Extracto
Antecedentes
Recientemente, más y más estudios investigaron el valor de microARN (miARN) como un biomarcador de diagnóstico o pronóstico en varios tipos de cáncer. MiR-21 se encontró mal regulada en casi todos los tipos de cánceres. Mientras que el papel pronóstico de miR-21 en muchos tipos de cáncer se ha estudiado, los resultados no fueron consistentes.
Métodos
Se realizó un meta-análisis para investigar la correlación entre el miR-21 y la supervivencia de los cánceres en general mediante el cálculo de ratios combinados de riesgo (CR) y los intervalos de confianza del 95% (IC).
resultados
Los resultados agrupados de 63 estudios publicados mostraron que los niveles elevados de miR-21 era un predictor de pobre supervivencia de los carcinomas generales, con CRI agrupado de 1,91 (IC del 95%: 1,66 a 2,19) para el sistema operativo, (IC del 95%: 1,16 a 1,74) 1,42 para la DFS y 2,2 (IC del 95%: 1,64 a 2,96) para RFS /CSS . MiR-21 también fue un biomarcador pronóstico en los pacientes que recibieron terapia adyuvante, con HR combinado de 2,4 (IC del 95%: 1.18 a 4.9). Para el OS de prueba
Conclusiones
Nuestros resultados mostraron que miR-21 podría actuar como un biomarcador importante en el pronóstico de diversos tipos de cáncer. Se necesitan más estudios antes de la aplicación del biomarcador útil en la clínica
Visto:. Zhou X, Wang X, Z Huang, Wang J, Zhu W, Shu Y, et al. (2014) Valor pronóstico de miR-21 en varios tipos de cáncer: Una Actualización de meta-análisis. PLoS ONE 9 (7): e102413. doi: 10.1371 /journal.pone.0102413
Editor: Georgina L. Hold, Universidad de Aberdeen, Reino Unido
Recibido: 19 Febrero, 2014; Aceptado: 17 Junio 2014; Publicado: 14 Julio 2014
Derechos de Autor © 2014 Zhou et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Grant número: 81171908). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Debido al envejecimiento de la población y el crecimiento, así como la adopción de un estilo de vida cada vez mayor de cáncer relacionados tales como el fumar y las dietas "occidentales", el cáncer ha sido un problema importante de salud pública en todo el mundo [1]. Casi una de cada cuatro muertes en los Estados Unidos está relacionada con el cáncer en 2012 [2]. La falta de biomarcadores de diagnóstico y pronóstico de manera eficiente es responsable de las altas tasas de mortalidad por cáncer [3].
Los microARN (miARN), aproximadamente 22 nucleótidos de longitud, son una clase de ARN altamente conservadas que regulan negativamente la expresión génica a nivel post-transcripcional por apareamiento de bases con la región 3 'no traducida del ARNm diana, dando como resultado la degradación del ARNm, ya sea o inhibición de la traducción [4], [5]. Muchos estudios han demostrado que miRNAs juegan un papel importante en diversos procesos biológicos, tales como el desarrollo celular, la diferenciación, la proliferación, la muerte celular, la angiogénesis y el metabolismo de [6] - [9]. El éxito de la utilización de miRNAs como marcadores de diagnóstico o pronóstico de perfiles de expresión ha sido reportada en muchos estudios.
miR-21 fue uno de los miRNAs relacionados con el cáncer más estudiados con frecuencia y desregula en la mayoría de los cánceres, actuando como oncogén [ ,,,0],10] - [14]. Hasta reguladas miR-21 podría aumentar el crecimiento tumoral, metástasis y la invasión y reducir la sensibilidad a la quimioterapia por sus diferentes objetivos [15] - [18]. Los pacientes de cáncer con mayor expresión de miR-21 siempre tuvieron un resultado peor pronóstico. Sin embargo, algunos estudios representados resultados inconsistentes o incluso opuestos, tales como el estudio de Valladares-Ayerbes et al. [19]. Así que hemos realizado este meta-análisis para revelar el valor pronóstico de miR-21 en varios tipos de cáncer.
