Extracto
Antecedentes
El papel pronóstico de la invasión perineural en el cáncer gástrico es motivo de controversia. A continuación, presentamos una revisión sistemática y meta-análisis de la asociación entre la invasión perineural y la supervivencia en pacientes con cáncer gástrico resecable.
Métodos
Una búsqueda exhaustiva de la literatura para los informes relevantes publicados hasta abril de 2013 se ha realizado mediante PubMed, EMBASE, Red de Ciencia y Wanfang de datos. Los estudios que investigaron el papel de la invasión perineural con un tamaño de muestra mayor que 100 fueron incluidos y analizados.
Resultados
Un total de 30,590 pacientes con cáncer gástrico que habían sido sometidos a una gastrectomía curativa de veinticuatro estudios se incluyeron. La tasa media de invasión perineural positivo fue del 40,9% (6,8% -75,6%). Catorce estudios investigaron la supervivencia global no ajustado por otras variables en 23.233 pacientes con cáncer gástrico. Las estimaciones de riesgos relativos variaron entre 0.568-7.901 con una estimación de efectos aleatorios combinado de (IC del 95% = 1,841 a 2,777, P = 0.000) 2.261. El efecto de la invasión perineural en la supervivencia global ajustado por otros factores pronósticos se informó en 17 estudios que incorporan 8.551 casos. Las estimaciones de riesgo variaron entre 0.420-8.110 con un agrupados estimaciones de efectos aleatorios de 1,484 (IC del 95% = 1,237 a 1,781, P = 0,000). Hubo heterogeneidad entre los estudios (Q = 49,22, I cuadrado = 67,5%, P = 0,000). supervivencia libre de enfermedad fue investigada ajustado en cuatro estudios que incorporan 9.083 casos y la estimación cociente de riesgos instantáneos fijo combinado fue 1,371 (IC del 95% = 1,230 a 1,527, P = 0,000).
Conclusión
perineural la invasión es un factor pronóstico independiente que afecta a la supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad de los pacientes con cáncer gástrico que habían sido sometidos a la resección curativa. Este efecto es independiente del estado de los ganglios linfáticos, tamaño del tumor y la profundidad de la invasión, así como una serie de otras variables biológicas en el análisis multivariante. Ahora se necesitan estudios prospectivos grandes para establecer la invasión perineural como un marcador pronóstico independiente para el cáncer gástrico
Visto:. Deng J, Q Usted, Gao Y, Yu Q, P Zhao, Zheng Y, et al. (2014) Valor pronóstico de la invasión perineural en el cáncer gástrico: una revisión sistemática y meta-análisis. PLoS ONE 9 (2): e88907. doi: 10.1371 /journal.pone.0088907
Editor: Pankaj K. Singh, Universidad de Nebraska Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 11 Agosto, 2013; Aceptado: January 13, 2014; Publicado: 21 Febrero 2014
Derechos de Autor © 2014 Deng et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la ciencia médica y el Programa de Tecnología otorgado por la Oficina de Salud de la provincia de Zhejiang (No.2013KYB118) (URL: http: //www.zjwst.gov.cn/) y Medicina de investigación Proyectos de Fondos otorgados por la Administración de Medicina tradicional china de Zhejiang provincia (No.2011ZB071; No.2013ZA073) (URL: http: //www.zjtcm.gov.cn/public/Default.aspx). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer gástrico es el cuarto cáncer más común en todo el mundo y también la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer en Asia. Aunque la resección radical secuencial, la mayoría de los pacientes con cáncer gástrico morirán de recurrencia y metástasis, con una supervivencia global a los 5 años de no más del 50% de los pacientes resecables en China [1].
La invasión perineural (PNI) es el proceso de invasión neoplásica de los nervios y es una ruta poco reconocida de diseminación metastásica [2]. Hasta ahora, la investigación de la patogénesis PNI está todavía en su infancia. Sin embargo, PNI se encuentra que está relacionada con un fenotipo tumoral más agresivo y de mal pronóstico en diversos tumores malignos, especialmente cáncer de cabeza y cuello y próstata.
