Ningbo (Grant No 2012A610205, 2012A610206). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
cáncer de cabeza y cuello (CCC) es el sexto malignidad más común en todo el mundo [1]. Más del 70% de los pacientes con cáncer de cabeza y cuello presentan con estadio avanzado III y IV de la enfermedad en el momento del diagnóstico. A pesar del avance en los regímenes de tratamiento incluyen cirugía, radioterapia, quimioterapia y cetuximab, la tasa de supervivencia a 5 años de estos pacientes sigue siendo sólo el 50% [2]. Se sugiere que los tratamientos actuales no son eficaces en todos los pacientes. Al mismo tiempo, los tratamientos podrían provocar muchos efectos secundarios (por ejemplo, problemas para tragar, pérdida, mucositis, toxicidad tardía de la audición). Por lo tanto, es urgente para identificar predictores de resultados fiables en este entorno.
La hipoxia tumoral servir como factor pronóstico asociado con un peor resultado en la mayoría de los tumores sólidos, incluyendo HNC. La hipoxia también ha sido reconocida como una causa importante de fracaso de la radioterapia y de la quimioterapia con fármacos radiomiméticos (es decir, bleomicina) en pacientes HNC [3], [4]. Por esta razón, es especialmente importante medir los niveles de oxígeno del tumor para identificar a los pacientes que responderían mejor a la radiación oa los regímenes que contienen bleomicina. El "patrón oro" actual para medir los niveles de oxígeno del tumor es el uso de mediciones directas polarográficas, pero es invasiva y no es adecuado para todas las situaciones. Cada vez más, la evaluación de la hipoxia en la clínica se está desplazando a la vigilancia de los marcadores endógenos. Los factores hypoxiainducible (HIF) son los mejores marcadores caracterizados median respuestas celulares al estrés hipóxico. De los tres miembros de la familia HIF, HIF-1 y HIF-2 son los más bien caracterizados.
A pesar de que varios estudios han demostrado la alta expresión tumoral de HIF-1 y HIF-2 como factores pronósticos adversos en HNC [5] - [7], no ha sido un hallazgo universal, [8], [9]. Por lo tanto, es necesario analizar los datos de forma sistemática en los HIF HNC para sacar una conclusión razonable sobre su significado pronóstico.
Materiales y Métodos
Identificación y elegibilidad de los estudios pertinentes
buscando literatura se llevó a cabo a partir de PubMed, web of Science y el ISI web of Knowledge utilizando los términos: "HIF", "tumores", "cáncer", "tumor", "cabeza y el cuello", "oral", "faringe" "orofaríngea", "hypopharyngea", "maxilofacial", "laringe", "pronóstico" "paranasalsinus" con todas las combinaciones posibles. También se realizó una búsqueda manual de las referencias de todos los artículos identificados para obtener estudios elegibles adicionales
Los criterios de inclusión para la elegibilidad de un estudio en el meta-análisis fueron los siguientes:. (1) la expresión de HIF evaluar en el ser humano HNC tejidos; (2) la investigación de las relaciones entre los HIF con el pronóstico; (3) proporcionar datos suficientes para calcular razón de riesgo (HR) sobre la supervivencia global (SG) o la supervivencia libre de enfermedad (SLE). Además, las letras, opiniones, resúmenes de conferencias, informes de casos o experimento en modelos animales no estaban en el alcance de nuestro análisis. La superposición de los artículos también fueron excluidos de este meta-análisis, sólo el más reciente o el estudio más completo participó en el análisis.
Extracción de datos y gestión de
Dos investigadores (LG y WZ) revisaron cada estudio elegible de forma independiente y extrajo los datos de todas las publicaciones que cumplan los criterios de inclusión. problemas controvertidos se resolvieron mediante discusión entre el equipo de patólogos. La información se recogió cuidadosamente de cada estudio, utilizando un formulario de recogida de datos, incluyendo los siguientes elementos: el primer nombre del autor, año de publicación, país de origen, número, género y edad de los pacientes, el subtipo de la enfermedad, el estadio, el seguimiento, los datos de supervivencia, isoformas HIF, el tratamiento y el valor de corte.
evaluación metodológica
la calidad metodológica de los estudios incluidos se evaluó mediante la escala Newcastle-Ottawa evaluación de la calidad (NOS) [10] . Un total de 0 y 9 estrellas fueron designados, respectivamente, como más baja y la más alta calidad, y los estudios con 6 estrellas o más se clasificaron como los de alta calidad en la escala. Las puntuaciones proporcionadas por dos investigadores fueron comparados y se alcanzó un valor de consenso para cada elemento.
