Extracto
Antecedentes
Recientemente, más y más estudios investigaron la asociación de parámetros de inflamación tales como la proporción de linfocitos plaquetas (PLR) y el pronóstico de los diversos tipos de cáncer. Sin embargo, el papel pronóstico de PLR en el cáncer sigue siendo controvertido.
Métodos
Hemos llevado a cabo un meta-análisis de estudios publicados para evaluar el valor pronóstico de PLR en varios tipos de cáncer. Con el fin de investigar la asociación entre PLR y la supervivencia global (SG), se calculó la razón de riesgo (HR) y su 95% intervalo de confianza (IC).
Resultados
Un total de 13964 pacientes de 26 estudios se incluyeron en el análisis. Los resultados mostraron que resumen elevada PLR fue un factor predictivo negativo para el sistema operativo con HR de 1,60 (IC del 95%: 1,35 a 1,90; P
heterogeneidad & lt; 0,001). El análisis de subgrupos reveló que el aumento de PLR fue un marcador pronóstico negativo en pacientes con cáncer gástrico (HR = 1,35; IC del 95%: 0,80 a 2,25; p
heterogeneidad = 0,011), el cáncer colorrectal (HR = 1,65; IC del 95%: 1,33 -2.05, P
heterogeneidad = 0,995), el carcinoma hepatocelular (HR = 3,07 IC del 95%: 2,04 a 4,62; p
heterogeneidad = 0,133), el cáncer de ovario (HR = 1,57; IC del 95%: 1.7 a 2.31 , P
heterogeneidad = 0,641) y el cáncer no microcítico de pulmón no microcítico (CPNM) (HR = 1,85 IC del 95%: 1,42 a 2,41; p
heterogeneidad = 0,451), excepto para el cáncer de páncreas (HR = 1,00, 95 % CI:.. 0,92 a 1,09; p
heterogeneidad = 0,388)
Conclusión
el meta-análisis demostró que PLR podría actuar como un biomarcador importante en el pronóstico de varios tipos de cáncer
Visto: Zhou X, Y Du, Huang Z, Xu J, Qiu T, Wang J, et al. (2014) Valor pronóstico de la PLR en varios tipos de cáncer: Un meta-análisis. PLoS ONE 9 (6): e101119. doi: 10.1371 /journal.pone.0101119
Editor: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, Estados Unidos de América
Recibido: 12 Diciembre, 2013; Aceptado: June 3, 2014; Publicado: 26 Junio 2014
Derechos de Autor © 2014 Zhou et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:.. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Durante mucho tiempo, el cáncer es una de las principales causas de muerte y un problema importante de salud pública en todo el mundo [1]. A pesar del aumento de la tasa de supervivencia de pacientes con cáncer en las últimas décadas, son necesarias para la detección y pronóstico del cáncer [2] adecuada métodos de diagnóstico más nuevos con mejor sensibilidad y especificidad. Así que los médicos y los investigadores han hecho amplios esfuerzos para identificar biomarcadores que predicen la progresión de la enfermedad, la respuesta al tratamiento, y la supervivencia. Sin embargo, actualmente no existen predictores adecuados que pueden ser ampliamente utilizados en la práctica clínica, y por lo tanto, los biomarcadores predictivos mejor, biomarcadores séricos, especialmente para predecir el pronóstico de diversos tipos de cáncer se necesitan con urgencia.
Recientemente, más y más pruebas mostró que una respuesta inflamatoria sistémica podría desempeñar un papel importante en el desarrollo y progresión del cáncer [3] - [6]. Es bien sabido que la inflamación está estrechamente relacionada con las diferentes etapas del desarrollo del tumor, incluyendo la iniciación, promoción, conversión maligna, invasión y metástasis. Además, la inflamación afecta también a la vigilancia inmunológica y respuestas a la terapia [7]. pruebas de sangre periférica en el momento del diagnóstico o antes del tratamiento pueden reflejar las condiciones inflamatorias dentro del tumor. Afortunadamente, la inflamación sistémica se puede evaluar por medio de marcadores ampliamente disponibles, tales como la proteína reactiva C (CRP), la albúmina, la relación de Neutrófilos Linfocitos (NLR) y la relación de plaquetas de Linfocitos (PLR) [8]. Entre estos marcadores, PLR, una combinación de circulación de plaquetas y linfocitos, es un índice representativo de la inflamación sistémica. Su valor pronóstico había sido estudiado en muchos tipos de cáncer incluyendo el cáncer de ovario [9], cáncer de colon [10] y así sucesivamente. Y ahora, una serie de estudios han explorado la correlación entre PLR y el pronóstico de varios tipos de cáncer. Sin embargo, de acuerdo con sus resultados, la opinión actual sobre el papel pronóstico de PLR en el cáncer sigue siendo controvertido. Por ello, realizó este meta-análisis para revelar el valor pronóstico de PLR en varios tipos de cáncer.
