Extracto
Antecedentes
El valor pronóstico potencial del ser humano equilibrador transporter1 nucleósido en el cáncer de páncreas que reciben quimioterapia basada en gemcitabina ha informado de forma variable.
Objetivo
el objetivo de este estudio fue realizar una revisión sistemática de la literatura que evalúa la expresión humana equilibrador transporter1 nucleósido como factor pronóstico en el cáncer de páncreas tratados con quimioterapia basada en gemcitabina y llevar a cabo un metaanálisis posterior para cuantificar el efecto pronóstico global.
Métodos
se identificaron estudios relacionados y se evaluó la calidad a través de múltiples estrategias de búsqueda. Sólo los estudios que analizan el cáncer de páncreas que reciben quimioterapia basada en gemcitabina fueron elegibles para su inclusión. Se recogieron datos de los estudios que comparan general, libre de enfermedad y la supervivencia libre de progresión (OS, DFS y SLP) en pacientes con baja humana equilibrador niveles transporter1 nucleósidos y los que tienen niveles altos. La razón de riesgo (HR) y su intervalo de confianza del 95% (IC del 95%) se utilizaron para evaluar la fuerza de las asociaciones. Los cocientes de riesgos mayores de 1 reflejan la supervivencia adverso asociado con una baja humana equilibrador niveles transporter1 nucleósidos.
Resultados
Un total de 12 estudios (n = 875) estaban involucrados en este meta-análisis (12 de OS, 5 para DFS, 3 para PFS). Para la supervivencia global y libre de enfermedad, los CR agrupados de equilibrador humana transporter1 nucleósidos fueron significativas a 2,93 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%], 2,37-3,64) y 2,67 (IC del 95%, 1,87-3,81), respectivamente. Para la supervivencia libre de progresión, el CR agrupado en una mayor expresión humana equilibrador transporter1 nucleósido en el cáncer pancreático recibiendo quimioterapia basada en gemcitabina fue 2,76 (IC del 95%, 1,76-4,34). No hay evidencia de heterogeneidad significativa o sesgo de publicación se observó en ninguno de estos estudios.
Conclusión
Estos resultados apoyan el caso de un bajo nivel humano equilibrador transporter1 nucleósido que representa un marcador significativo y reproducible de adverso pronóstico en el cáncer de páncreas tratados con quimioterapia basada en gemcitabina
Visto:. Liu ZQ, Han YC, Zhang X, L Chu, fang JM, Zhao HX, et al. (2014) Valor pronóstico de la humana equilibrador NucleosideTransporter1 en Cáncer de páncreas tratados con quimioterapia basada en Gemcitabina: Un meta-análisis. PLoS ONE 9 (1): e87103. doi: 10.1371 /journal.pone.0087103
Editor: Balraj Mittal, del Instituto Médico Sanjay Gandhi, India
Recibido: 20 Septiembre, 2013; Aceptado: 18 de diciembre de 2013; Publicado: 27 de enero 2014
Derechos de Autor © 2014 Liu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. En este artículo con el apoyo de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (NO 30872591) y la Comisión de Ciencia y Tecnología de Shanghai (Nº 11411950602). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el carcinoma de páncreas, una de las enfermedades más letales, es la cuarta causa principal de muerte por cáncer en todo el mundo [1], en parte debido a la resistencia a la mayoría de los fármacos quimioterapéuticos. A pesar de los recientes avances quirúrgicos, la tasa de éxito sigue siendo insatisfactoria en el 9% y el 20% [2], [3]. La gemcitabina (GEM), el análogo de nucleósido de pirimidina, está aprobado para uso en el cáncer de células no pequeñas de pulmón, cáncer de mama y cáncer de ovario. Es uno de los agentes quimioterapéuticos más comúnmente utilizados y es el agente más eficaz en la paliación del cáncer de páncreas avanzado, donde se ha demostrado que mejora los síntomas clínicos y modestamente prolongar la supervivencia [4]. Sin embargo, los resultados del tratamiento y los resultados favorables con GEM siguen siendo variable. La tasa de respuesta con GEM varía del 5,4% al 16,7% [4], [5] en el cáncer de páncreas avanzado o metastásico. GEM extendió el tiempo medio de supervivencia (MST) de los pacientes tratados con 5-FU de 4,2-4,5 meses [4] para 5.9-6.5 meses [5], [6] en el cáncer de páncreas localmente avanzado o metastásico. Un gran ensayo aleatorizado de fase III, la Charité Onkologie 001 estudio (CONKO-001), demostró que en pacientes con resección completa de cáncer de páncreas, el uso de gemcitabina adyuvante durante 6 meses produjo un aumento de la supervivencia global, así como la supervivencia libre de enfermedad [ ,,,0],7]. El otro gran ensayo aleatorizado de fase III, el Grupo de Estudio Europeo para el cáncer pancreático 3 (ESPAC-3) estudio, también ha confirmado el resultado [8]. La gemcitabina es fuertemente hidrófilo, y por lo tanto, asociado con la difusión pasiva lenta a través de las membranas celulares hidrófobas. permeación eficiente de gemcitabina través de membranas celulares requiere proteínas transportadoras de membrana integrales especializados [9]. Entre estos transportadores, el humano transportador de nucleósidos equilibrador 1 (hENT1) es el principal mediador de la captación de la gemcitabina en células humanas [10]. Las células que carecen hENT1 son altamente resistentes a la gemcitabina [11].