Métodos Estadísticos
En el análisis agrupado de los efectos de la expresión de HIF en los resultados de supervivencia, los CRI y su 95 se utilizaron CI%. Sin embargo, estas variables estadísticas no se describieron de forma explícita en la mayoría de los estudios. Por lo tanto, se calcularon las estadísticas necesarias a partir de datos numéricos disponibles en los artículos de acuerdo con los métodos descritos por Parmar, si los estudios ofrecen los datos como valores de p de la prueba de log-rank, número de eventos totales, el número de expresión HIF aberrante y número preservado de expresión HIF. Si no está disponible, se extrajeron los datos del tiempo transcurrido hasta el evento a partir de las curvas de Kaplan-Meier para los recursos humanos y su cálculo IC del 95%. Las curvas de Kaplan-Meier fueron leídos por Engauge Digitalizador version4.1 (http://digitizer.sourceforge.net/). El impacto de la expresión /baja HIF sobreexpresa en la supervivencia se consideró estadísticamente significativa si el IC del 95% no se superponga con 1. El efecto de la heterogeneidad entre los estudios en este meta-análisis se evaluó mediante Chi-Q de base cuadrada prueba estadística [ ,,,0],12]. Y el I
2 estadística se utilizó para cuantificar la proporción de la variación total [13]. Cuando una heterogeneidad significativa existía entre los estudios incluidos (I
2 & gt; 50%), se utilizó el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird) para el metanálisis [14]. De lo contrario, se optó por el modelo de efectos fijos cuando se encontró que los estudios para ser homogéneos (I
2 & gt; 50%) [15]. La posibilidad de sesgo de publicación se evaluó mediante la evaluación visual de la simetría de los gráficos en embudo de Begg y luego estaba actuando más cuantitativamente la prueba de Egger [16]. El sesgo de publicación se indica cuando el valor p de la prueba de Egger & lt; 0,05. El meta-análisis se realizó utilizando el software STATA versión 12.0 (Stata Corporation, la estación de Collage, Texas, EE.UU.). Un valor de p bilateral de menos de 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Se realizaron análisis de sensibilidad mediante la exclusión de cada estudio individual para evaluar la estabilidad de los resultados.
Resultados
Características de los estudios
Como se muestra en la Figura 1, búsqueda inicial recuperado 351 estudios publicados . Después de la exclusión de los estudios que no cumplieron con los criterios de inclusión, se incluyeron un total de 28 estudios elegibles en el meta-análisis final [5] - [9], [17] - [38]. De estos 28 publicaciones, 26 estudios evaluaron la relación entre la expresión de HIF-1α con HNC pronóstico [5] - [9], [17] - [22], [24] - [38], mientras que 7 estudios evaluaron la asociación de HIF -2α expresión y el pronóstico [7], [8], [21] - [23], [38]. Las características clínicas de estos 28 estudios incluidos se resumen en la Tabla S1. Un total de 2293 pacientes con CCC se inscribieron en este meta-análisis y los estudios incluidos se publicaron entre 2002 y 2013. Los tamaños de muestra varió de 21 a 233 pacientes (media 81). La edad media de los pacientes osciló entre 48 y 66 años de edad. 21 de estos estudios incluyeron menos de 100 pacientes y 7 estudios incluyeron más de 100 pacientes. 17 de estos estudios, los pacientes evaluados de Asia, 11 evaluaron a los pacientes de Europa o Australia.
Impacto de HIF expresión en la supervivencia global del cáncer de cabeza y cuello
Un diagrama de bosque de la estimaciones de recursos humanos individuales y los resultados del meta-análisis se presentan en la Figura 2. en general, los HIF sobreexpresados se asociaron significativamente con el aumento del riesgo de mortalidad. El CR agrupado (IC del 95%: 1,52 a 2,94; I
2 74%) 2,12 en el modelo de efectos aleatorios. También se realizó un análisis de subgrupos sobre la asociación de diferentes isoformas HIF con sistema operativo, los resultados mostraron que tanto HIF-1α y HIF-2α se asociaron con un peor pronóstico. Los CRI agrupados fueron (IC del 95%: 1,34 a 2,20; I
2 70,7%) 1,72 y 1,79 (IC del 95%: 1,42 a 2,27, I
2 0%).