Materiales y Métodos
Estrategia de búsqueda y selección de los estudios
Una revisión sistemática de los estudios se realizó sobre PLR para predecir el pronóstico de diversos tipos de cáncer. Los estudios se identificaron mediante búsquedas en PubMed, Embase y Web of Science bases de datos utilizando los siguientes términos de búsqueda: PLR, la relación de las plaquetas a los linfocitos, los linfocitos relación de plaquetas o la relación de plaquetas de linfocitos con el cáncer, neoplasias o tumores y el pronóstico o resultado. Se utilizaron tanto el texto libre y la búsqueda de palabras clave MeSH. La última búsqueda se actualizó en 12 de marzo de 2014. La función de "información relacionada" se utiliza para ampliar la búsqueda y todos los resúmenes, se revisaron los textos completos y referencias. Estudio se realizó de acuerdo con los Artículos de Información preferidos para revisiones sistemáticas y meta-análisis (PRISMA) comunicado [11].
La búsqueda se realizó por dos autores (Huang y DU). Leemos los títulos y resúmenes de todos los artículos candidatos. Los artículos que no podían ser clasificados por su título y el resumen solo se recuperaron para la revisión de texto completo. Los artículos fueron leídos de forma independiente y se comprobó criterios de inclusión de artículos en este estudio. Los desacuerdos se resolvieron mediante consenso con un tercer investigador (Zhou)
Los criterios de inclusión y exclusión
Los estudios se consideraron elegibles si cumplen los siguientes criterios:. (A) estudiaron a pacientes con cualquier tipo de cáncer; (B) investigaron la asociación de derecho de préstamo público de pre-tratamiento y la supervivencia global (SG); (C) publicada como documento completo en Inglés. Se excluyeron los estudios en base a los siguientes criterios: (a) las letras, comentarios, informes de casos o estudios de laboratorio; (B) estudios tenían datos duplicados o repetir el análisis; (C) la falta de información clave para su posterior análisis; (D) la investigación no humana.
Datos de extracción
Dos investigadores evaluaron y extrajeron los datos de forma independiente bajo las directrices del Centro Cochrane holandés propuestas por Meta-análisis de estudios observacionales en Epidemiología (MOOSE ) [12]. Para cada estudio, la siguiente información se registró: primer autor, año de publicación, país de origen, la etnia, el número total de casos, el tipo de cáncer, el estadio, la estrategia de tratamiento, el valor de corte, seguimientos y HR de PLR para la supervivencia global con sus intervalos de confianza del 95% y
valor de p
.
el análisis estadístico
Todos los resultados de supervivencia se estimaron como la razón de riesgo (HR) para cada estudio. Si es posible, la HR y los intervalos de confianza del 95% (IC del 95%) se obtuvieron directamente de cada publicación del estudio. Cuando no estaba directamente informaron los datos, una estimación matemática se realizó mediante el cálculo de los datos necesarios de acuerdo con los métodos publicados por Parmer et al [13]. prueba Q de Cochran y estadística de I cuadrado Higgins se llevaron a cabo para evaluar la heterogeneidad de los resultados agrupados. A p & lt; 0,10 para la prueba Q sugieren una heterogeneidad significativa entre los estudios y el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian-Laird) se llevó a cabo para calcular los CR combinados [14]. De lo contrario, se aplicó el modelo de efectos fijos (método de Mantel-Haenszel) [15]. Para explorar la posible fuente de heterogeneidad entre los estudios, meta-regresión se realizó utilizando como variables año de publicación, el origen étnico, el tipo de cáncer, el método de análisis y valor de corte. Para validar la credibilidad de los resultados de este meta-análisis, el análisis de sensibilidad se realizó mediante la omisión secuencial de cada estudio individual utilizando el "metaninf" comando STATA. gráfico en embudo de Begg y prueba de regresión lineal de la Egger se llevaron a cabo para examinar el sesgo de publicación de las literaturas y una p & lt; 0,05 fue considerado significativo. Todos los análisis estadísticos se realizaron con STATA versión de software 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EE.UU.). Y todo
P
valores fueron de dos caras.