En el cáncer gástrico, el significado pronóstico de PNI había sido investigado en una pocos estudios, pero no habían llegado a un consenso. Ahmet Bilici encontró que la supervivencia media de los pacientes PNI-positivos es mucho más corto que el de los negativos PNI- y demostró que PNI es un factor pronóstico útil para el cáncer gástrico curativa [3]. Sin embargo, en el estudio de Duraker, aunque la positividad de PNI es 59,6% y con la progresión del carcinoma gástrico, la incidencia de PNI aumentó, PNI no proporcionó ninguna información pronóstica adicional a los parámetros clásicos [4].
el objetivo de nuestro estudio fue evaluar el papel pronóstico de PNI en el cáncer gástrico mediante la revisión sistemática de la evidencia disponible. Se identificaron todos los informes publicados que evaluaron la relación entre PNI y el resultado en el cáncer gástrico y realizaron un meta-análisis utilizando técnicas estadísticas estándar. Se desarrolló un protocolo a priori de la pregunta de investigación - "¿Es PNI un factor pronóstico independiente que afecta a la supervivencia de pacientes con cáncer gástrico que habían sido sometidos a la resección gástrica curativa? '
Métodos
Hemos adheridas. a las recomendaciones de los Elementos de Información preferidos para revisiones sistemáticas y meta-análisis (PRISMA) declaración [5]. La lista de los temas incluidos en el metanálisis estaba disponible en lista de verificación S1. criterios y métodos de los análisis de inclusión fueron especificados de antemano.
Literatura estrategia de búsqueda
Se realizaron búsquedas en bases de datos electrónicas PubMed, EMBASE, Red de Ciencia y Wanfang de datos para los estudios a incluir en esta revisión del sistema y meta-análisis. La fecha límite superior de 30 de abril, 2013 se aplicó, sin límite de fecha de baja. Se realizaron búsquedas en los artículos publicados en Inglés y Chino. También se realizó una revisión de las listas de referencias. Búsquedas incluyen los términos "cáncer gástrico perineural invasión" y los detalles de búsqueda son ( "neoplasias del estómago" [MeSH Terms] o ( "estómago" [All Fields] Y "Neoplasias" [All Fields]) o "neoplasias del estómago" [All Fields] O ( "gástrico" [All Fields] Y "cáncer" [All Fields]) O "cáncer gástrico" [All Fields]) Y perineural [Todos los campos] y la invasión [Todos los campos].
Criterios de elegibilidad
para ser elegibles para su inclusión en esta revisión del sistema y meta-análisis, un estudio debe: (1) investigar la asociación de PNI con la supervivencia global (OS) o supervivencia libre de enfermedad (DFS) de los pacientes con cáncer gástrico que se se habían sometido a una gastrectomía curativa. (2) evaluar la PNI en el tejido de cáncer gástrico obtenido mediante la resección quirúrgica. (3) Informe de Recursos Humanos o con datos suficientes para calcular la HR. (4) incluyen más de 100 pacientes. Los comentarios, se excluyeron los artículos de mala calidad o artículos que han repetido los datos de la misma población ,. Los resúmenes de todos los artículos candidatos fueron leídos por dos lectores independientes (JD) y Qhy. Los artículos que no podían ser clasificados por su título y el resumen solo se recuperaron para la revisión de texto completo. Los desacuerdos se resolvieron por consenso entre los dos lectores.