Material y Métodos
criterios
Búsqueda de publicaciones y de inclusión
subpartida Médica (malla términos) en relación con el miR-21 (por ejemplo, "el miR-21" o "microRNA-21") en combinación con palabras relacionadas con el cáncer (por ejemplo, "cáncer", "tumor", "carcinoma" o "neoplasia") y los términos de pronóstico (por ejemplo, "Real", "resultado" o "pronóstico" "supervivencia") se hicieron búsquedas en PubMed, EMBASE y Web of Science para recuperar los estudios elegibles hasta diciembre de 2013.
también examinamos cuidadosamente las referencias de artículos y reseñas para explorar los estudios potencialmente adicionales. Los estudios fueron elegibles si cumplían los siguientes criterios: (a) estudiaron a pacientes con cualquier tipo de cáncer; (B) la expresión de miR-21 se midió; (C) la asociación entre la expresión de miR-21 y se investigó el resultado clínico; (D) los artículos completos en Inglés. Se excluyeron los estudios en base a los siguientes criterios: (a) las revisiones, letras o estudios de laboratorio; (B) Los estudios tenían datos coincidentes, o duplicar; (C) la ausencia de información clave para su posterior análisis [20].
Datos de extracción
Los datos fueron evaluados y extrajeron de forma independiente a partir de los estudios elegibles por dos investigadores (Zhou y Wang) bajo las directrices de una revisión crítica de la lista de comprobación Centro Cochrane holandés propuesto por Meta-análisis de estudios observacionales en Epidemiología (MOOSE) [21]. Los siguientes artículos se registraron: en primer lugar, nombre del autor, año de publicación, del país o zona de origen, la etnia, el tipo de cáncer, el tipo de muestra, el estadio TNM, el método, el número total de pacientes, el valor de corte, seguimientos y horas de miR 21 para la supervivencia global (SG), la supervivencia libre de enfermedad (DFS), la supervivencia libre de recurrencia (RFS) o la supervivencia específica del cáncer (CSS) con sus intervalos de confianza del 95% (IC) y el valor de p. Si no está disponible, los datos fueron extraídos por el método de Tierney et al. [20]. Cuando existían discrepancias entre los dos investigadores, fue invitado otro investigador (Huang) para discutir hasta que se alcanzó un consenso.
El análisis estadístico
Todas las horas con sus IC del 95% se utilizaron para calcular agrupada Horas. prueba Q de Cochran y estadística de Higgins I-cuadrado se utilizaron para comprobar la heterogeneidad de los resultados agrupados. Un P & lt; 0,10 para la prueba Q sugieren una heterogeneidad significativa entre los estudios, y se aplicó el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian-Laird) para calcular los CR combinados [22]. De lo contrario, se utilizó el modelo de efectos fijos (método de Mantel-Haenszel) [23]. gráfico en embudo de Begg y prueba de regresión lineal de la Egger se llevaron a cabo para evaluar el sesgo de publicación de las literaturas y una p & lt; 0,05 se consideró significativo [24]. Se aplicó recortar y llenar método para evaluar el potencial de asimetría en el gráfico en embudo. Los análisis estadísticos se realizaron en STATA versión de software 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EE.UU.). Todos los
Los valores P
fueron de dos caras.
