Extracto
Antecedentes
Sí proteína asociada a 1 (YAP1) es un efector de la vía de Hippo, que es fundamental para la regulación de tamaño de los órganos, la proliferación celular y el crecimiento tumoral en mamíferos. Muchos estudios anteriores han explorado la relación entre YAP1 y varios tipos de cáncer. Sin embargo, estos estudios estaban limitados por el pequeño tamaño de las muestras y los resultados fueron inconsistentes entre ellos. Por lo tanto, se llevó a cabo un meta-análisis para evaluar la asociación entre YAP1 y tumores malignos.
Métodos
Una búsqueda sistemática de la literatura se llevó a cabo para los estudios elegibles en el PubMed, Corchane Biblioteca, Web of Knowledge, bases de datos de disco EMBASE y CBM desde el inicio al 1 de agosto
er 2014. Tras el análisis de la heterogeneidad, la relación harzad agrupado (
HR
) con un intervalo de confianza del 95% (95%
IC
) utilizando tanto los modelos de efectos fijos y aleatorios se calcularon en STATA 10.0. Meta análisis de regresión, el análisis de subgrupos y análisis de sensibilidad se realizaron para explorar las posibles fuentes de heterogeneidad y para evaluar la solidez de los resultados. El sesgo de publicación se evaluó mediante la parcela de ensayo y embudo de Egger.
Resultados
Un total de 21 artículos únicos 2009-2014, que comprende 2983 pacientes, se analizaron en el meta-análisis. La asociación de la expresión y la supervivencia global tiempo YAP1 (OS) se evaluó en 20 estudios que incluyeron 2067 pacientes. Positivo YAP1 mostró una SG más baja (HR = 1,826; IC del 95% = 1,465-2,275;
p Hotel & lt; 0,002). Para evaluar el tiempo de supervivencia libre de enfermedad (DFS), se analizaron 10 estudios con 1139 pacientes. Positivo YAP1 indicó peor DFS (HR = 2,114; IC del 95% = 1,406-3,179;
p Hotel & lt; 0,001). El análisis de subgrupos mostró que tanto YAP1 positiva nuclear (HR = 1.390 IC, 95%: 0,810 a 2,400,
p = 0,729
) y la regulación de hasta YAP1 general (HR = 2.237 IC, 95%: 1,548 a 3,232,
p Hotel & lt; 0,001) tuvieron una SG más baja para los pacientes con tumores malignos. Del mismo modo, tanto YAP1 positiva nuclear (HR = 3,733; IC del 95%: 1,469 a 9,483,
p = 0,001
) y sobre regulación YAP1 general (HR = 1.481 IC, 95%: 1,163 a 1,886,
p = 0,554
) mostró peor DFS. Los pacientes con cáncer urogenital tenían el sistema operativo más pobre (HR = 2.133 IC, 95%: 1,549 a 2,937,
p = 0,020
). Los pacientes con cáncer del sistema digestivo tuvieron el impacto más significativo en la SSE (CRI = 1.879 IC del 95%: 1,537 a 2,297,
p Hotel & lt; 0,001).