Extracción de datos y Evaluación de la Calidad
Dos revisores (JD y Qhy) extrajeron de forma independiente los datos de los estudios incluidos. La siguiente información se extrajo de cada estudio incluido: las características del estudio (primer autor, año de publicación, el diseño del estudio, criterios de inclusión, número de pacientes, el tiempo de seguimiento), características del paciente (edad, sexo, frecuencia de metástasis en los ganglios linfáticos, PNI tasa positiva etc.), las características del tratamiento (cirugía, quimioterapia y radioterapia), el diseño del estudio (método de detección PNI), el análisis estadístico (datos estadísticos El análisis univariante y /o multivariantes). La calidad del estudio fue evaluada de forma independiente por dos investigadores (JD y Qhy) de acuerdo con la escala de evaluación de la calidad de Newcastle-Ottawa [6]
Análisis estadísticos
El metanálisis se realizó mediante el uso de la DerSimonian. - Laird modelo de efectos aleatorios [7] análisis .Statistical se llevaron a cabo utilizando Stata versión 11.0 (Stata corp LP. Texas. EE.UU..). Las estimaciones agrupadas de los CR se obtuvieron de efectos fijos o de efectos aleatorios meta-análisis de acuerdo con la heterogeneidad mediante el método de ponderación de la varianza inversa basado en intervalos de confianza publicados para los CR. Para aquellos estudios que no informaron a la AR, pero no proporcionan información suficiente sobre la supervivencia en un estado de PNI, se estimaron los intervalos de confianza y de recursos humanos de acuerdo con el método de Parmer et al [8].
Q estadística de prueba y yo estadística -squared se utilizaron para estimar la heterogeneidad de estos estudios, si P & gt; 0,05, significa que los estudios tenían poca heterogeneidad y el modelo de efectos fijos (varianza inversa) podría utilizarse en el análisis estadístico; Si estos estudios tuvieron una gran heterogeneidad, se analizó la causa de la heterogeneidad [9], [10]. Un valor & gt-I cuadrado; 50% se considera que representan una heterogeneidad significativa entre los estudios, I-cuadrado valor de & lt; 70% se consideró que la heterogeneidad entre los estudios se pudo aceptar [11]. Publicación y el sesgo de selección fueron investigados a través de un gráfico en embudo por Egger de la prueba de Begg y [12], [13].
Resultados
Información Literaturas
Trescientos cuarenta y seis artículos se identificaron inicialmente mediante la estrategia de búsqueda anterior. Doscientos noventa y seis de ellos fueron excluidos debido a los estudios no relacionados con el gástricos, artículos no originales (revisión, letras), o haber repetido los datos de la misma población a través de la lectura de los títulos y resúmenes. Después de leer los textos completos de los artículos potencialmente elegibles, que sean pequeñas o medianas calidad pobre o no tienen ningún resultado relacionado o los datos no se pudieron extraer fueron excluidos y, finalmente, 24 estudios fueron incluidos en esta revisión sistemática y meta-análisis [3], [ ,,,0],4], [14] - [35]. (figura 1)
Características de los estudios
en los 24 estudios incluidos, Diecisiete estaban basados en población asiática [3], [4 ], [14], [17], [21] - [29], [31] - [33], [35], cinco eran de Europa [15], [16], [18] - [20] y los otros dos eran de América [30], [34]. Se incluyeron un total de 30.509 pacientes con una mediana de 319,5 (osciló de 142 a la 10728), alrededor de dos tercios eran pacientes del sexo masculino. La tasa de metástasis en los ganglios linfáticos fue 62,1% (0 a 83,04%). Una media de los pacientes el 40,9% (6,8% -75,6%) fueron positivos PNI. Veintidós estudios utilizaron hematoxilina microscopía de luz y eosina (HE) tinción para juzgar PNI, dos utilizaron microscopía de luz tinción de laminina. PNI se evaluó como positivo cuando se observaron células cancerosas en los perineuro o neuronales fascículos intramural. En cuanto a los tratamientos, once de los estudios de cirugía que se usa solamente, nueve estudios utilizaron la cirugía con o sin quimioterapia adyuvante, mientras que los otros cuatro estudios utilizaron la cirugía con o sin quimioterapia adyuvante y radioterapia. Las características de los estudios incluidos se resumen en la tabla de los datos de análisis estadístico en la tabla S2 S1 y.