los análisis de subgrupos
por otra parte, se realizó el análisis de subgrupos para investigar el impacto pronóstico de HIF-1α y HIF-2α en pacientes con CCC con diferentes subtipos de la enfermedad, ubicaciones geográficas, etapa, tipos de análisis de variación y el valor de corte . El análisis de subgrupos indicó la sobreexpresión de HIF-1α se asoció significativamente con un peor sistema operativo en el carcinoma oral (HR = 2,1; IC del 95%: 1,11 a 3,97; I
2 81,7%), carcinoma nasofaríngeo (HR = 2,07; IC del 95%: 1,23 -3,49; I
2 22,5%) y el carcinoma de orofaringe (HR = 1,76; IC del 95%: 1,05 a 2,97; I
2 61%), pero no en el carcinoma de laringe (HR = 1,38; IC del 95%: 0,87 a 2,19; I
2 62,5%). Los CRI agrupados fueron (IC del 95%: 1,11 a 3,97; I
2 81,7%) 2,1, 2,07 (IC del 95%: 1,23 a 3,49; I
2 22,5%), 1,76 (IC del 95%: 1,05 a 2,97; I
2 61%) y 1,38 (IC del 95%: 0,87 a 2,19; I
2 74%), respectivamente (Figura 3). Por otra parte, una relación significativa entre la sobreexpresión de HIF-1α y OS fue exhibida en pacientes asiáticos (HR = 2,34; IC del 95%: 1,76 a 3,1; I
2 48,9%) (Figura 4), en estudios con pacientes II-IV (HR = 2,07; IC del 95%: 1,19 a 3,59; I
2 0%) y el uso de la tinción y el porcentaje como definición positiva (HR = 1,82; IC del 95%: 1,42 a 2,33; I
2 9,9%). Otros factores que comprenden método de análisis de variación, y la distribución de HIF-1α no alteraron el OS significativa de sobreexpresa HIF-1α (Tabla 1). Por otro lado, se sobreexpresa HIF-2α en el núcleo y el citoplasma se correlacionó significativamente con un peor pronóstico (HR = 2,04; IC del 95%: 1,51 a 2,75; I
2 0%) guía empresas
análisis de sensibilidad y sesgo de publicación
el análisis de sensibilidad indicaron que los CR agrupados no fueron significativamente influenciado por la omisión de un solo estudio (Tabla S2). prueba de Egger indicó que no había evidencia de sesgo de publicación significativo después de evaluar el gráfico en embudo de los estudios incluidos en el metanálisis (Figura S1-S2).
Discusión
La hipoxia es una característica de la mayoría de los tumores y que a menudo se presenta debido a la rápida división celular y la angiogénesis tumoral aberrante y el flujo sanguíneo. hipoxia persistente conduce a una selección de los genotipos que favorecen la supervivencia y promoción de la angiogénesis del tumor, epitelial a mesenquimal transición, invasividad y metástasis, así como la supresión de la reactividad inmune [39]. Debido a estos efectos en el desarrollo de tumores, hipoxia se sugiere a ser un factor pronóstico asociado con la resistencia a la terapia y progresión de la enfermedad en varios tipos de cáncer, incluyendo HNC.
Un mediador molecular clave de las respuestas celulares a la hipoxia es el HIF (HIF-1 /2α). En condiciones aeróbicas, HIF-1 /2α es hidroxilado por prolil hidroxilasas específicos (PHDs), que facilita la unión de la proteína de von Hippel-Lindau (pVHL) a la HIF-1 /2α. pVHL forma el módulo de reconocimiento de sustrato de un complejo ubiquitina ligasa E3. A continuación, la proteína HIF-1 /2α es rápida y continuamente degradado por ubiquitinación y degradación proteasomal. Sin embargo, bajo condiciones de hipoxia, prolylhydroxylases se inactivan, y así, HIF-1 /2α se estabiliza y se activan. Posteriormente, se activaría la expresión de los genes diana que regulan varios procesos biológicos, incluyendo la angiogénesis, la proliferación celular y la supervivencia, metabolismo de la glucosa, la regulación del pH y la migración. Hay un creciente cuerpo de evidencia que apunta a un papel fundamental de HIF en la progresión tumoral. Sin embargo, algunos cambios en las células hipóxicas también pueden dar lugar a un aumento de la sensibilidad de drogas [40]; estas excepciones advierten que las células hipóxicas son invariablemente quimioresistente. Además, no existe un consenso sobre la asociación entre la alta expresión de HIF y las características de pronóstico adverso en HNC en la actualidad. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis cuantitativo para determinar la asociación entre la expresión de HIF y el pronóstico de HNC.