Conclusión
Tanto la sobreexpresión general y nuclear YAP1 se asocian íntimamente con OS adversa y DFS en numerosos tipos de cáncer, lo que sugiere que YAP1 puede actuar como potenciales dianas terapéuticas de estos tumores malignos en el futuro
Visto:. Sun Z, R Xu, Li X, Ren W, Ou C, Wang Q, et al. (2015) Valor pronóstico de la proteína asociada a 1 Sí (YAP1) en varios tipos de cáncer: Un meta-análisis. PLoS ONE 10 (8): e0135119. doi: 10.1371 /journal.pone.0135119
Editor: Yves St-Pierre, INRS, Canada |
Recibido: 12 Marzo, 2015; Aceptado: July 19, 2015; Publicado: 11 Agosto 2015
Derechos de Autor © 2015 Sun et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por fondos del Programa Nacional de alta Tecnología de Investigación y Desarrollo de China (2012AA02A206), la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (91229122, 81071644 ), los Fondos de Investigación Fundamental para las Universidades central de la Universidad del Sur central (2014zzts067), el Fondo de Investigación Científica Innovación de la Universidad médica de Xinjiang (XJC201267) y la Fundación de Ciencias Naturales de la región autónoma de Xinjiang (2015211C136). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
La vía Hippo es una importante vía de señalización que controla el tamaño del órgano y la regulación de la proliferación celular y la apoptosis, y la disfunción de esta vía a menudo contribuye al desarrollo y la tumorigénesis [1, 2]. YAP1 es un objetivo corriente abajo de la vía de Hippo y desempeña un papel como co-activador de la transcripción [3]. Restricción de YAP1 actividad transcripcional es el principal mecanismo de crecimiento y la supresión de tumores mediante la ruta de Hipona. El papel de YAP1 en el desarrollo del cáncer sigue siendo controvertido. Muchos estudios anteriores han informado de niveles elevados de proteína YAP1 en varios tipos de cáncer, como el cáncer colorrectal (CRC), cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular humano (HCC) etc. YAP1 a menudo ha sido descrito como un oncogén, que generalmente conduce a un mal pronóstico . Wang [4] encontró que la expresión YAP estaba estrechamente asociado con la etapa pTNM, estado ganglionar, estado del tumor y la ciclina D1 sobreexpresión de CRC, respectivamente. Además, la expresión YAP también estaba relacionada con la supervivencia global corta (OS). Xia [5] mostró que la expresión YAP se asoció con una pobre supervivencia de los pacientes de cáncer de ovario y de alto nivel de expresión YAP se correlacionó positivamente con la expresión de genes TEAD4.
Mientras tanto, algunos investigadores argumentaron que diferentes YAP1 también podría ser considerado como un tumor gen supresor de tumores malignos en algunos [6,7], que en general se beneficia el pronóstico del cáncer. Barry [8] indica que la pérdida completa de YAP podría predecir la supervivencia del paciente empeora y se asoció con alto grado, la enfermedad en estadio IV, en comparación con los grupos de YAP positivos. Dijo YAP podría actuar para restringir la señalización Wnt forma independiente.
Por lo tanto, es necesario aclarar la relación entre YAP1 y tumores malignos. En el presente estudio, mediante el uso de las literaturas relevantes elegibles, se llevó a cabo el primer meta-análisis para lograr una evaluación precisa de YAP1 valor pronóstico en varios tipos de cáncer.
Materiales y Métodos
Literatura estrategia de búsqueda
El protocolo de revisión de este estudio no fue registrado previamente. Se realizaron búsquedas electrónicas utilizando PubMed, Corchane Biblioteca, Web of Knowledge con el lenguaje Inglés, EMBASE y CBM disco con el idioma chino se utilizaron para identificar los estudios sobre la expresión YAP1 positivo en pacientes con carcinomas publicados desde el inicio hasta el 1 de agosto de 2014. Los siguientes palabras clave "cáncer" , "carcinoma", "neoplasia", "tumor, tumor maligno", "hipopótamo", "YAP1", "proteína asociada a sí", "supervivencia" y "pronóstico" (variable combinada), se utilizaron en la búsqueda en las bases de datos mencionadas anteriormente . Las referencias de todos los artículos seleccionados también se realizaron búsquedas de estudios elegibles adicionales. (Estrategia de búsqueda de PubMed se muestra en la Tabla S1). Para esos informes sobre la misma muestra, se incluyeron los estudios con más información para el metanálisis. En cuanto a los estudios sin datos suficientes, enviamos correos electrónicos a los autores correspondientes para la solicitud, España Criterios
Estudio de inclusión /exclusión
Los estudios incluidos en este meta-análisis se definieron como: (a) los estudios publicados con texto completo para medir YAP1 expresión positiva en los pacientes con cualquier tipo de carcinoma por inmunohistoquímica u otros métodos posibles; (B) criterios de valoración fueron la SG y la supervivencia libre de enfermedad (DFS) o de supervivencia contenida curvas; (C) los estudios informaron una razón de riesgo (HR) e intervalo de confianza del 95% (IC) o la HR con IC del 95% podría estimarse suficientemente; (D) la más reciente o los informes más completos se incluyeron si el mismo autor informó de los resultados de la misma población; (E) la búsqueda se limitó a estudios humanos en Inglés y Chinese
Los estudios fueron excluidos en base a los siguientes criterios:. (A) los artículos de revisión, artículos de laboratorio o letras, (b) los estudios no proporcionaron información sobre los resultados de supervivencia o curvas de supervivencia; (C) los estudios de un autor y los estudios presentados en las repetidas muestras de los mismos pacientes.