revisión sistemática y meta-análisis
Catorce estudios [14], [15], [17 ], [19], [22] - [25], [28] - [31], [32], [35] incluyendo 23.233 pacientes reportaron el efecto de PNI en OS en el análisis univariado que van desde 0.568-7.901. Trece artículos soportados PNI fue un factor pronóstico de la SG en pacientes con cáncer gástrico que habían sido sometidos a resección curativa. Un artículo a partir de España no sacó esta conclusión. La estimación de efectos aleatorios combinado fue de 2,261 (IC del 95% = 1,841 a 2,777, p = 0,000) que ha demostrado el PNI fue un factor independiente que influye OS de cáncer gástrico. Sin embargo, no hubo pruebas de heterogeneidad significativa entre los estudios (p = 0,000). No hubo evidencia de sesgo de publicación (p = 0,913 en la prueba de Begg, P = 0,469 en la prueba de Egger)
En los diecisiete estudios [3], [4], [16], [18] -. [ ,,,0],23], [25] - [28], [30], [31], [34], [35] reportaron el efecto de PNI en OS en el análisis multivariante para otros factores de riesgo, once apoyaron PNI fue un factor independiente, mientras que el otros seis no lo hicieron. Diecisiete estudios que incluyeron 8.551 pacientes informaron el efecto de PNI en OS en los análisis ajustados por otros factores de riesgo. Las estimaciones de recursos humanos ajustados para OS partir de estos estudios variaron entre 0.460-8.110. La estimación de efectos aleatorios combinado fue de 1,484 (IC del 95% = 1,237 a 1,781, P = 0,000), lo que demuestra PNI fue un factor independiente que influye OS de cáncer gástrico que habían sido sometidos a cirugía curativa (Figura 2). Hubo heterogeneidad entre los estudios (Q = 49,22, I cuadrado = 67,5%, P = 0,000). No hay evidencia de sesgo de publicación (p = 0,064 en la prueba de Begg, P = 0,078 en la prueba de Egger) se detectó (Figura 3).
Cuando se estratificaron los estudios realizados por el origen étnico, el CR agrupado para Asia (once estudios) [3], [4], [21] - [23], [25] - [28], [31], [35] was1.606 (IC del 95% = 1,275-2,024) ( P = 0,000) (Figura 4). Hubo heterogeneidad entre los estudios (Q = 28,04, I cuadrado = 64,3%, P = 0,002). No se detectó ninguna evidencia de sesgo de publicación (p = 0,087 en la prueba de Begg, P = 0,052 en la prueba de Egger) (Figura 5). El CR agrupado para los pacientes en no asiático (seis estudios de Europa y América) [16], [18] - [20], [30], [34] fue 1,300 (IC del 95% = 0,935-1,808) (P = 0,119) (Figura 6). La heterogeneidad se encuentra en este grupo (Q = 18.96, I cuadrado = 73,6%; p = 0,002). No hubo evidencia de sesgo de publicación (p = 0,26 en la prueba de Begg, P = 0,747 en la prueba de Egger) (Figura 7). Existe una diferencia significativa entre los asiáticos y no asiáticos. Esto significa PNI OS independientemente afectada de pacientes con cáncer gástrico asiáticos, mientras que este efecto no tiene ninguna significación estadística en los pacientes no asiáticos.
Sólo había cuatro estudios que informaron la efecto de PNI en DFS, que incluyen 9.083 pacientes procedentes de Corea, Brasil y Turquía [26], [30], [32], [33]. Dos de estos estudios informaron la relación entre PNI y DFS, tanto en el análisis univariante y multivariante de análisis, y los otros dos informaron de que sólo en el análisis multivariante. El HR fijo agrupado en el análisis multivariado fue 1,371 (IC del 95% = 1,230 a 1,527, P = 0,000), lo que indica PNI es un factor pronóstico independiente de recurrencia del cáncer gástrico (Figura 8). No hubo heterogeneidad significativa entre los estudios (Q = 5,85, I cuadrado = 48,7%, P = 0,119). No hubo evidencia de sesgo de publicación (p = 0,308 en la prueba de Begg, P = 0,721 en la prueba de Egger) (Figura 9).
