Extracto
Antecedentes
El valor pronóstico de las células tumorales circulantes (CTC) en el cáncer de ovario se ha investigado en estudios previos, pero los resultados son controvertidos. Por lo tanto se realizó un meta-análisis para examinar sistemáticamente estos datos y evaluar el valor de las CTC en el cáncer de ovario.
Materiales y Métodos
Una búsqueda en la literatura para los estudios pertinentes se realizó en Embase, Medline y web de bases de datos de ciencias. Entonces agrupado los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) para la supervivencia con intervalos de confianza del 95% (IC), los análisis de subgrupos, los análisis de sensibilidad, análisis de meta-regresión y el sesgo de publicación se llevaron a cabo.
Resultados
Esta meta el análisis se basa en 11 publicaciones y consta de un total de 1129 pacientes. El valor pronóstico de la situación CTC fue significativa en la supervivencia global (SG) (HR, 1,61; IC del 95%, 1.22 a 2.13) y la supervivencia libre de progresión (SLP) la supervivencia /libre de enfermedad (DFS) (HR, 1,44; 95 % CI, 1,18 a 1,75). Por otra parte, el análisis de subgrupos reveló que el valor de estado de CTC en la SG fue significativa en "RT-PCR" subgrupo (HR, 2,02; IC del 95%, 1,34-3,03), mientras que no fue significativa en "CellSearch" subgrupo (HR, 1,15 ; IC del 95%: 0,45 a 2,92) y subgrupo "otro CPI" (HR, 1,09; IC del 95% 0,62 a 1,90). La presencia de CTC también se asoció con un aumento del CA-125 (OR, 4,07; IC del 95%, 1,87-8,85).
Conclusión
Nuestro estudio demuestra que la condición de CTC se asocia con el sistema operativo y la SSP /DFS en el cáncer de ovario
Visto:. Zhou y, Bian B, X Yuan, Xie G, Ma y, Shen L (2015) Valor pronóstico de células tumorales circulantes en cáncer de ovario: Un meta-análisis . PLoS ONE 10 (6): e0130873. doi: 10.1371 /journal.pone.0130873
Editor: Jeffrey Chalmers, La Universidad Estatal de Ohio, Estados Unidos |
Recibido: 16 de diciembre de 2014; Aceptado: 26-may de 2015; Publicado: 22 Junio 2015
Derechos de Autor © 2015 Zhou et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:.. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Lisong Shen 81372641, 81401946 Yunlan Zhou, Xiangliang Yuan 81472244)
Compitiendo intereses: los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de ovario es la segunda causa principal de muerte entre los tumores malignos ginecológicos en el mundo [1] debido al hecho de que una mayoría. de los pacientes se diagnostican en etapas tardías de la enfermedad [2]. En tal escenario, la identificación de indicadores de pronóstico para los pacientes con cáncer de ovario es crucial. CA-125 es un biomarcador de uso frecuente en el cáncer de ovario, pero algunas condiciones no malignas también causan elevadas de suero CA-125 concentraciones [3]. Por lo tanto se necesitan con urgencia marcadores de pronóstico adicionales para el cáncer de ovario.
CTC son células tumorales que han derramado en el torrente sanguíneo de los tumores primarios, las recurrencias o metástasis, y poseen características antigénicas y genéticas específicas del tumor. Dos métodos de detección importantes han sido utilizados para identificar CTC, incluyendo inmunocitoquímica (ICC), reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR). Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos de Alimentos y sólo se han aprobado el sistema CellSearch para uso clínico en la actualidad, lo que enriquece y detecta CTC de origen epitelial por medio de los métodos de la CPI. No hay estudios de polimorfismo publicadas asociadas con las CTC en el cáncer de ovario en estudios previos.
CTC han demostrado tener valor pronóstico en los pacientes con cáncer de mama, colorrectal, gástrico, de pulmón y cáncer de páncreas en los metanálisis anteriores [4 -8]. Sin embargo, el valor de las CTC en el cáncer de ovario sigue siendo controvertido. Algunos estudios no observaron ninguna correlación entre el estado y el pronóstico de CTC. Por el contrario, otros estudios revelaron asociación entre el estado y el pronóstico de CTC. Después de considerar los resultados contradictorios de los estudios anteriores, se realizó el primer meta-análisis para investigar el valor pronóstico de las CTC en OS y DFS /SLP en pacientes con cáncer de ovario confirmado por los exámenes histopatológicos. Además, se realizaron análisis de subgrupos para evaluar si el método de detección y métodos de tratamiento influyen en el valor pronóstico de los CTC.
