Extracto
Objetivo
Para investigar la correlación entre el cáncer gástrico CD133 positivas y las características clinicopatológicas y su impacto sobre la supervivencia.
Métodos
búsqueda en el Medline y chino CNKI (hasta 1 dic 2011) se realizó usando las siguientes palabras clave cáncer gástrico, CD133, AC133, búsquedas electrónicas prominin-1, etc. se complementaron con búsquedas manuales en las listas de referencias, resúmenes y actas de las reuniones. Los resultados incluyeron la supervivencia global y diversas características clinicopatológicas.
Resultados
Se incluyeron un total de 773 pacientes con cáncer gástrico de 7 estudios. La tasa media de expresión de CD133 por inmunohistoquímica (IHC) fue 44,8% (15,2% -57,4%) a partir de 5 estudios, y que por reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) fue 91,3% (66,7% -100%) de 4 estudios. Los 5 años las tasas de supervivencia global de los pacientes acumulativos CD133-CD133 positivas y negativas fueron 21,4% y 55,7%, respectivamente. El meta-análisis mostró que los pacientes CD133 positivas tuvieron una supervivencia global a los 5 años es peor significativa en comparación con los negativos (OR = 0,20; IC del 95%: 0,14-0,29, P & lt; 0,00001). Con respecto a las características clinicopatológicas, CD133 sobreexpresión por el método de IHC estaba estrechamente correlacionado con el tamaño del tumor, el estadio N, infiltración linfática /vascular, así como el estadio TNM.
Conclusión
cáncer gástrico
CD133-positivo los pacientes tenían peor pronóstico, y se asoció con factores de mal pronóstico clínico-patológicas comunes
Visto:. Wen L, Chen XZ, Yang K, Chen ZX, Zhang B, Chen JP, et al. (2013) Valor pronóstico del cáncer de células madre marcador CD133 expresión en el cáncer gástrico: una revisión sistemática. PLoS ONE 8 (3): e59154. doi: 10.1371 /journal.pone.0059154
Editor: Rajasingh Johnson, Universidad de Kansas Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 12 Octubre, 2012; Aceptado: 12 de febrero de 2013; Publicado: 22 Marzo 2013
Derechos de Autor © 2013 Wen et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Ayuda interna a partir de (1) Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (sin 81.071.777.); (2) Fundación Científica Beca Joven Sobresaliente de la Universidad de Sichuan, de los Fondos de Investigación Fundamental para las Universidades Central de China (sin 2011SCU04B19.); y (3) New Century talentos excelentes en el programa de apoyo de la Universidad, Ministerio de Educación de China (2012SCU-NCET-11-0343). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer gástrico (CG) es el cuarto cáncer más común en todo el mundo [1]. Después de cáncer de pulmón solamente, GC es también la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer en Asia. Aunque la resección radical secuencial y la terapia adyuvante postoperatoria, la mayoría de los pacientes GC morirán de recurrencia y metástasis, con una supervivencia global a los 5 años de no más del 50% de los pacientes resecables en China [2].
El avance en la supervivencia de los pacientes GC en últimas décadas fue relativamente pequeño, debido a una falta de comprensión profunda del mecanismo molecular de cáncer. Recientemente, una rara células cancerosas subpoblación, denominados han pensado las células madre del cáncer (CSC) que es responsable de la inicial, progresión, metástasis y, finalmente, la recurrencia del cáncer, porque no tienen las propiedades exclusivas de auto-renovación y podría dar lugar a todo los linajes heterogéneas de células de cáncer que con el tiempo constituyen la masa del tumor [3]. CD133 es una glicoproteína transmembrana, su expresión en superficie de la célula regula a la baja rápidamente como célula diferenciada [4]. CD133 se ha utilizado ampliamente como un marcador para identificar CSC en el colon, pulmón, cerebro, cáncer de páncreas y así sucesivamente [5] - [8]. Su valor pronóstico de los pacientes con cáncer también se ha encontrado en muchos tipos de cáncer [9] - [12].
Con respecto al cáncer gástrico, la correlación entre CD133 y características clinicopothological de GC y su valor pronóstico es relativamente claro. De este modo se llevó a cabo una revisión sistemática de la literatura publicada para aclarar la relación entre el CSC marcador CD133 y GC basado en evidencias actuales.