Gemcitabina es un análogo de la desoxicitidina, que cruza la membrana celular a través de los transportadores de nucleósidos. Los estudios cinéticos de líneas celulares humanas con procesos transportador de nucleósidos definidos han demostrado que la captación intracelular de gemcitabina fue mediada por hENT1, hENT2, hCNT1, y hCNT3, la proteína hENT1, que se localiza en el plasma y las membranas mitocondriales, media la mayor parte del transporte gemcitabina en modelos preclínicos [11] - [13]. Los inhibidores del transporte de nucleósidos nitrobencilo tioinosina o dipiridamol sensibilidad reducida a gemcitabina por 39- a 1800 veces [11]. Dentro de la célula, gemcitabina se convierte a su difosfato activa (dFdCDP) y metabolitos trifosfato (dFdCDP). En esta reacción, desoxicitidina quinasa (dCK) es la tasa de limitación de la enzima, y la citidina desaminasa (CDA) y 5'nucleotidase (5'-NT) se limitantes de la velocidad enzimas clave [14]. El dFdCTP se incorpora en el ADN con una adición posterior de un nucleótido natural, con lo que la hebra menos vulnerables a la reparación del ADN por pares de bases escisión [15]. Sin embargo, la citotoxicidad se refuerza a través de varios mecanismos. Por ejemplo, dFdCDP inhibe reductasas de ribonucleótidos (RRM1 y RRM2 subunidades), que son las enzimas clave en la síntesis de dNTP, inhibiendo la síntesis de ADN de novo y de reparación de las vías de [16]. Disminución de dCTP aumenta la tasa de incorporación de dFdCTP en el ADN, para superar las votaciones dCK negativa [17]. Quimio-resistencia de la línea celular de cáncer de páncreas a la gemcitabina se relaciona con el equilibrio de dCK, RRM1, RRM2 y hENT1, que son las principales enzimas involucradas en el transporte de gemcitabina y las vías metabólicas [16].
Recientemente, bajo hENT1 se asoció con un mal pronóstico en el cáncer de páncreas tratados con quimioterapia basada en gemcitabina (PCGC) [18]. Otros estudios no mostraron relación significativa entre hENT1 y la supervivencia en PCGC [19]. Sin embargo, tanto los estudios incluyeron un pequeño tamaño de la muestra. Tenemos, por lo tanto, llevó a cabo una revisión sistemática y meta-análisis para evaluar el riesgo general de baja hENT1 para la supervivencia en PCGC.
Materiales y Métodos
1 Estrategia de búsqueda
Una búsqueda sistemática de la literatura hasta September2013 se realizó en MEDLINE y EMBASE para identificar los estudios pertinentes. Se llevó a cabo una estrategia de búsqueda inicial utilizando los términos de búsqueda reconocidos [(hENT1 o humano equilibrador transporter1 nucleósido) y "pronóstico" y ( "cáncer de páncreas" o "carcinoma pancreático ') y gemcitabina].
2 Criterios de selección
los estudios se consideraron elegibles si cumplen los siguientes criterios: (i) la medición de los valores de pretratamiento hENT1; (Ii) Evaluación de la asociación potencial entre hENT1 pretratamiento y el resultado de la supervivencia PCGC; (Iii) el diseño del estudio prospectivo o retrospectivo; y (iv) el tratamiento con gemcitabina. Los artículos fueron excluidos en base a los siguientes criterios: (i) cartas o artículos de revisión, (ii) estudios de laboratorio, (iii) no están en inglés o artículos chinos, o (iv) ausencia de información clave, como el tamaño de la muestra, razón de riesgo (HR ); IC del 95%, y el valor de p.