Siete cohortes también informaron los datos de metástasis en los ganglios linfáticos, profundidad de la invasión tumoral y PNI en el cáncer gástrico. Los CR combinados mostraron que PNI se asoció significativamente con la metástasis de los ganglios linfáticos (HR: 1,322; IC del 95%: 1,249 a 1,400, P = 0,000) y la profundidad de la invasión tumoral (HR: 1,652; IC del 95%: 1,561 a 1,748, P = 0,000). Sólo había tres estudios presentaron los datos sobre PNI y la invasión vascular. Además, HR combinado de (CI 95%: 2,056 a 2,995, P = 0,000) 2,482 indicó que PNI se asoció con invasión vascular tumoral en el cáncer gástrico. Sin embargo, PNI no parece estar afectada por la edad, el sexo y la localización del tumor.
Discusión
PNI es un marcador de mal pronóstico y un presagio de la disminución de la supervivencia en muchos tumores malignos, como el cáncer de páncreas, próstata el cáncer y el cáncer de cabeza y cuello [2]. En el cáncer gástrico, los estudios son contradictorios con respecto significado pronóstico de PNI. La presencia de ambos estudios significativos y no significativos en cuenta la importancia del PNI en el cáncer gástrico hizo necesario realizar una agregación cuantitativa de los resultados de supervivencia. Esta revisión sistemática y meta-análisis incorporado 30,590 casos significativamente demuestran el papel pronóstico independiente del PNI (ajustadas las estimaciones de recursos humanos agrupados de 1.484) en el cáncer gástrico que muestra que este efecto es independiente del estado de los ganglios linfáticos, tamaño del tumor y el grado del tumor, así como una gama de otras variables biológicas en el análisis multivariante. PNI es así un factor de predicción de la recurrencia de los pacientes con cáncer gástrico que habían sido sometidos a resección curativa. Por lo tanto, abogamos por el estado de PNI se debe considerar la terapia para el cáncer gástrico después de la cirugía de la estratificación y se pesa junto con otras características del tumor adversos conocidos. En comparación con los negativos PNI, recomendamos darse una terapia más activa a los pacientes positivos PNI.
La mayoría de las cohortes en esta revisión son de Asia. Como sabemos, la incidencia de cáncer gástrico en los países asiáticos es mucho mayor que en los países occidentales debido a la diferencia de la herencia genética y el hábito dietético. Nuestro estudio encontró que el PNI afectó significativamente la supervivencia de los pacientes gástricos asiáticos. Sin embargo, en pacientes no asiáticos, aunque hay una tendencia de que la presencia de PNI predice OS acorta, este efecto no es estadísticamente significativa. Puesto que sólo seis cohortes son de Europa y América, más datos se deben recoger para dilucidar el papel de PNI en el pronóstico.
También llevó a cabo un análisis conjunto sobre la relación de PNI y otras características del tumor, demostrando PNI fue significativamente relacionada con metástasis en los ganglios linfáticos, la profundidad de la invasión tumoral y la invasión vascular. Al igual que el estadio T y estadio N, PNI es un importante marcador de cáncer de invasión.