Métodos
Literatura estrategia de búsqueda
Una búsqueda exhaustiva de la literatura de bases de datos electrónicas PubMed y CNKI china se llevó a cabo hasta el 1 de diciembre de 2011. Las cadenas de búsqueda en PubMed ((( "CD133" [Título /Resumen]) O "AC133" [Título /Resumen]) O "prominin 1" [Título /Abstract]) y ((( "neoplasias del estómago" [MeSH Terms]) y "carcinoma" [MeSH Terms]) o "cáncer gástrico" [Título /Resumen]). También se exploraron las listas de referencias de los artículos relativos para identificar estudios adicionales potenciales.
Criterios de selección
El diagnóstico de cáncer gástrico fue probado por métodos histopatológicos. Se incluyeron los estudios de expresión de CD133 sobre la base de tejido de cáncer gástrico primario (ya sea a través de cirugía o biopsia), en lugar de suero o cualquier otro tipo de espécimen. La expresión de CD133 se detectó por cualquier método. Se incluyeron todos los estudios sobre la correlación de CD133 sobreexpresión con marcadores clínico-patológicos y la asociación de CD133 sobreexpresión de libre de enfermedad y la supervivencia global del cáncer gástrico. No había ninguna limitación de idioma, así como los pacientes mínimos de cada estudio individual. Cuando hubo múltiples artículos por el mismo grupo en base a pacientes similares y el uso de métodos de detección mismos, solamente se incluyó el mayor o el artículo más reciente.
Extracción de datos
se hicieron tablas de datos para extraer todos los datos relevantes de textos, tablas y figuras de cada uno de los estudios incluidos, incluido el autor, año, país, número de paciente, método de detección, las características clínico-patológicas, tasas positivas de CD133 sobreexpresión, así como la supervivencia relacionada expresión. En caso de que el pronóstico solamente se representa como curva de Kaplan-Meier en algunos artículos, el software GetData Graph Digitizer 2.24 (http://getdata-graph-digitizer.com/) se aplicó a digitalizar y extraer los datos.
análisis estadístico
El metanálisis se complementa en su caso; de lo contrario, los resultados se presentan en forma de narración. El programa informático RevMan 5.0 (Cochrane Collaboration, Copenhague) se utilizó para el análisis de datos. Las comparaciones de las medidas dicotómicas se realizaron mediante estimaciones combinadas de los odds ratios (OR), así como sus intervalos de confianza del 95% (IC). valor de P & lt; 0,05 se consideró como significación estadística. Fijo o se utilizó el modelo aleatorio según el análisis de heterogeneidad. La heterogeneidad estadística se probó mediante una prueba de Chi-cuadrado y la significación se fijó en p & lt; 0,10, la variación total entre los estudios se estimó por la I-cuadrados [13]
Resultados
Información Literaturas
Cincuenta y ocho artículos fueron identificados inicialmente utilizando la estrategia de búsqueda anterior. Cuarenta y cinco de ellos fueron excluidos debido a los experimentos no humanos, los estudios no relacionados con gástricas, artículos no originales (revisión, letras), a través de la lectura del título y el resumen. Después de excluir esos datos no pudieron ser extraídos y los repetidos por la lectura de texto completo [14] - [19], con el tiempo, había 7 estudios (4 en Inglés y 3 en chino) que se incluye en el presente metanálisis [20] - [26] (Figura 1).
Características de los estudios
el 7 estudios incluidos se basan en la población asiática, incluyendo 1 de Japón, 1 de Singapur y el resto 5 de china . Se incluyeron un total de 773 pacientes con una mediana de 110 (sumaban entre el 31 336), la mayoría de los cuales eran pacientes del sexo masculino (74,8% a partir de 6 estudios). La mediana de edad varió de 58 a 65 años de edad. En relación con al estadio TNM, una mediana de 43,2% (22,6% -72,2%) pacientes en estadio I o II, mientras que el otro 56,8% (27,8% -77,4%) en estadio III o IV. clasificación diferenciada de tumor se informó en 5 estudios y entre los que, aproximadamente dos tercios fueron pobremente diferenciado. Alrededor de 67,8% (58,8% -78,9%) de los pacientes reportados fueron identificados como estado de los ganglios linfáticos metastásico.
Expresión CD133 Status Estratificación
Todos espécimen detectados se derivaron de los tejidos de cáncer gástrico mediante quirúrgico resección. Se emplearon dos métodos diferentes para la detección de estado sobreexpresión CD133. En detalle, la inmunohistoquímica (IHC) en el nivel de proteína de la membrana está involucrado en 3 estudios incluidos, reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR) en el nivel de ARNm en 2 estudios y el tanto en los dos estudios de descanso. La tasa media de CD133 sobreexpresión por IHC de 5 estudios fue del 44,8% (15,2% -57,4%). las tasas de sobreexpresión de CD133 mRNA en tejido de cáncer gástrico fueron mucho más altos, con una tasa media de 91,3% (66,7% -100%), que fue de diferencias significativas en comparación con el tejido gástrico normal en todos los 4 estudios de acuerdo con los resultados de RT-PCR (Tabla 1 ).