Datos de extracción
Los estudios fueron seleccionados por dos autores (Zhang y Sun) basados en la inclusión de forma independiente criterios enumerados anteriormente. Cualquier discrepancia fue evaluada mediante discusión para llegar a un consenso sobre todos los elementos. Se recogieron datos de cada publicación en el nombre del primer autor, año de publicación, país de origen, la edad de los pacientes, el tipo de tumor, el grado del tumor, el estadio TNM, la diferenciación histológica, localización de la tinción, la estimación de recursos humanos (si se realizaron dos análisis univariados y multivariados , HR fueron extraídos de los análisis multivariados).
el análisis estadístico
HR y 95% IC se utiliza para combinar como el valor eficaz. Si HR y IC del 95% no se informaron en los artículos, se calcularon los CRI y sus IC del 95% mediante el uso de los datos observados de muertes /recurrencias del cáncer [9]. Si sólo las curvas de Kaplan-Meier estaban disponibles, los datos fueron extraídos de las curvas de Kaplan-Meier leídos por Engauge Digitalizador versión 4.1 (http://digitizer.sourceforge.net/) basado en Tierney descrito anteriormente [10]. Los CRI agrupados se examinó utilizando la prueba z. La heterogeneidad entre los estudios se midió mediante la prueba Q-estadística y la prueba estadística de I cuadrado [11,12]. Los efectos fijos CRI agrupados se calcularon utilizando el método de Mantel-Haenszel si
p Hotel & lt; 0,05, y el método de DerSimonian y Laird método se utilizó para estimar los efectos aleatorios si
p Hotel & gt; 0,05 [13, 14]. El análisis de subgrupos se estratificó por ethinicity, ubicación tinción YAP1 y sistemas que el carcinoma pertenecientes a. También se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar la influencia de un único estudio sobre la estimación del efecto global mediante la exclusión de un estudio a la vez. el sesgo de publicación potencial se evaluó mediante el gráfico en embudo de Begg y regresión lineal de Egger. metanálisis se realizaron utilizando Stata 10.0 (Stata Corp, College Station, TX).
Resultados
Características del estudio y meta-análisis de la base de datos
Un total de 229 publicaciones potencialmente relevantes se recuperaron después de las primeras búsquedas de bases de datos, y 21 estudios observacionales cumplieron los criterios de inclusión predefinidos que comprende 2983 pacientes para el análisis final. Un diagrama de flujo del proceso de selección de los estudios se presenta en la figura 1. Se informó que las principales características de los 21 estudios elegibles en las Tablas 1 y 2. Los estudios se llevaron a cabo en 5 países (China, Japón, Corea, Francia y Estados Unidos) y publicada desde 2009 a 2014. los tipos de cáncer de los pacientes incluidos carcinoma esofágico de células escamosas, carcinoma gástrico, carcinoma de ovario, carcinoma cervical adenocarcinoma, carcinoma de colon, carcinoma hepatocelular, carcinoma de vejiga, carcinoma de pulmón, cáncer de mama y carcinoma endometrial. En general, se realizaron 20 estudios sobre la asociación entre la expresión positiva YAP1 y OS [4,5,8,15-31], y 10 estudios sobre SLE [17-19,21,24,25,29-36]. Para OS, YAP1 expresión positiva se detectó por tinción nuclear en 10 estudios [5,8,15,18,19,21,23,24,26,31], por la tinción nuclear y citoplasmática (expresión general YAP1) en 11 estudios [ ,,,0],4,16,17,20,22,25,27-30,32]. Para DFS, YAP1 expresión positiva se detectó por tinción nuclear en 7 estudios [17-19,21,24,31,32], por la tinción nuclear y citoplasmática en 3 estudios [25,29,30].