Métodos
Estrategia de búsqueda
Una búsqueda en la literatura para los estudios potenciales se realizado en Embase (de 1974 al 1 de noviembre, 2014), MEDLINE (desde 1966 al 1 de noviembre, 2014) y web of Science bases de datos incluyendo Science Citation Index Expanded, Ciencias Sociales Citation Index, Arte & amp; Índice Humanities Citation, Conference Proceedings Citation Index-Ciencia, Conference Proceedings Citation Index y ciencias sociales & amp; Humanidades, Current Chemical Reactions (a partir de 1985 al 1 de noviembre, 2014). combinaciones de términos de búsqueda fueron "el cáncer de ovario", "el cáncer de ovario", "carcinoma de ovario", "carcinoma de ovario", "carcinoma de ovario", "las células tumorales circulantes", "las células tumorales circulantes", "células cancerosas circulantes", "el cáncer de circulación celular "," CTC "y" CTC "en el título /resumen. artículos pertinentes también fueron seleccionados manualmente para evitar la omisión de cualquier investigación. Si los datos de los estudios no eran suficientes, se estableció contacto con los autores por correo electrónico. Y, posteriormente, se excluyeron los estudios cuando no se pudo establecer contacto con los autores
Criterios de selección y evaluación de la calidad
Los estudios fueron seleccionados de búsqueda inicial utilizando siguientes criterios de inclusión:. (1) se analizaron los datos de supervivencia de el valor pronóstico de las CTC en el cáncer de ovario; Se proporcionaron (2) datos suficientes para determinar HR con un intervalo de confianza del 95% (IC); (3) cuando la misma población de estudio se publicó en varios informes, sólo el más completo fue seleccionado para nuestro meta-análisis; (4) más de 30 pacientes fueron incluidos en cada estudio; (5) informes en Inglés fueron elegibles. También se excluyeron los estudios con opiniones, editoriales, cartas, resúmenes, comentarios e informes de casos.
Dos investigadores evaluaron de forma independiente la calidad de los estudios incluidos mediante la escala Newcastle-Ottawa (NOS). Una puntuación de cero puntos significa que el estudio tenía la peor calidad, mientras que una puntuación de nueve puntos significa que el estudio tenía la mejor calidad. Cuando hubo desacuerdos, se resolvieron mediante discusión. También se realizaron los análisis de subgrupos y de sensibilidad para evaluar la calidad del estudio
Datos de extracción
De acuerdo con datos fueron extraídos de los estudios incluidos:. nombre del primer autor, año de publicación, país de los pacientes, el número de pacientes , estadio de la enfermedad, los métodos de detección de CTC, gen del antígeno diana /objetivo, corte que define la positividad de la CTC, los CRI con IC del 95% para la SSP, DFS, OS. CR e IC 95% fueron extraídos de los análisis multivariados. Cuando no se extrajeron directamente a partir del estudio original, que se calcularon por el método de Tierney et al. [9]. Cuando se detectó más de 1 muestra de sangre por paciente en diferentes puntos temporales, tales como la línea de base, a mediados de la terapia y después de la terapia, sólo se investigó el valor de referencia de CTC en el cáncer de ovario.
El análisis estadístico
a medida que los métodos de detección de CTC, y las tasas de detección de CTC en pacientes eran muy diferentes entre los estudios, se utilizó un modelo de efectos aleatorios para calcular el CRI agrupado [10,11]. Con el fin de evaluar las fuentes potenciales de heterogeneidad, los análisis de subgrupos se realizaron por métodos de detección y métodos de tratamiento. El análisis estratificado con respecto a la población que no se llevó a cabo porque la mayoría de los estudios incluidos eran de países caucásicos. Los análisis de metarregresión también se utilizaron para evaluar las posibles causas de la heterogeneidad (un valor de p & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativo). Para evaluar la influencia de los estudios individuales en los CR agrupados, se realizó un análisis de sensibilidad mediante la estimación de la frecuencia cardíaca media en ausencia de cada estudio. Para investigar si un sesgo de publicación podría haber afectado a la validez de las estimaciones [12], se realizó un gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger de regresión lineal (un valor de p & lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo). STATA versión 12.0 se realizó para procesar todos los datos.