CD133 sobreexpresión y 5 años de supervivencia global
5 años de tasa de supervivencia global fue extraído a partir de 4 estudios, todos los cuales dependían de la solución IHC. Los 5 años las tasas de supervivencia global de los pacientes acumulativos GC-CD133 CD133 positivas y negativas eran el 21,4% (63/294) y 55,7% (190/341), respectivamente. (Tabla 1) Meta-análisis indicó que los pacientes con CD133 positivas sufrido con un mal pronóstico significativo en comparación con los CD133-negativos (OR = 0,20 IC del 95%: 0,14-0,29, P & lt; 0,00001, Modelo fijo). De hecho, 3 de cada 4 estudios también han concluido CD133 sobreexpresión como un factor de mal pronóstico en pacientes con cáncer gástrico (Figura 2).
CD133 sobreexpresión y Clinicopothological Características
Los siete estudios los datos presentados sobre las características clinicopothological. Sin embargo, dos soluciones de detección diferentes (IHC y RT-PCR) se aplican y la varianza también aparecieron en criterios, es decir, por el tamaño del tumor, Zhao et al. 4 cm tomada como limítrofes, mientras que Yu et al. usado 5 cm, por lo tanto, la revisión sistemática se llevó a cabo en forma de narración en lugar de un metanálisis.
En los pacientes con cáncer gástrico, no hay una clara correlación entre la sobreexpresión de CD133 y edades (5 de 5 estudios), el sexo (4 de cada 4 estudios), la profundidad del tumor (5 de los 7 estudios) y grados tumorales (5 de los 7 estudios). Sin embargo, la sobreexpresión CD133 era probable que asociar con el tamaño del tumor (4 de 5 estudios), metástasis de ganglios linfáticos (5 de 7 estudios), así como la infiltración linfática recipiente /vascular (3 de 3 estudios). Con respecto a la relación entre estadios TNM y la sobreexpresión de CD133, inesperado, una tendencia opuesta se ha encontrado en dos soluciones de detección diferentes. Tres de cada cuatro estudios realizados por IHC reveló una correlación positiva entre CD133 y estadios tumorales, mientras que 4 estudios de RT-PCR sugirieron ninguna (Tabla 2).
Discusión
Con un mal pronóstico , cáncer gástrico representa una gran carga particular en los países de Asia oriental. [27]. Sin embargo, hasta ahora no hay ningún biomarcador clínicamente aprobado hasta el momento para una intervención temprana [28]. CD133, como un potencial marcador de pronóstico se ha identificado en un número de tipos de cáncer [29]. En el presente estudio, CD133 en pacientes GC parecía tener una tasa de expresión mediana de 44,8% (15,2% -57,4%) por solución IHC basado en pacientes asiáticos. Con referencia a las características clinicopatológicas, la expresión de CD133 estaba estrechamente asociado con el tamaño del tumor, la etapa N, la infiltración linfática /vascular, así como el estadio TNM (por el método IHC). Se cree que la correlación de metástasis en los ganglios linfáticos y el estadio TNM eran de alto valor pronóstico [30] - [31]. De acuerdo con algunos otros tipos de lesiones malignas, CD133 pacientes GC sobreexpresa fue de supervivencia global inferior a 5 años en comparación con los negativos.