Nota: No .: Número de pacientes para el análisis survial; T: Profundidad de la invasión; N: metástasis a los ganglios linfáticos; M: metástasis a distancia, G: diferenciación histológica, bien diferenciado (G1), moderadamente diferenciado (G2), pobremente diferenciado (G3), indiferenciada (G4);
Calidad metodológica de los estudios
la calidad del estudio fueron evaluados por dos autores (Sun y Xu) utilizando la escala de evaluación de la calidad de Newcastle-Ottawa (NOS) de forma independiente. Las puntuaciones de los estudios incluidos varió de 6 a 7 (con una media de 6,19). S2 tabla resume las puntuaciones de calidad de cada elemento de los estudios.
La síntesis cuantitativa
Análisis global.
En total, hubo 20 estudios que incluyeron 2067 pacientes para evaluar la relación de YAP1 expresión y OS [4,5,8,15-31]. Se encontró heterogeneidad entre los estudios (Q = 44,00, Me
2 = 54.50% y
p
= 0,002). Por lo tanto, se aplicó un modelo de efectos aleatorios para calcular una CRI agrupado y su IC 95%. meta-análisis mostró que la expresión YAP1 positivo se asocia con un mal sistema operativo (HR = 1,826; IC del 95% = 1,465-2,275;
p Hotel & lt; 0,001). Para los estudios que evalúan la SSE, se incluyeron 10 estudios con 1139 pacientes. CR agrupado siendo 2.114 (95% IC 1,406 a 3,179,
p Hotel & lt; 0,001) se obtuvo a partir del modelo de efectos aleatorios (Q = 30,97, Me
2 = 70,90% y
p
& lt; 0,001), lo que sugiere que la expresión YAP1 positivo predijo significativamente peores DFS. A partir del análisis anterior, YAP1 expresión positiva resultó ser un biomarcador pronóstico significativo para el sistema operativo y DFS (
p Hotel & lt; 0,001), (Tabla 3, las figuras 2 y 3)
Nota.:
P
a para la prueba Z,
P
b
x
prueba Q basado en 2, N: número de estudios incluyen, prueba de heterogeneidad: Q, df, Pb, I2 e IC del 95% para I2
las horas de los estudios individuales se muestran como cuadrados, con el tamaño proporcional al peso de cada estudio en la estimación global. ; IC del 95% se muestran como líneas horizontales. Los CRI agrupados y sus IC del 95% se muestran como una línea vertical discontinua y un diamante, respectivamente.
Las horas de los estudios individuales se muestran como cuadrados, con el tamaño proporcional al peso de cada estudio en la estimación global; IC del 95% se muestran como líneas horizontales. Los CRI agrupados y su IC del 95% se muestran como una línea vertical discontinua y un diamante, respectivamente.
Meta análisis de regresión.
Dado que existía una heterogeneidad significativa en nuestro análisis general, meta-regresión se realizó para explorar los posibles factores responsables de la heterogeneidad. Para el análisis del sistema operativo, los resultados revelaron que los años de publicación (
p = 0,870
, I2 = 55,36%), el origen étnico de los objetos (p = 0,834; I 2 = 55,24%), el método de estimación de recursos humanos (
p
= 0,578; I 2 = 54,94%), la ubicación de tinción YAP-1 (
p = 0,139
, I2 = 50,17%) y la calidad del estudio (
p = 0,724
, I2 = 55.32%) sólo se podría explicar la heterogeneidad de menor importancia en nuestro estudio con el examen tanto de la prueba Q-estadística y la prueba estadística de I cuadrado. Para el análisis de DFS, año de publicación (
p = 0,483
, I2 = 71,63%), el método de estimación de recursos humanos (
p = 0,253
, I2 = 71.75%) y la calidad del estudio (
p = 0,463
, I2 = 72.28%) se explica la heterogeneidad podría morderate, mientras que el origen étnico de los objetos (
p = 0,099
, I2 = 60,79%) y la ubicación de tinción YAP-1 (
p = 0,060
, I2 = 59,40%) pueden ser los principales factores que contribuyeron a la heterogeneidad.