Resultados
Características de los estudios identificados
El estudio siguió a los criterios para la revisión sistemática y meta-análisis de asociación genética estudios (S1 y S2 listas de control). El diagrama de flujo de la estrategia de búsqueda de artículos se presenta en la figura 1 y en la Tabla S1. Se revisaron inicialmente 295 artículos relacionados con las palabras clave. De estos artículos, se excluyeron 280 después de su examen de los títulos, palabras clave y resúmenes porque eran claramente no pertinentes estudios, duplicados, opiniones, resúmenes y comentarios. Otras 4 artículos fueron excluidos después de revisar los textos completos debido a la escasez de datos, múltiples publicaciones y el tamaño pequeño de la muestra, dejando 11 estudios elegibles [13-23]. publicados entre 2002 y 2014. Como se muestra en la Tabla 1, se incluyeron un total de 1129 pacientes (de entre 30 y 216 para el estudio individual) en nuestra meta-análisis. La tasa de detección de CTC en estos pacientes varió de 12% a 83%. La mayoría de los estudios eran de países caucásicos [13-16,18,20-23]. Un estudio era de países asiáticos [17] y el otro era de varios países [19]. Los métodos utilizados para detectar las CTC eran sistema CellSearch, otra de la CPI y la RT-PCR. 64 mujeres con cáncer fueron incluidos en el estudio de Judson [15], pero sólo 51 pacientes con nuevo diagnóstico se incluyen en las distribuciones de Kaplan-Meier. 60 pacientes fueron incluidos en el estudio de Behbakh, mientras que sólo 43 pacientes fueron incluidos en las distribuciones de Kaplan-Meier para PFS CTC antes del tratamiento [14]. Horas con IC del 95% fueron extraídos directamente de los artículos originales en tres estudios [17,19,23]. Horas con IC del 95% no se informaron directamente en ocho estudios [] 13-16,18,20-22 y calculados a partir de las curvas de Kaplan-Meier sugeridas por Tierney et al. [9]. Evaluación de la calidad de los estudios incluidos se muestra en la Tabla 2.
CTC y OS de prueba
CR agrupado.
CRI para la PFS /DFS eran disponible en diez estudios [13,15-23]. El CR agrupado mostró un aumento significativo del riesgo de mortalidad en pacientes con el grupo positivo CTC (HR, 1,61; IC del 95%, 1.22 a 2.13; Figura 2). No se observó heterogeneidad entre los estudios (p = 0,207 y
2 = 25,7%).
OS = supervivencia global.
Los análisis de subgrupos.
cuando se trata de los métodos de detección de CTC, los pacientes presentan CTC mostraron un aumento significativo del riesgo de mortalidad en el "RT-PCR" subgrupo (HR, 2,02; IC del 95%, 1,34-3,03; la figura 3), mientras que no fue significativa en el subgrupo "CellSearch" (HR, 1,15; IC del 95% 0,45 a 2,92) y subgrupo "otro CPI" (HR, 1,09; IC del 95% 0,62 a 1,90). La heterogeneidad estadística no se encontró en el subgrupo "RT-PCR", "CellSearch" subgrupo y "otros CPI" subgrupo (I
2 = 46,7%, P = 0,131; I
2 = 42,9%, P = 0,186 y me
2 = 0,0%, p = 0,771, respectivamente). Además, también se investigó el valor pronóstico de CTC para los pacientes que recibieron diferentes métodos de tratamiento. Los pacientes recibieron quimioterapia sola en dos estudios y cirugía (cirugía sola o cirugía y quimioterapia) en los otros ocho estudios. Los resultados mostraron que el valor pronóstico de la CTC para el sistema operativo fue significativa en el "Cirugía" subgrupo (HR, 1,70; IC del 95%, 1,23-2,36; la figura 4) y no fue significativa en el "Quimioterapia" subgrupo (HR, 1,15; 95% CI 0,45 a 2,92). La heterogeneidad estadística no se encontró en ambos subgrupos "Cirugía" y "Quimioterapia" subgrupo (I
2 = 28,8%, P = 0,199 y
2 = 42,9%, p = 0,186, respectivamente).