Todas las búsquedas se llevaron a cabo de forma independiente por 2 revisores (ZL y YH) .Los estudios identificados se verificaron por duplicado por ambos. Los desacuerdos se resolvieron por consenso entre los 2 revisores o en consulta con un tercer revisor (Q.X.). Además, una búsqueda manual se realizó utilizando referencias de la literatura relevante, incluyendo todos los estudios, revisiones y editoriales identificados. Cuando se encontraron estudios duplicados, el estudio con los CRI informados o que involucran a pacientes adicionales (por lo general el más reciente), se utilizó para el metanálisis para evitar la superposición entre las cohortes y la sobreestimación de recursos humanos en general.
Evaluación
3 Calidad
Se evaluó sistemáticamente la calidad de todos los estudios incluidos, según una revisión de lista de control crucial del Centro Cochrane holandés propuesto por ALCE [20]. Los puntos clave de la lista de control de corriente incluyen: (i) una definición clara de la población de estudio y el origen del país; (Ii) una definición clara del diseño del estudio; (Iii) una clara definición de la evaluación del resultado, la supervivencia global (SG), supervivencia libre de enfermedad (DFS) y supervivencia libre de progresión (SLP), con el evento de fallo de DFS definido como recaída de la enfermedad (local o regional), la enfermedad a distancia ( incluyendo ascitis abdominal, siembra peritoneal y otros sitios abdominales), segundo primario o muerte por cualquier causa; (Iv) una definición clara de corte para hENT1, y (v) período suficiente de seguimiento. Se excluyeron los estudios sin tener en cuenta todos los 5 de estos puntos para asegurar la alta calidad de los meta-análisis.
Un diagrama de flujo del proceso de selección de los estudios se muestra en la Figura 1.
4 de Datos extracción y conversión
se recogieron los siguientes datos: (i) los datos de la publicación, incluyendo el apellido del primer autor, año de publicación, población de estudio, país en el que se realizó el estudio; (Ii) el diseño del estudio; (Iii) las características de la población estudiada, incluyendo el tamaño de la muestra, la edad y el número de alta expresión; (Iv) el entorno de tratamiento, régimen, la medición de la muestra, y de corte; y (v) HR de hENT1 elevado para el sistema operativo, la SSE y la SSP, así como su IC del 95%. El método más sencillo consiste en la recogida directa de recursos humanos y su IC del 95% de la literatura original, con un HR de más de 1associated con un mal resultado. Cuando no estaban directamente informaron de estos datos, se extrajo el número total de muertes observadas y el número de pacientes en cada grupo para el cálculo de recursos humanos [21]. Los datos se extrajeron de los gráficos de supervivencia cuando sólo estaban disponibles como curvas de Kaplan-Meier de datos, seguido de la estimación de la AR utilizando el método descrito [21].
5 estadístico El análisis
La heterogeneidad de CR combinados se realizaron mediante la prueba Q de Cochran y estadística de I cuadrado Higgins. Un valor de p menor de 0,05 fue considerado significativo. Se utilizó un modelo de efectos aleatorios (Der Simonian y Laird método) si se observó heterogeneidad (P & lt; 0,05). Un modelo de efectos fijos se aplicó en ausencia de heterogeneidad entre los estudios (P ≥ 0,05). El sesgo de publicación se evaluó mediante el gráfico en embudo con prueba del indicador del sesgo Egger [22]. Todos los análisis se realizaron utilizando el software estadístico Stata (versión 12.0).