el análisis de subgrupos
los análisis de subgrupos fue realizado por los cuatro factores posibles (tinción ubicación, el origen étnico de los objetos, sistemas tumorales y la calidad del estudio) después de la estratificación de los estudios en cuatro subgrupos con la consideración de CHARATERISTICS clínicos. Para los estudios que evalúan OS, el análisis de subgrupos por tinción ubicación demostró que YAP1 expresión positiva fue significativamente relacionados con un mal sistema operativo tanto para la tinción nuclear (HR: 1,474; IC del 95%: 1,203 a 1,807,
p = 0,729
sin heterogeneidad) y nuclear combinación con tinción citoplasmática (HR: CI 2.237, 95%: 1,548 a 3,232,
p Hotel & lt; 0,001) en pacientes con cáncer. Cuando se agrupan de acuerdo a ethinicity, el CR agrupado de los asiáticos y caucasions eran 1,773 (IC del 95%: 1,525 a 2,061,
p = 0,002
con menos heterogeneidad) y CI 1.647 (95%: 1,217 a 2,228,
p
= 0,092), respectivamente. Al estratificar por diferentes sistemas que el carcinoma pertenecientes a la heterogeneidad todavía existía, los pacientes con carcinomas pertenecientes al sistema urogenital tenían el sistema operativo más pobre (HR = 2.133 IC, 95%: 1,549 a 2,937,
p = 0,020
), en comparación con el sistema digestivo (HR = 1,673; IC del 95%: 1,427 a 1,961,
p = 0,005
) y otros (de pulmón y cáncer de mama) (HR = 1,675; IC del 95%: 1,097 a 2,558,
p = 0,505
). En el estudio de subgrupos de calidad, se observó la relación íntima entre la expresión positiva YAP1 y pobres OS en ambos estudios de puntuación NOS bajas (HR: 1,734, IC del 95%: 1,493 a 2,014,
p
= 0,006) y la puntuación alta NOS estudios (HR: 1,804; IC del 95%: 1,324 a 2,458,
p = 0,017
)., que tengan una heterogeneidad significativa (Tabla 3 y figura S1)
de los estudios que informan el valor pronóstico de YAP1 expresión positiva para DFS, al estratificar por tinción ubicación, tanto positivas expresión YAP1 general (nuclear y citoplasmática) (HR: 3,733; IC del 95%: 1,469 a 9,483,
p
= 0,001) y la expresión positiva nuclear YAP1 (HR: 1,481; IC del 95%: 1,163 a 1,886,
p = 0,554
sin heterogeneidad) indicaron peor cáncer de DFS. Al ser agrupados de acuerdo con ethinicity, los pacientes asiáticos (HR = 1.718 IC, 95%: 1,405 a 2,101,
p
= 0,005) y los pacientes no asiáticos (HR = 5.255 IC, 95%: 2,745 a 10,061,
p = 0,490
sin heterogeneidad) ambos mostraron resultados estadísticamente significativos. Cuando se agrupan de acuerdo a los diferentes sistemas de carcinoma, los pacientes con carcinoma de sistema alimentario tuvieron un impacto significativo sobre la SSE (CRI = 1.879 IC del 95%: 1,537 a 2,297,
p Hotel & lt; 0,001), pero no para el carcinoma sistema urogenital pacientes (HR = 2.728 IC, 95%: 0.790-9.418,
p = 0,112
sin heterogeneidad). El análisis de subgrupos por la calidad del estudio sugirió que la estrecha relación entre la expresión positiva YAP1 y pobres OS fue revelado en ambos estudios baja de la cuenta de NOS (HR: 1,764, IC del 95%: 1,407 a 2,211,
p Hotel & lt; 0,001) y NOS estudios de alta puntuación (HR: CI 2.288, 95%: 1.586-23.301,
p
= 0,003). (Tabla 3 y Figura S2).
Análisis de sensibilidad
El análisis de sensibilidad se realizó para evaluar la solidez de la asociación entre la expresión positiva YAP1 y los resultados de supervivencia (SG y SLE). La heterogeneidad estadística y el CR agrupado se analizaron mediante la exclusión de un estudio en cada momento. Los resultados revelaron que ningún estudio individual cambió significativamente los CR agrupados de nuestro meta-análisis para ambos OS y DFS, lo que indica que los resultados eran estables (figuras 4 y 5).