Resultados
En la búsqueda inicial, se identificaron 630 artículos potencialmente relevantes. A continuación, 519 artículos fueron excluidos debido a la evidente falta de relevancia. Después de leer detenidamente los artículos, 95 fueron excluidos (revisión, carta, los estudios no Estudios de Inglés y la falta de algunos datos o información clave). Por último, los artículos 26 [9], [10], [16] - [39] fueron incluidos en este meta-análisis (Figura 1). Los autores identificaron 26 estudios potenciales para la revisión de texto completo, con excelente acuerdo entre los autores. Las principales características de los estudios elegibles se resumen en la Tabla 1. Entre ellos, los participantes en diez estudios eran asiáticos y en los otros doce eran de raza blanca. Una variedad de tipos de cáncer se registraron en nuestro estudio, incluyendo el cáncer digestivo conducto, carcinoma hepatocelular, cáncer pancreático, cáncer del sistema reproductivo femenino y el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). Los valores de corte aplicados en los estudios no fueron consistentes que van desde 100 a 300. Nueve estudios tuvieron un valor de corte de PLR 160 o menos, mientras que diez estudios utilizaron un derecho de préstamo público de más de 160. Los siete estudios restantes tuvieron subconjuntos triples de corte PLR , seis utilizaron 150/300 y 100/200 uno usó. RH su IC del 95% se extrajeron de los gráficos de supervivencia gráficas en 4 estudios e informaron directamente en 22 estudios, 16 de los cuales calcularon los CRI mediante el análisis multivariado y 10 a través de análisis univariable.
los principales resultados de este meta-análisis se muestran en la Tabla 2. se encontró que los niveles elevados de PLR predijo un peor resultado para el sistema operativo con el HR combinado de CI 1,60 (95%: 1,35 a 1,90; p
heterogeneidad & lt; 0,001; Figura 2). Los análisis de subgrupos según la etnia reveló que predictor negativo de PLR para el sistema operativo se encuentra tanto en los casos de Asia (HR = 1,68 IC del 95%: 1.28-2.21, p
heterogeneidad & lt; 0,001) y en poblaciones caucásicas (HR = 1,55, 95 % IC: 1,24 a 1,95; p
heterogeneidad & lt; 0,001). Cuando se consideraron diferentes tipos de cáncer, PLR fue un marcador pronóstico negativo en los pacientes diagnosticados con cáncer gástrico (HR = 1,35; IC del 95%: 0,80 a 2,25; p
heterogeneidad = 0,011), el cáncer colorrectal (HR = 1,65, 95% IC: 1,33 a 2,05; p
heterogeneidad = 0,995), el carcinoma hepatocelular (HR = 3,07 IC del 95%: 2,04 a 4,62; p
heterogeneidad = 0,133), el cáncer de ovario (HR = 1,57 IC del 95%: 01.07 a 02.31, P
heterogeneidad = 0,641) y el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) (HR = 1,85 IC del 95%: 1,42 a 2,41; p
heterogeneidad = 0,451), excepto para el cáncer de páncreas (HR = CI 1,00, 95%: 0,92 a 1,09; p
heterogeneidad = 0,388). Cuando la realización de análisis de subgrupos estratificados por el método de análisis, encontramos que el aumento de PLR fue un factor predictivo negativo para el sistema operativo tanto por el análisis univariable (HR = 1,49; IC del 95%: 1,19 a 1,87; p
heterogeneidad & lt; 0,001) y el análisis multivariable ( HR CI = 1,88, 95%: 1,59 a 2,23; p
heterogeneidad = 0,845). Teniendo en cuenta los diferentes valores de corte, PLR era un marcador de pronóstico negativo para los datos que se aplica y lt; o = 160 (HR = CI 1,55, 95%: 1,25 a 1,92, P
heterogeneidad = 0,194) y los datos que solicitan & gt; 160 (HR = 1,76; IC del 95%: 1,53 a 2,02; p
heterogeneidad = 0,439). Estos estudios utilizaron subconjuntos triples de PLR corte revelaron los resultados similares. (HR = 1,65 IC del 95%: 01.18 a 02.31, P
heterogeneidad & lt; 0,001)
Los resultados mostraron ese año de publicación (p = 0,431), el origen étnico (p = 0,782), el tipo de cáncer (p = 0,208), método de análisis (p = 0,200) y de corte (p = 0,721) no contribuyó a la fuente de heterogeneidad.
se utilizó el análisis de sensibilidad de una sola licencia a cabo mediante la eliminación de un artículo por cada hora de comprobar si el estudio individual influyó en los resultados. El patrón de resultado no fue, obviamente, impactado por un solo estudio (Figura 3). gráfico en embudo de Begg y prueba de regresión lineal de la Egger se realizaron para evaluar el sesgo de publicación. La figura del gráfico en embudo no mostró ninguna evidencia de asimetría obvia (p = 0,826; Figura 4). Entonces, la prueba de Egger se realizó a prueba estadística y el sesgo de publicación no se detectó ya sea (p = 0,576).