Este meta-análisis es, a nuestro entender, el primer estudio que estima sistemáticamente la asociación entre PNI y el pronóstico de los pacientes con cáncer gástrico que se habían sometido a cirugía radical. El hallazgo de heterogeneidad de los estudios en las estimaciones de recursos humanos es sorprendente. Y las heterogeneidades en este meta-análisis están dentro de los límites aceptados. Se utilizaron diferentes cohortes y el origen étnico de los pacientes. Los pacientes estaban en diferente período y recibieron diferentes tipos de cirugía. Y además, la positividad de PNI podría verse afectada por la cantidad de tejido obtenido, la técnica de biopsia, corte histológico, el número de la sección tiempos tejido tomado de las variaciones de examen e inter-observador. Con el fin de adquirir consistencia y reproducibilidad entre los estudios inter-observador y minimizar la subjetividad, precisa la identificación de PNI es muy importante. En esta revisión sistemática, la mayoría de los estudios se utilizó la microscopía óptica, tinción HE para observar la invasión perineural. PNI se evaluó como positivo cuando se observaron células cancerosas en los perineuro o neuronales fascículos intramural por patólogos. Sin embargo, encontramos la definición de Liebig en PNI es más precisa y accionable. Ella define PNI como la presencia de células cancerosas a lo largo de los nervios y /o dentro de la epineurial, espacios perineurales y endoneurales de la vaina neuronal, incluyendo casos en los que las células circunscritos al menos 33% del nervio [2]. Esta definición, pensamos, podría ser un criterio uniforme para juzgar PNI en el microscopio de luz con tinción HE en el cáncer gástrico en el futuro. Además, la cantidad mínima de tejido obtenida y el número de sección de tejido observada se debe establecer para garantizar la exactitud del juicio PNI.
A pesar de ello, en algunos casos es difícil determinar con precisión el perineuro en una HE-manchado portaobjetos de vidrio, utilizando tinción inmunohistoquímica S100 es, con mucho, el método más clásico para la detección de PNI. Y una técnica de inmunotinción reciente para identificar perineuro utilizando anticuerpos tales como la proteína del transportador de glucosa 1 (Glut1) ha puesto de manifiesto que los nidos tumorales a menudo se encuentran fuera del perineuro en un típico enfoque PNI [36]. Estas técnicas de inmunotinción se deben utilizar para identificar el estado PNI en los futuros estudios que se centran en la relación de PNI y el pronóstico.
El efecto de sesgo en el meta-análisis también debe ser considerado. En nuestro estudio, se excluyeron los estudios que utilizan series pequeñas (menos de 100 pacientes) y los que no proporcionaron datos mínimos para el análisis agrupado. La exclusión de los estudios pequeños puede haber minimizado el efecto del sesgo de publicación - la no publicación de estudios con resultados nulos - al no incluir informes de series pequeñas que son más propensos a ser publicada si muestran un resultado positivo. Como sabemos, los CRI informados por estudios más pequeños fueron sistemáticamente mayores que los reportados por los estudios más amplios. La inclusión de sólo los grandes estudios y las que cumplen con los criterios mínimos de calidad en el meta-análisis maximiza la probabilidad de que la estimación combinada de recursos humanos que representa el verdadero recursos humanos [37]. En nuestro estudio, no detectamos un alto grado de sesgo de publicación, lo que indica no hay grandes estudios negativos se han perdido en la búsqueda bibliográfica. Se han utilizado dos idiomas: inglés y chino más utilizados para minimizar el sesgo de idioma. Lo que es más, se adoptó un proceso de selección con criterios de inclusión rígidos en la determinación de los estudios, lo que reduce el sesgo de selección.
En conclusión, PNI es un fenómeno subregistro en el cáncer gástrico. Este estudio sugiere fuertemente que PNI podría funcionar como un factor que afecta OS pronóstico independiente y DFS en pacientes con cáncer gástrico curativas y consideración apoyo del estado PNI para la estratificación de la terapia del cáncer gástrico. A gran escala y los estudios de cohorte prospectivos bien diseñados son necesarios para validar nuestros resultados en el futuro.
Apoyo a la Información sobre Table S1. .
Características de los estudios
doi: 10.1371 /journal.pone.0088907.s001 gratis (DOCX)
Tabla S2.
de datos de análisis estadístico para OS de los estudios
doi:. 10.1371 /journal.pone.0088907.s002 gratis (DOCX)
Lista de verificación S1.
Lista de verificación de los temas incluidos en el metanálisis
doi:. 10.1371 /journal.pone.0088907.s003 gratis (DOCX)