El sesgo de publicación
gráficos en embudo de Begg y la prueba de Egger se llevaron a cabo al sesgo de publicación examen de los estudios sobre el resumen de SG y SLE. La forma de los gráficos en embudo era simétrica que indica que no hubo sesgo de publicación. Además, los resultados de la prueba de Egger (
P = 0,958
para el sistema operativo;
p = 0,455 para
DFS) proporcionan evidencia estadística de simetría gráfico de embudo, sugiriendo también que no se encontró el sesgo de publicación de la expresión YAP1 positivo en OS y DFS (figuras 6 y 7).
la línea vertical en el gráfico en embudo indica el resumen estimación de efectos aleatorios, mientras que las líneas inclinadas indican los intervalos de confianza del 95% que se espera para un determinado error estándar, suponiendo que no hay heterogeneidad entre los estudios. Cada estudio está representado por un círculo.
La línea vertical en el gráfico en embudo indica el resumen estimación de efectos aleatorios, mientras que las líneas inclinadas indican los intervalos de confianza del 95% que se espera para un error estándar dado, asumiendo sin heterogeneidad entre los estudios. Cada estudio está representado por un círculo.
Discusión
señalización de Hipona es una vía evolutivamente conservados que controla el tamaño de los órganos mediante la regulación de la proliferación celular, la apoptosis, la transición epitelio-mesenquimal, célula madre de auto renovación y la diafonía con otras vías, como el TGF-β /Smad [33], lo que indica epidérmico receptor del factor de crecimiento [34, 35], vía Hedgehog [36], PI3K /mTOR [37], Wnt /β-catenina [38 ] y la vía de Notch [39]. YAP1, la localización en el 11q22, es un componente crítico de la vía de señalización de control de tamaño de Hipona. YAP1 es una transcripción aguas abajo co-activador bien caracterizado de la vía de Hippo que interactúa con diversos factores de transcripción y modula su actividad transcripcional en núcleos de células. Cuando se activa la vía del hipopótamo en los mamíferos, YAP1 es fosforilada por gran supresor tumoral medio en el sitio Serine127 través de la inhibición de su localización en el núcleo [40-42]. Este proceso conduce a la inactivación de YAP1.
YAP1 puede influir múltiples vías de señalización para promover Hippo vía para desempeñar papeles. En los últimos años, muchos estudios se han llevado a cabo para explorar cómo YAP1 efectos, especialmente en la tumorigénesis, el desarrollo tumoral y el pronóstico del cáncer. YAP1 ha informado de que tienen varias propiedades oncogénicas en algunos tumores malignos, incluyendo el crecimiento de anclaje independiente, la transición epitelial-mesenquimal, y la resistencia a la apoptosis [43,44]. Los personajes YAP1 anterior se benefician del crecimiento de las células tumorales y son malos para el pronóstico de muchos tumores malignos. Mientras tanto, YAP1 nunca se ha definido como un supresor de tumor que induce la apoptosis en respuesta al daño del ADN en colaboración con p73 y leucemia promielocítica [6,45,46] en unos pocos tipos de cáncer. En algunos estudios sobre el mismo tipo de cáncer a través de diferentes mecanismos, fueron adquiridos a conclusiones diferentes ángulos.