Resultados
1 Recuperación de datos
Se identificaron 127 registros para hENT1 después de una búsqueda primaria de PubMed y EMBASE . Después de leer los títulos y resúmenes, se excluyeron 113 estudios. De los estudios seleccionados para la evaluación detallada, 1 estudio fue excluido como réplica [23] y 1 estudio se excluyó debido a que faltan datos de recursos humanos [24]. El meta-análisis final incluyó 12 estudios para hENT1 [1], [18], [19], [25] - [33] (Fig. 1). Ocho publicaciones involucrados específicamente dos estudios [18], [19], [26] -. [30], [33]
2 Características del estudio
Las características de los estudios retenidas se resumen en la tabla 1. Se recogieron datos de 12 estudios que incluyeron un total de 875 pacientes con una mediana de 55,5 pacientes por estudio (rango = 21-222). Se realizaron cinco estudios en Japón [19], [27] - [29], [32], 2 en los Estados Unidos [18], [33], 1 en China [26], 1 en Francia [31] y 2 en Bélgica [1], [30] y 1 en Italia [25]. Seis artículos declararon el período de seguimiento, y aclararon el período medio de seguimiento. En los 12 estudios (n = 875), los valores para hENT1 se analizaron por diferentes medios en cada estudio. En 8 estudios, el nivel de hENT1 se midió mediante técnicas de inmunohistoquímica (IHC). En los otros 4 estudios, hENT1 mRNA se midió mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Todos los artículos relacionados con IHC evaluada y calificada la intensidad hENT1. Sin embargo, la tinción positiva en hENT1 IHC se define de manera diferente en varios estudios. Tres de los estudios de IHC implicó un análisis de concordancia de positividad hENT1 con al menos dos observadores, por un acuerdo del 100%. Sin embargo, ningún artículo informaba de los coeficientes Kappa. En 9 estudios, gemcitabina se utiliza como terapia adyuvante, fue utilizado como terapia neoadyuvante en un estudio y como terapia paliativa en otros dos estudios. Tres de los estudios se realizaron análisis prospectivos y 9 eran análisis retrospectivos. Once de los estudios seleccionados presentó hrs. En el estudio restante, se calcularon los CR partir de las curvas de supervivencia de datos o disponibles.
3 OS de prueba
Los estudios que evalúan OS presentaron ninguna evidencia de heterogeneidad significativa para hENT1 (I
2 = 0,0%, P = 0,977). Por lo tanto, se utilizó un modelo de efectos fijos para calcular una CRI agrupado y su IC 95%. El nivel bajo hENT1 se correlacionó significativamente con sistema operativo con una estimación combinada de recursos humanos de 2,93 (IC del 95%: 2,37 a 3,64) (Fig. 2).
Los datos de supervivencia se presentan como la supervivencia global, la supervivencia libre de enfermedad, . y la supervivencia libre de progresión
en el subgrupo meta-análisis realizados por separado, el nivel hENT1 baja se correlacionó significativamente con sistema operativo con una estimación combinada de recursos humanos de 3,06 (IC del 95%: 2,37 a 3,93) en IHC grupo. El CR agrupado fue (IC del 95%: 1,75 a 3,97) 2,63 en el grupo de PCR. La asociación de baja hENT1 con el sistema operativo en el cáncer de páncreas también no difirió según la ubicación del estudio, el tipo de estudio o método de tratamiento (Tabla 2).
4 DFS y la SSP
Un fijo modelo de efectos se aplicó en la DFS y la SSP analiza como los valores de p de heterogeneidad entre los estudios fueron de 0,87 y 0,86. Como se ilustra en la Figura 2, el CR combinado de 2,67 (IC del 95%: 1,87 a 3,81) mostró una relación significativa entre el nivel bajo y el hENT1 DFS en pacientes pcgc. El CR agrupado fue 2,76 (IC del 95%, 1,76-4,34) para la baja hENT1.
Sesgo
5 Publicación
Por último, se aplicó gráficos de embudo y la prueba de Egger para evaluar el sesgo de publicación de los estudios incluidos . Como se muestra en la Figura 3, todos los gráficos en embudo eran simétrica. Se observó ninguna evidencia de sesgo de publicación significativo en OS, DFS y la SSP, ya que los valores de p para las intersecciones de regresión de Egger fueron más de 0,05 (p = 0,22, 0,769 y 0,707, respectivamente).
A la supervivencia global), B) la supervivencia libre de enfermedad, y C) supervivencia libre de progresión.
Discusión
los metanálisis anteriores de estudios investigaron el valor pronóstico de los marcadores moleculares en diferentes tumores malignos. Estos incluyen VEGF [34] y p53 [35]. Hasta la fecha, no hay tal meta-análisis evaluó ENT1 en el cáncer de páncreas tratados con gemcitabina. Además, la baja hENT1 se ha asociado con un mal pronóstico en el cáncer de páncreas administrado con quimioterapia basada en gemcitabina [18]. Otros estudios no han demostrado ninguna relación significativa entre hENT1 y PCGC la supervivencia [19]. Sin embargo, el número de pacientes incluidos en cada estudio fue pequeño. Por lo tanto, era esencial combinar y analizar los datos para obtener resultados aceptables.