CD133, también denominado prominin-I en una familia de glicoproteína 5-transmembrana, fue el primero en ser identificado en ratones mediante Weigmann en 1997 [32]. Se clasificó originalmente como un marcador de la hematopoyética primitiva y células madre neurales. También, CD133 se usa ampliamente como un candidato de marcador de células madre de cáncer en los tumores gastrointestinales. Es intrigante que se cultivaron en medio libre de suero suplementado con EGF y bFGF, una célula de cáncer de colon CD133-influjo positivo es capaz de formar una esfera cáncer de los sin embargo CD133-negativos no lo son. Mientras inyectado para ratón grave inmunodeficiencia combinada (SCID), las células de cáncer de colon solamente CD133 positivas podían formar tumores [33]. Esta exclusiva capacidad de auto-renovación y tumorgenecity sugiere fuertemente que es un marcador potencial de células madre del cáncer de colon. células Caner madre se cree que juega un papel clave en la iniciación, progresión, metástasis y la recurrencia de cáncer, y, finalmente, influir en la supervivencia global de los pacientes con cáncer. Estudio de Horst et al. encontró que se detectó la sobreexpresión de CD133 en 28,4% de la etapa II-A del cáncer de colon [34]. El análisis combinado de CD133 y β-catenina identificó un riesgo elevado de cáncer en pacientes en estadio II-A de colon. Para aquellos casos caracterizados por la falta de regulación de β-catenina nuclear y la expresión de alto CD133, un muy declinaron se encontraron específica para el cáncer y la supervivencia libre de enfermedad en comparación con sus socios de contador. Aunque la relación entre CD133 y células madre de cáncer gástrico sigue siendo oscuro, las nuevas pruebas han revelado la correlación potencial [35].
En línea con Tratuzumab terapia dirigida, el juicio ToGA indicó una combinación de tranterzumab con quimioterapia mejoró significativamente la la supervivencia global de los pacientes con cáncer gástrico HER2-positivo, en comparación con la quimioterapia sola [36]. El tratamiento se basa en el argumento de que aproximadamente el 20% de los pacientes GC con sobreexpresión de HER2 [37]. cáncer de células madre podría ser un objetivo potencial para la terapia [38]. Teniendo en cuenta los puntos de vista de las fuertes correlaciones entre CD133 y pronóstico /características clínico, podría ayudar en el desarrollo de estrategias para el cáncer gástrico. Y
in vitro
pruebas han demostrado que, fármaco citotóxico es capaz de inducir la apoptosis de las células mediante combinado específicamente a la superficie el antígeno CD133, y por lo tanto inhibir el crecimiento de la línea celular gástrico [39]. Sin embargo los potenciales clínicamente traslación merecen una mayor investigación.
A pesar de los resultados de nuestro estudio apuntan a una correlación positiva entre el CSC marcador CD133 y la supervivencia global, todavía hay algunas controversias. En primer lugar, CD133 es todavía un candidato pero no un marcador CSC definida, por ejemplo, resulta de Rocco A [40] mostró que ni CD133 ni CD44 puede ser un marcador elegible para aislar células madre de cáncer; algunos otros estudios revelaron que no sólo CD133-positivo, pero también los CD133-negativos puede iniciar un tumor [41] - [42]. Y muchos científicos insisten en marcadores combinados para la identificación de CSC ahora, es decir, CD44 + CD24- de mama CSC, CD44 + CD54- para CSC gástrico [43] - [44]. En segundo lugar, para el cáncer gástrico y algunos otros pacientes con cáncer cuyos tejidos tumorales sobreexpresan un marcador CSC, su tasa de recurrencia o la supervivencia global no fue siempre peor que los negativos [45] - [47]. Por lo tanto se necesitan más estudios prospectivos para establecer una conclusión definitiva.
Esta revisión sistemática tiene algunas limitaciones. En primer lugar, el número de estudios incluidos, así como los pacientes GC incluidos en cada estudio, es relativamente pequeño. En segundo lugar, todos esos siete estudios se basan en la población asiática, incluyendo 1 de Japón, 1 de Singapur y el resto 5 de China. Se cree que existe clara diferencia en el sitio de tumor gástrico entre las poblaciones occidentales y orientales. En Asia, la mayoría de cáncer gástrico en el estómago distal mientras que el cáncer de cardias es el tipo de cáncer predominante en los países occidentales. La etiología, características de biología, y el pronóstico son de diferencias significativas entre las dos categorías. Como resultado, si la tasa de sobreexpresión de CD133, así como su función en pacientes occidentales es idéntico a los asiáticos aún se desconoce, porque no hay ningún estudio sobre este tema basado en la población occidental hasta conocido. Se necesitan estudios de mayor calidad con más volumen de pacientes para aclarar los factores clínico-patológicos asociados con el cáncer gástrico CD133-positivo y su impacto en los resultados de supervivencia. Más importante aún, un mejor conocimiento de la biología del cáncer y el cáncer de células madre puede potenciar aún más la inducción de nuevas terapias dirigidas.
Reconocimientos
Los autores agradecen a la considerable labor del Equipo de Voluntarios de la cirugía del cáncer gástrico (VOLTGA) del hospital de china Occidental, la Universidad de Sichuan, china. También damos las gracias a Cheng Zhou de la escuela médica de Heidelberg por su gran ayuda en la modificación lingüística.