YAP1 se encontró elevada en muchos tipos de cáncer, como el cáncer gástrico [17,19,47], el cáncer de ovario [5, 16,32], carcinoma esofágico de células escamosas [23,31], carcinoma de cuello uterino [21], el carcinoma urotelial de la vejiga [20], el cáncer de pulmón no de células pequeñas [28] et al. El papel indicador de pronóstico de la expresión YAP1 en pacientes con diversos tipos de cáncer se ha analizado en los estudios previos. En el presente estudio, un meta-análisis que incluyó 2067 pacientes para OS y 1.139 pacientes para DFS de 21 estudios, exploró el papel pronóstico de la expresión YAP1 en pacientes con tumores malignos. Hubo heterogeneidad entre los estudios en ambos estudios OS (I 2 = 54,5%) y los estudios DFS (I 2 = 70,9%). Después de un análisis de regresión meta y el análisis de subgrupos, los estudios con diferentes sistemas de carcinoma pertenecían al exhibido evidente heterogeneidad en el grupo de análisis de sistema operativo. Mientras tanto, la heterogeneidad de los estudios de calidad inequal podría ponerse a prueba en ambos grupos SG y SLE. La posible razón de esta heterogeneidad puede debido a la diversidad de las características de los pacientes en la línea de base y la calidad de los estudios que se llevan a cabo diferentes investigaciones. Aunque hemos reconocido parte de la heterogeneidad en nuestro estudio, se mantuvo una considerable heterogeneidad presente, lo que indica que no todas las fuentes de heterogeneidad podrían ser explicados. Al tener en cuenta esto, se aplicó el modelo de efectos aleatorios para minimizar el efecto. Nuestro resultado apoya que la expresión YAP1 positiva podría indicar tanto pobres y pobres OS DFS en pacientes con carcinomas. En los subgrupos de acuerdo a la ubicación de la tinción, ethinicities diferentes, sistemas de cáncer y la calidad de los estudios, nuestros resultados indican que la expresión YAP1 positivo fue estadísticamente significativamente asociado con los resultados de mal pronóstico. Algunos investigadores dijeron que la regulación YAP podría mejorar la proliferación celular [48]. xenoinjerto en ratones trasplantados con una formación de tumores línea celular de cáncer de mama que sobreexpresan YAP mejorada y el crecimiento [49]. En los últimos años, más mecanismos se han encontrado en investigaciones más profundas. YAP1 nuclear puede unirse ErbB4, Tead y RUNX2 [50-56] que inducen la proliferación celular, la transformación oncogeneic, y la transición epitelio-tomesenchymal (EMT) y otros, que conduce a un mal pronóstico del cáncer
.
Algunas limitaciones de nuestro meta-análisis debe ser considerado en la interpretación de los resultados. En primer lugar, a falta de los datos originales de los estudios revisados limita el poder de nuestro estudio. Usando Engauge Digitalizador para extraer los datos de supervivencia a partir de curvas de Kaplan-Meier contenía algún sesgo potencial, lo que parecía ser menos fiable que la obtención de recursos humanos directamente de las estadísticas publicadas. En segundo lugar, nuestros resultados se basaron en estimaciones no ajustadas, mientras que un análisis más preciso debe llevarse a cabo si se dispusiera de datos individuales más detallados, lo que permitiría una estimación ajustada por otros factores como la edad y otros factores. Al carecer de la información para el análisis de datos puede causar sesgo de confusión grave. Por último, aunque se incluyeron un total de 21 estudios, el número de la muestra total de 2067 pacientes para OS y 1.139 pacientes para DFS podría no ser suficiente. Estas muestras limitadas podrían resultar en un alto riesgo relativo de sesgo en este meta-análisis. A pesar de estas limitaciones, nuestro meta-análisis también tenía algunas ventajas. Para empezar, los números sustanciales de los casos y los controles fueron reunidos a partir de diferentes estudios, que aumentaron significativamente la potencia estadística del análisis. Lo que es más, la calidad de los estudios incluidos en el metanálisis actual fue satisfactorio y se encontró con nuestro criterio de inclusión. Además, hasta ahora nuestro estudio fue el primer meta-análisis que trató de evaluar el papel pronóstico de la expresión YAP1 en pacientes con diversos tumores malignos.
En resumen, nuestro meta-análisis sugiere que la expresión YAP1 positiva puede estadísticamente contribuir a la mala SG y SLE en pacientes con carcinoma. Sin embargo, se necesitan estudios más grandes usando métodos estandarizados imparciales, que se inscriben las mediciones de expresión YAP1 cuantitativos, con datos individuales más detalladas.
Apoyo a la Información
S1 Fig. Subgrupo-análisis sobre la relación entre la expresión YAP1 y la supervivencia global (SG)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0135119.s001 gratis (postal)
S2 Fig. Subgrupo-análisis sobre la relación entre la expresión YAP1 y la supervivencia libre de enfermedad (DFS)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0135119.s002 gratis (postal)
Tabla S1. Estrategia de búsqueda de PubMed
doi:. 10.1371 /journal.pone.0135119.s003 gratis (DOCX)
S2 tabla. baremo de calificación de Newcastle-Ottawa (estudios de cohortes)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0135119.s004 gratis (DOCX)
Reconocimientos
Agradecemos a todos los pacientes y investigadores clínicos que participaron en los estudios seleccionados en este meta-análisis.