Subgrupo sobre la base de diferentes métodos de detección de CTC. OS = supervivencia global; ICC = inmunocitoquímica; RT-PCR = transcriptasa inversa reacción en cadena de la polimerasa; CTC = células tumorales circulantes.
El análisis de subgrupos basado en diferentes métodos de tratamiento. OS = supervivencia global.
CTC y la SSP /DFS
CR agrupado.
CRI para la PFS /DFS estaban disponibles en diez estudios [13-16,18 -23]. El CR agrupado estimado mostró un mayor riesgo de progresión de la enfermedad en pacientes con el grupo positivo CTC (HR, 1,44; IC del 95%, 1,18-1,75; la figura 5). No se observó la heterogeneidad entre los estudios (p = 0,918, I
2 = 0,0%)
DFS = supervivencia libre de enfermedad.; PFS = supervivencia libre de progresión
análisis de metarregresión de
Hemos realizado el análisis de meta-regresión basada en las siguientes covariables:. Porcentaje de estadio avanzado (estadio IV o III) , método de detección (ICC vs RT-PCR), año de publicación, tipo de tratamiento (cirugía vs. quimioterapia) y el tamaño de la muestra (& gt; = 90 vs. & lt; 90). Como se muestra en la Tabla S2, ninguna asociación significativa se observó en el porcentaje de fase avanzada (p = 0,645), el método de detección (0.118), publicación de años (0.619), el tipo de tratamiento (0.469) y tamaño de la muestra (0.059).
CTC y CA-125
CA-125 también es un marcador tumoral pronóstico útil para la supervivencia en el cáncer de ovario. Cinco estudios informaron datos sobre la correlación entre la presencia de CTC y concentración elevada de CA-125. De estos, un estudio [17] confirmó la correlación entre la CTC y CA-125. Por el contrario, cuatro estudios [18-20,22] sugirieron ninguna correlación entre la CTC y CA-125. resultado combinado de los cinco estudios demostró una fuerte correlación entre la presencia de CTC y el aumento de la CA-125 (OR, 4,07; IC del 95%, 1,87-8,85; la figura 6)..
CTC = células tumorales circulantes
análisis de sensibilidad y sesgo de publicación
con el fin de evaluar la influencia de los estudios individuales en los CR agrupados, se realizó un análisis de sensibilidad mediante la estimación de la frecuencia cardíaca media en ausencia de cada estudio. Los resultados indicaron que no hay estudios individuales influidas significativamente los CR agrupados (Fig 7). gráfico en embudo de Begg (P = 1, la figura 8) y la prueba de regresión lineal de Egger (p = 0,806) no mostraron evidencia de sesgo de publicación.
El análisis se llevó a cabo mediante la estimación de la frecuencia cardíaca media en ausencia de cada estudio . relaciones de los CRI = riesgo; OS = supervivencia global
CTC = células tumorales circulantes.; OS = supervivencia global.
Discusión
Muchos estudios han reportado el valor pronóstico de las CTC en pacientes con cáncer de ovario, y este es el primer meta-análisis de la evaluación del valor de los CTC en estos pacientes. En general, nuestros resultados demostraron que los pacientes del grupo CTC-positivos tenían una peor SG y SLP /DFS en comparación con el grupo negativo CTC; Por otra parte, la presencia de las CTC se asoció con una elevación de CA-125.