En el presente meta-análisis, que incluyó a 12 estudios relacionados con los efectos de la baja expresión hENT1 sobre la supervivencia PCGC. En todos estos estudios, la expresión hENT1 se detectó mediante inmunohistoquímica o PCR con muestras quirúrgicas. El meta-análisis sugiere que la baja hENT1 fue un factor asociado con un mal pronóstico en PCGC. Se realizó el análisis de subgrupos, en el que la expresión hENT1 fue medido por IHC. Los resultados mostraron que la baja expresión de hENT1 estaba estrechamente asociada con un mal pronóstico en pacientes con PCGC. Por otra parte, hENT1 expresión por PCR también mostró un impacto significativo en el sistema operativo de los pacientes.
Los últimos PRODIGE 4 /Acuerdo de 11 resultados de los ensayos se han ampliado las opciones terapéuticas en metastásico PAC, demostrando la superioridad del régimen de FOLFIRINOX en comparación con gemcitabina por sí sola [36]. Este estudio incluyó sólo a pacientes que tuvieran una edad inferior 76 años, con un buen estado funcional (ECOG 0 o 1), sin isquemia cardíaca y los niveles normales o casi normales de bilirrubina. Sin embargo, ningún estudio investigó si este régimen u otros regímenes (fluoropirimidinas o erlotinib) fueron indicados para pacientes con expresión hENT1 baja en un entorno adyuvante. Varios estudios informaron métodos que implican el diagnóstico histopatológico o cytopathologic, incluyendo por Estados Unidos y la biopsia percutánea guiada por TC, transpapilar biopsia conducto pancreático, y la evaluación citológica del jugo pancreático obtenido mediante la CPRE [37] - [39]. La capacidad de visualizar lesiones de pequeño tamaño con la USE es excelente, y, a diferencia de otros métodos, todo el páncreas se ven claramente [37], [39], [40]. Por lo tanto, la EUS-FNA es ampliamente utilizado como una herramienta de recolección de muestras citológicas e histológicas en el cáncer de páncreas. Evaluación de hENT1 en el tejido de cáncer de páncreas adquirida con los procedimientos mínimamente invasivos (endoscópica guiada por ultrasonido aspiración con aguja fina o biopsia computarizada guiada por tomografía) garantiza más estudios para determinar el potencial de individualizar el tratamiento con gemcitabina en la mayoría de los pacientes con cáncer de páncreas que presentan localmente enfermedad avanzada o metastásica.
Meta-análisis de la literatura de pronóstico se asocia con una serie de limitaciones inherentes. Estudio retrospectivo que es una de las limitaciones más importantes. Sólo tres de los estudios incluidos en el metanálisis actual implican un diseño prospectivo. La disponibilidad y la idoneidad de los datos clínico-patológica correspondiente es también una consideración importante en los estudios retrospectivos de este tipo. Se identificaron varios estudios que informan de los conjuntos de datos histopatológicos incompletos. Otras desventajas son las siguientes: En primer lugar, pero no hemos podido revisar los artículos y resúmenes publicados, ya que la mayoría de los datos no fueron requeridos. En segundo lugar, se incluyeron sólo en inglés y chino estudios elegibles, lo que sugiere un sesgo de idioma. En tercer lugar, el cálculo de recursos humanos a partir de datos o la extrapolación de las curvas de supervivencia de los artículos, en la ausencia de valores de FC presentados directamente, introdujo un elemento de fiabilidad disminuido.
Nuestra meta-análisis también muestra importantes puntos fuertes. En primer lugar, la calidad de los estudios incluidos en el meta-análisis fue satisfactoria y estrictamente cumplieron con los criterios de inclusión. En segundo lugar, las estimaciones de riesgo de resumen de nuestro estudio no mostró ninguna evidencia de heterogeneidad y el sesgo de publicación. En tercer lugar, se realizó un análisis de subgrupos mediante la medición de hENT1.
Conclusión
En conclusión, nuestro meta-análisis indicó que la baja expresión de hENT1 se asoció significativamente con la supervivencia PCGC peor. hENT1 era un fuerte predictor de todos los resultados de supervivencia 3. El papel fundamental de la hENT1 en el pronóstico del cáncer puede contribuir a su utilidad clínica. Teniendo en cuenta las limitaciones de la presente meta-análisis, la investigación adicional con métodos estandarizados, imparciales y más grande, se requieren tamaños de muestra de todo el mundo para confirmar nuestros resultados.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0087103.s001 gratis (DOC)
Reconocimientos
gracias Bangbao Tao y Ma Lin por su excelente apoyo técnico; Dongqing Zuo para el asesoramiento estadístico; así como Fei Hu y Li Chunyan para un debate fructífero.