Resultados
Características del estudio
Después de una cuidadosa lectura y selección, un total de 63 artículos [19], fueron recuperados de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión. 55 de 63 artículos investigó el papel pronóstico de miR-21 para el sistema operativo, 17 para DFS, 8 de RFS y 3 para CSS. Schetter et al. [25], Hwang et al. [40] y Akagi et al. [79] presentó HR separada por diverso origen étnico; Mathe et al. [33] _ENREF_34, Liu et al. [51], Toiyama et al. [80], Nielsen et al. [44] y Markou et al. [82] investigaron el papel de miR-21 en diferentes tipos de muestras; Voortman et al. [43] informó de los resultados de dos centros. Por lo que los datos de estos estudios se consideraron por separado en nuestro análisis. Como sólo había 3 estudios para CSS, se combinaron los resultados de CSS e RFS juntos como RFS /CSS. Por lo tanto, un total de 63 estudios que incluyeron 6720 pacientes OS evaluación, incluyendo 19 estudios 1965 casos de DFS y 11 estudios que incluyeron 1696 pacientes para RFS /CSS fueron considerados en este análisis. El proceso de evaluación detallada se muestra en la Figura 1.
Las principales características de los estudios elegibles se enumeran en la Tabla 1. Etnicidad fondo de los pacientes fueron clasificados como de Asia, el Cáucaso y poblaciones mixtas. Los tipos de cáncer de los casos eran distintos, entre los que el cáncer de pulmón, cáncer de páncreas y cáncer gastrointestinal (GI) fueron investigadas en su mayoría. Las muestras de tejido congelado o incluyendo fijados en formalina y (FFPE) los tejidos incluidos en parafina se utilizaron en 53 estudios, mientras que 11 estudios utilizaron muestras de circulación (plasma, suero o sangre) y un estudio de Ota et al. [47] aplicaron muestras de médula ósea. Cuantitativa en tiempo real PCR (QRT-PCR) se utiliza ampliamente en 57 estudios e hibridación in situ (ISH) de ensayo se utilizó en los otros 6 estudios. El valor de uso más frecuente de corte fue el medio que se aplicó en 26 estudios y los otros valores oscilaron entre la media al valor más alto trimestre.
Los resultados de los estudios elegibles
los principales resultados de este meta-análisis se muestran en la Tabla 2. para los 63 estudios que evaluaron el sistema operativo para el miR-21, encontramos una alta expresión de miR-21 para predecir un resultado peor con el HR combinado de CI 1,91 (95%: 1,66 a 2,19 ; P
heterogeneidad & lt; 0,001; Figura 2). Del mismo modo papeles predictivos de miR-21 de la DFS y RFS /CSS también se investigaron con CRI agrupado de 1,42 (IC del 95%: 1,16 a 1,74; P
heterogeneidad = 0,001) y 2,2 (IC del 95%: 1,64 a 2,96; P
heterogeneidad = 0,022), respectivamente
Los análisis de subgrupos según el tipo de cáncer mostró que los niveles elevados de miR-21 se obtuvo un sistema operativo peor en los cánceres gastrointestinales (HR = 1,68; IC del 95%:. 1.12 -2.52; p
heterogeneidad & lt; 0,001), el cáncer de pulmón (HR = 1,59 IC del 95%: 1,2-2,1; P
heterogeneidad & lt; 0,001), el cáncer de mama (HR = 2,55 IC del 95%: 1.4 a 6.29 ; P
heterogeneidad = 0,002), el cáncer de páncreas (HR = 2,53 IC del 95%: 1,82 a 3,51; P
heterogeneidad = 0,003) y cáncer de hígado (HR = 1,93 IC del 95%: 1,39 a 2,69; P
heterogeneidad = 0,688); se hace peor la DFS en el cáncer de pulmón (HR = 2,05 IC del 95%: 1,32 a 3,18; P
heterogeneidad = 0,839) y el cáncer de páncreas (HR = 2,87 IC del 95%: 1,89 a 4,35; P
heterogeneidad = 0,524 ); un RFS /CSS más pobre en los cánceres gastrointestinales (HR = 2,5 IC 95%: 1,1 a 5,71; P
heterogeneidad = 0,005), el cáncer de pulmón (HR = 2,25; IC del 95%: 1,57 a 3,23; P