El análisis de subgrupos mostró que el subgrupo "RT-PCR" presentó asociación significativa entre la CTC y sistema operativo, mientras que no fue significativa en el subgrupo "CellSearch" y subgrupo "Otros CPI". Sin embargo, el método de detección no influyó en las estimaciones de recursos humanos en el meta-regresión (p = 0,118). Aunque el sistema que utiliza CellSearch EpCAM para el aislamiento de células es la única prueba CTC aprobado por la FDA de EE.UU. para su uso clínico en la actualidad, tiene algunas limitaciones. EpCAM puede ser regulada negativamente por las células madre del cáncer en el procedimiento de la transición epitelio mesenquimales [24]. Así, este sistema adolece de sensibilidad relativamente baja, los métodos de detección innovadoras adicionales pueden revelar más células tumorales [25]. Por otro lado, el sistema de CellSearch también puede presentar poca especificidad debido a la falta de especificidad biológica [26]. Por lo tanto las metodologías que no utilizan marcadores epiteliales solo para el aislamiento de células pueden ser más propensos a asociarse con el sistema operativo de acuerdo a nuestro análisis de subgrupos.
Además, el análisis de subgrupos basado en métodos de tratamiento mostraron el valor pronóstico de las CTC para el sistema operativo fue significativa en el subgrupo "Cirugía", mientras que no fue significativa en el subgrupo "quimioterapia". Sin embargo, es difícil determinar si los métodos de tratamiento influyen en el valor pronóstico de los CTC. La razón para el inconveniente es que no había una diferencia notable en el tiempo para la detección de CTC, respuesta al tratamiento, regímenes de quimioterapia y planes operativos. Se requieren más estudios para investigar el factor relevante pronóstico.
Para explorar las posibles causas de la heterogeneidad, se realizó un meta-regresión para evaluar si el porcentaje de pacientes en estadio avanzado (estadio IV o III) podría influir en el valor pronóstico de CTC. No se encontró asociación se observó (p = 0,645), lo que significó el valor pronóstico de los CTC no se asoció con el estadio de la enfermedad. Por otra parte, ninguna asociación significativa se observó en la publicación el año (0.619) tipo de tratamiento (0.469) y el tamaño de la muestra (0.059).
Nuestra meta-análisis también confirmó la presencia de CTC estaba estrechamente asociado con niveles elevados de CA-125 , ambos de los cuales son conocidos por ser herramienta de pronóstico en el cáncer de ovario.
Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. En primer lugar, los métodos de detección de CTC fueron diferentes entre los estudios incluidos, que pueden influir en parte la importancia de los análisis de supervivencia. En segundo lugar, no existe un consenso sobre el punto de corte óptimo de los CTC para predecir el resultado clínico en cáncer de ovario. El punto de corte bajo de ≥2 CTC /7,5 ml de sangre con el sistema CellSearch se utilizó en tres estudios [14,16,19], y otros estudios utilizaron diferentes puntos de corte. Aunque Fan et al. mostraron un mayor número de CTC podrían reflejar la enfermedad en etapa posterior y más altos niveles de CA-125 [20], pocos ensayos habían evaluado por el valor pronóstico de los diferentes números de la enumeración de las CTC en pacientes con cáncer de ovario. Se requieren estudios adicionales para evaluar los niveles de corte CTC pertinentes pronósticos. En tercer lugar, algunos estudios incluidos en el meta-análisis fueron de casos y series pequeñas, se debe realizar por lo tanto más grandes estudios prospectivos.
En conclusión, este meta-análisis indica que el estado de CTC se asocia con el sistema operativo y la SSP /DFS en pacientes con cáncer de ovario. Para lograr la utilidad clínica de las CTC en el cáncer de ovario, más grandes estudios prospectivos deben llevarse a cabo antes de la detección de CTC se puede aplicar en el uso clínico como una indicación de pronóstico.
Apoyo a la Información
S1 Lista de verificación. . PRISMA lista
doi: 10.1371 /journal.pone.0130873.s001 gratis (DOC)
S2 Lista de verificación. El metanálisis de estudios de asociación genética lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0130873.s002 gratis (DOC)
Tabla S1. Los artículos excluidos y las razones de la exclusión
doi: 10.1371. /Journal.pone.0130873.s003 gratis (DOC) sobre Table S2. Los resultados del análisis de meta-regresión explorar fuente de heterogeneidad con la supervivencia global
doi:. 10.1371 /journal.pone.0130873.s004 gratis (DOC)