En este meta-análisis, 28 estudios evaluaron la asociación entre HIF y la supervivencia HNC, los resultados mostraron que sobreexpresa HIF se asociaron significativamente con el aumento del riesgo de mortalidad (HR = 2,12; IC del 95%: 1,52 a 2,94; I
2 74%). El análisis de subgrupos en diferentes isoformas HIF con OS indicó que tanto HIF-1α y HIF-2α se asociaron con un peor pronóstico. Los CRI agrupados fueron (IC del 95%: 1,34 a 2,20; I
2 70,7%) 1,72 y 1,79 (IC del 95%: 1,42 a 2,27, I
2 0%). El análisis de subgrupos se realizó por diferentes ubicaciones geográficas, subtipo de la enfermedad, el escenario, los tipos de análisis de variación y el valor de corte. Los resultados revelaron que sobreexpresa HIF-1α sólo se asoció significativamente con un mal pronóstico en los países asiáticos, aunque no en los países europeos. Se sugiere que la sobreexpresión de HIF-1α podría ser diferente racial como factor pronóstico. Por otra parte, la sobreexpresión de HIF-1α se asoció significativamente con un peor sistema operativo en el carcinoma oral, carcinoma nasofaríngeo y el carcinoma de orofaringe, pero no en el carcinoma de laringe (HR = 1,38; IC del 95%: 0,87 a 2,19; I
2 74%). Este resultado sugiere que HIF-1α tenía distinta importancia pronóstica en diferentes tipos de enfermedades HNC. Además, encontramos que y una definición positiva de HIF-1α también alteraba el significado pronóstico. El valor pronóstico de la sobreexpresión de HIF-1α existía sólo cuando se utiliza la tinción y el porcentaje (HR = 1,82; IC del 95%: 1,42 a 2,33; I
2 9,9%). Se propuso que era necesario combinar los métodos de tinción y el porcentaje para calcular la expresión de HIF-1α en el diagnóstico clínico. Por otra parte, las correlaciones significativas se observaron también cuando la calidad metodológica de los estudios fue ≥6, la significación desapareció cuando & lt; 6. En este meta-análisis, sin haber solucionado heterogeneidad altamente significativa entre los 26 estudios que evaluaron la asociación entre HIF-1α y OS. El análisis de subgrupos sugirió que la heterogeneidad en estos estudios podría explicarse en parte por el subtipo de la enfermedad, la definición de fase positiva y la enfermedad. Cuando se realizó el análisis de sistema operativo sin tener en cuenta estos otros factores, se detectó heterogeneidad (I
2 70,9% p = 0.000). Cuando el análisis se limitó a los estudios de nasofaringe y la orofaringe, no se detectó heterogeneidad. La heterogeneidad también no se detectó cuando el análisis se limitó a los estudios que definieron positivos utilizando métodos de tinción y el porcentaje de HIF-1α y los estudios de II-IV y III-IV pacientes. Los análisis de sensibilidad se realizaron para garantizar que los resultados eran fiables y válidos.
Sin embargo, hubo varias limitaciones que deben ser considerados en este meta-análisis. En primer lugar, el tamaño de la muestra del total de pacientes fue limitada y sólo 7 estudios incluidos eran & gt; 100 en nuestro meta-análisis, el tamaño medio de la muestra fue pequeña en comparación con 89,7 (entre el 21 por 233). El tamaño relativamente pequeño de la muestra puede aumentar inevitablemente el riesgo de sesgo en este meta-análisis. En segundo lugar, ciertos informes con resultados negativos o controvertidos no pueden ser identificados, y por lo tanto, la publicación biasis eran inevitables.
En conclusión, los resultados de esta revisión sistemática sugieren que los HIF sobreexpresados se asociaron significativamente con el aumento del riesgo de mortalidad. El análisis de subgrupos reveló que sobreexpresa HIF-1α se asoció significativamente con un peor pronóstico de HNC en los países asiáticos. Además, la sobreexpresión de HIF-1α se asoció significativamente con un peor sistema operativo en el carcinoma oral, carcinoma nasofaríngeo y el carcinoma de orofaringe, pero no en el carcinoma de laringe. Sin embargo, más bien diseñados y son necesarios estudios a gran tamaño de la muestra para proporcionar una prueba más.
Apoyo a la Información
Figura S1. El sesgo de publicación parcela
de Egger para los estudios relativos a la asociación de la expresión de HIF-1α con la supervivencia global: la relación entre el tamaño del efecto de los estudios individuales (HR, eje vertical) y la precisión de la estimación del estudio (error estándar, eje horizontal) .
doi: 10.1371 /journal.pone.0075094.s001 gratis (TIF)
figura S2. Parcela en Egger de sesgo de publicación para los estudios con respecto a la asociación de la expresión de HIF-2α con la supervivencia global
doi:. 10.1371 /journal.pone.0075094.s002 gratis (TIF)
Tabla S1.
Características de los estudios incluidos en el meta-análisis
doi:. 10.1371 /journal.pone.0075094.s003 gratis (DOCX)
Tabla S2.
HR (IC del 95%) de los análisis de sensibilidad para el metanálisis
doi:. 10.1371 /journal.pone.0075094.s004 gratis (DOCX) sobre Table S3.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0075094.s005 gratis (DOC)