heterogeneidad = 0,605) y el cáncer de próstata (HR = 2,04 IC del 95%:. 1,17 a 3,54; P
heterogeneidad = 0,957)
En el análisis de subgrupos según la etnia, se encontró que no importa los casos eran asiáticos o caucásica, la alta expresión de miR-21 seguía siendo un predictor significativo pobres para el sistema operativo (asiática: HR = 2,19; IC del 95%: 1,76 a 2,73; P
heterogeneidad & lt; 0,001; caucásica: HR = 1,86, 95% CI : 1,46 a 2,37; P
heterogeneidad & lt; 0,001), DFS (asiática: HR = 1,62; IC del 95%: 1,06 a 2,47; P
heterogeneidad = 0,008; caucásica: HR = 1,37 IC del 95%: 1.07- 1,76; p
heterogeneidad = 0,006) y RFS /CSS (asiática: HR = 2,17; IC del 95%: 1,52 a 3,09; P
heterogeneidad = 0,322; caucásica: HR = 2,1 IC 95%: 1,34 a 3,27 .; P
heterogeneidad = 0,065)
Más análisis de los estudios que evalúan OS por tipo de muestra también revelaron que la alta expresión de miR-21 se mantuvo como un marcador de pronóstico peor independientemente de la fuente de la muestra (muestra de tejido: HR = 1,87, IC del 95%: 1,61 a 2,16; P
heterogeneidad & lt; 0,001; muestra de la circulación: HR = 2,06, IC del 95%: 1,42 a 2,99; P
heterogeneidad = 0,008). Además, la alta miR-21 en FFPE (HR = 1,68; IC del 95%: 1.29 a 2.18; p
heterogeneidad & lt; 0,001) y el tejido congelado (HR = 1,99; IC del 95%: 1,59 a 2,49; P
heterogeneidad & lt; 0,001) mostraron resultados consistentes. Los resultados combinados de 8 estudios que exploraron el suero de miR-21 también revelaron papel pronóstico negativo del aumento de miR-21 (HR = 1,94 IC del 95%: 01.25 a 03.03; P
heterogeneidad = 0,003)
Un total de siete estudios [27], [39], [40], [43], [53], [82] investigaron el papel pronóstico de miR-21 en los pacientes que recibieron terapia adyuvante que se obtuvo un CR agrupado significativamente de 2.4 ( IC del 95%:. 01.18 a 04.09; P
heterogeneidad & lt; 0,001)
el sesgo de publicación
gráfico en embudo de Begg y prueba de regresión lineal de la Egger se utilizaron para evaluar el sesgo de publicación. Sin embargo, los gráficos de embudo eran asimétricos y los valores de p de la prueba de Egger para OS, DFS y RFS /CSS fueron & lt; 0,001, 0,011 y 0,003, respectivamente. Por lo tanto, un ajuste y método de llenar se llevó a cabo y los CRI agrupados se vuelven a calcular con los estudios hipotéticamente no publicados para evaluar la asimetría en los gráficos de embudo. Los CRI recalculados no cambiaron significativamente para el sistema operativo (HR = 1,61 IC del 95%: 1,41 a 1,83; P
heterogeneidad & lt; 0,001; Figura 3) y RFS /CSS (HR = 2,01 IC del 95%: 1,54 a 2,77; P
heterogeneidad = 0,018). Sin embargo, el papel pronóstico de alta expresión de miR-21 de la SSE fue debilitar con un HR recalculado de 1,11 (IC del 95%: 0,9 a 1,38; P
heterogeneidad & lt; 0,001): perfil
Círculos:. Incluyó estudios. Diamantes: los estudios que faltan. Presuntas
Discusión
miR-21, un conocido onco-Mir, está regulado en la mayoría de los tumores malignos. Actuando en varios genes diana tales como PTEN [87] y PDCD4 [18], miR-21 juega un papel importante en el proceso de la proliferación celular, la migración, invasión, la resistencia a fármacos [88] y así sucesivamente. Se ha informado de que el miR-21 podría regular /ERK vía Ras /MEK así influir en la formación de tumores. Por otra parte la incidencia de tumores de pulmón es mayor en los ratones de sobreexpresión de miR-21, mientras más baja en el miR-21 ratones knockout [89]. Además, miR-21 se ha propuesto como un marcador de cáncer para el diagnóstico en circulación [90], [91], las heces [92] y el esputo [93], la predicción de la respuesta al tratamiento en [59] y el pronóstico de los pacientes.