Discusión
Hasta la fecha, una variedad de factores predictivos tienen ha encontrado y aplicado en el pronóstico de varios carcinomas, como el estadio TNM, los factores genéticos y factores inflamatorios. Muchos marcadores inflamatorios ahora se pueden detectar en la sangre periférica antes del tratamiento. Por lo tanto, marcador inflamatorio es un predictor relativamente barato y conveniente. Recientemente, un artículo autorizada indica que la inflamación con la interacción entre las diversas células inflamatorias y la matriz extracelular juega un papel crucial en microambiente tumoral a la tumorigénesis [40]. Otro estudio informó de que las células inflamatorias podrían liberar sustancias químicas, en particular las especies reactivas de oxígeno, que eran activamente mutagénico para las células cancerosas cercanos, acelerando su evolución genética hacia estados de malignidad elevado [7]. Además, la inflamación fue evidente en las primeras etapas de la progresión neoplásica y era demostrable capaz de fomentar el desarrollo de neoplasias incipientes en cánceres en toda regla en algunos casos [41], [42]. Sobre la base de estos estudios anteriores, hoy en día muchos estudios investigaron valor pronóstico de diversos factores basados en la inflamación, incluyendo Glasgow Valoración pronóstica (MGP) [43], plaquetas de linfocitos Ratio (PLR), Relación de Neutrófilos Linfocitos (NLR) [44], pronóstico del índice (PI ), y el índice nutricional pronóstico (PNI) [45] en pacientes con cáncer. Sin embargo, el valor pronóstico de estos marcadores se mantuvo concluyentes. Nuestro estudio dirigido principalmente a evaluar el papel de PLR en el cáncer. Por lo que sabemos, es el primer meta-análisis para investigar el papel pronóstico de PLR en los cánceres.
El análisis combinado de los resultados de 13946 pacientes con cáncer de 26 estudios individuales, lo que indica que la elevación de PLR predijo significativamente deficiente sistema operativo. Los análisis de subgrupos reveló que peor sistema operativo con alta PLR se pudo encontrar tanto en las poblaciones asiáticas y caucásicas casos. Además, elevado PLR fue un marcador pronóstico negativo significativo de varios tipos de cáncer. Cuando se consideraron estrategias de análisis diferente, PLR tuvo valor pronóstico para los pobres resultados mediante análisis univariable o multivariable análisis. Cortar los valores de PLR utilizado en los estudios incluidos eran diferentes. Como se muestra en la Tabla 1, un total de 7 estudios utiliza subconjuntos triples de PLR y los otros 19 estudios divide los datos en dos grupos. Para evaluar el efecto de diferentes valores de corte en el valor pronóstico de la PLR, se realizó un análisis de subgrupos por valores de corte y encontramos que los pacientes con niveles elevados de PLR sufrieron peor supervivencia global en comparación con aquellos con bajo PLR sin tener en cuenta los diferentes valores de corte. Los resultados podrían reforzar la posibilidad de que PLR podría actuar como un biomarcador fiable para predecir los resultados clínicos en el futuro. Sin embargo, debido a los diferentes tipos y pequeño número de pacientes, los diferentes valores de corte obtenidas a partir de cada estudio podrían reducir la sensibilidad y la especificidad del valor pronóstico de PLR. Por lo tanto los valores, incluyendo la investigación futura más tipos de cáncer y más pacientes para identificar ampliamente aceptada de corte para diversos tipos de cáncer se justifica. Meta-regresión se realizó para investigar la fuente de heterogeneidad. Sin embargo, ninguna de las variables mencionadas anteriormente contribuyó a la heterogeneidad en nuestra meta-análisis. De hecho, la presencia de heterogeneidad puede ser el resultado de muchos factores, incluyendo la distribución por edad, sexo, tamaño del tumor y así sucesivamente. Mucho se necesitan datos más detallados para evaluar la heterogeneidad en el futuro meta-regresión.
Como se muestra en la Tabla 2, podemos aprender fácilmente que PLR está relacionada con el pronóstico en muchos tipos de cáncer, como el cáncer colorrectal, el carcinoma hepatocelular y CPNM; Sin embargo, el mecanismo específico está todavía del todo comprendidas. La relación de mal pronóstico y la elevación de plaquetas, linfocitos o su proporción puede ser explicado a través de un proceso inflamatorio causado por las células cancerosas. Las plaquetas pueden promover el crecimiento del tumor mediante el aumento de la angiogénesis a través de la citoquina factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) [46]. Wiesner et al. [47] informó de que el contenido de plaquetas de VEGF-A en pacientes con cáncer fue significativamente mayor en comparación con los controles sanos. También algunas citoquinas proinflamatorias tales como IL-1 e IL-6 promover la proliferación de megacariocitos que resulta en la trombocitosis [48], [49]. Trombocitosis ha sido considerada como un marcador de pronóstico negativo en varios tipos de cáncer [50], [51]. Mientras tanto, la agregación plaquetaria y la desgranulación junto con la consiguiente liberación de mediadores proangiogénicos derivados de plaquetas dentro de la microvasculatura del tumor también podría ser un determinante importante del crecimiento del tumor [52]. Por otro lado, los linfocitos juegan un papel importante en el cáncer de inmuno-vigilancia, que impiden el desarrollo del tumor [53]. la inflamación relacionada con el cáncer causa la supresión de la inmunidad antitumoral por el reclutamiento de células T reguladoras y la activación de quimiocinas resultantes en el crecimiento tumoral y la metástasis. En el cáncer de mama y el melanoma, tumor infiltrante linfocitos se han reportado como un factor pronóstico importante, con niveles más altos asociados con una mejor supervivencia [54], [55]. Además, se ha reportado linfocitopenia estar asociada con los resultados de supervivencia más pobres en pacientes con cáncer de páncreas y otros tumores malignos gastrointestinales [56], [57]. La asociación de los factores clínico-patológicos y PLR fue explorado en algunos estudios obtenidos en nuestro análisis. Kwon et al. [10] informó de que los pacientes con mayor PLR mostraron una mayor probabilidad de relación de ganglios linfáticos positivos en el cáncer colorrectal. En el estudio de Asher et al. [9], PLR podría reflejar la enfermedad residual después de la cirugía y el estado de estadio clínico en cáncer de ovario, que era consistente con los resultados de Raungkaewmanee et al. [27]. Alta PLR también se relacionó significativamente con mayor tamaño del tumor y el estado positivo de los ganglios linfáticos metástasis en el cáncer de cuello de útero [30]. Azab et al. [28] mostró que el aumento de los cuartiles de PLR tuvieron tasas significativamente más altas de los ganglios linfáticos, las tasas más altas de metástasis, más alta clasificación AJCC y baja de hemoglobina en pacientes con cáncer de mama. Curiosamente, Lee [34] encontró que la elevación de PLR se observa con frecuencia en pacientes con cáncer gástrico mujeres que no aceptaron la operación anteriormente y quimioterapia adyuvante. Estos hallazgos sugieren que PLR puede ser un predictor de estado de algunos tumores. Como se mencionó anteriormente, trombocitosis y linfocitopenia tanto se correlacionan con el grado de inflamación sistémica de acogida que PLR podría reflejar un marcador inflamatorio novedoso que incorpora los dos factores hematológicos [58].
Hay varias limitaciones de este estudio necesita ser cuidadosamente considerado. Este estudio fue limitado a estudios publicados en idioma Inglés solamente. Así que el sesgo de publicación no puede ser excluida. Además, la heterogeneidad entre estos estudios eran relativamente grandes que puedan ser causados por diferentes países, el tipo histológico de cáncer o /y otros factores. Con el fin de reducir la heterogeneidad, diferentes valores de corte de PLR o modelo de regresión univariante o multivariante se han realizado en nuestro estudio. Por otra parte, debido a la falta de datos adecuados, la asociación de PLR y otros parámetros clínicos importantes no fue explorado. Por otra parte, la mayoría de los pacientes incluidos en este meta-análisis sufrido de los tumores del sistema digestivo. En el futuro, se necesitan estudios con más tipos de cánceres y tamaño de la muestra para presentar los resultados más confiables.
En conclusión, el meta-análisis demuestra en primer lugar que una PLR elevada es un factor predictivo negativo para la supervivencia de varios tipos de cáncer .
Apoyo a la Información
lista PRISMA.
Lista de verificación S1
doi:. 10.1371 /journal.pone.0101119.s001 gratis (DOC)