Nair et al. [94] evaluaron de forma sistemática y sintetizados que los miRNAs mostraron asociaciones con prometedores resultados de los diversos tipos de cáncer. Como el primer meta-análisis [95] de miR-21 en relación con los resultados de varios tipos de cáncer, Fu et al. recuperado 17 estudios y encontró un mayor nivel de miR-21 podría estar asociado con peor evolución clínica, especialmente en el subgrupo de carcinoma de cabeza y cuello de células escamosas y carcinoma digestivo. Recientemente, Wang et al. [96] analizaron el valor de circulación de miR-21 y produjo una conclusión de que miR-21 circulante podría actuar como un biomarcador de pronóstico significativamente pero no ser adecuado para un biomarcador de diagnóstico sensibles. Sin embargo, el número de estudios incluidos en estos análisis era relativamente pequeña y los resultados obtenidos no podría ser de gran alcance. En cuanto a esto, hemos realizado este meta-análisis actualizado que incluye 63 artículos y se demostró que la alta expresión de miR-21 era un marcador significativo para predecir resultados peores de varios tipos de cáncer (HR fue de 1.91, 2.2 y 1.42 para el sistema operativo, RFS /CSS y DFS, respectivamente). Los análisis de subgrupos reveló que la alta expresión de miR-21 podría prever un sistema operativo peor en tumores gastrointestinales, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de hígado, se hace peor la DFS en el cáncer de páncreas y cáncer de pulmón y RFS pobres /CSS en tumores gastrointestinales, pulmonares cáncer y cáncer de próstata. Independientemente de los antecedentes etnia o fuente de ejemplo, alto nivel de expresión de miR-21 fue un marcador pronóstico significativamente negativo para diversos tumores malignos. Como se observó un sesgo de publicación, se adoptó un asiento y llenar método para calcular los CR ajustados. Los resultados para el sistema operativo y RFS /CSS no cambiaron, pero se alteraron los resultados para DFS.
Recientemente, muchos estudios demostraron que los miRNAs incluyendo el miR-21 tenía un gran potencial como biomarcadores para varios tipos de cáncer. Sin embargo, varios problemas deben ser resueltos antes de utilizar así como biomarcadores de diagnóstico o pronóstico en la clínica. Como se sabe, muestra la circulación no invasiva (plasma /suero) o muestra de fluido corporal podría obtenerse más convenientemente que muestra de tejido. Sin embargo, los estudios que utilizan diferentes tipos de muestras pueden dar resultados diferentes [51]. Tsujiura et al. [91] encontró que algunos individuos podrían incluso tener tendencia opuesta de los niveles de expresión de miRNAs en el tejido tumoral y el plasma. Ahora, muchos estudios han investigado el impacto clínico de miRNAs de exosomas que eran pequeñas vesículas de membrana que contienen proteínas y nucleótidos [97]. En nuestro estudio, es grato que la alta expresión de miR-21 en el tejido (tejido FFPE /congelado) o la circulación tanto predijo pobres resultados. Por lo tanto, podríamos suponer que los pacientes con alta expresión de miR-21 de cualquier tipo de muestra podrían sufrir peores resultados clínicos. Sin embargo, la normalización entre los diferentes estudios no era coherente. Los controles internos utilizados para muestras de tejido son relativamente consistentes que van desde U6 a U44, mientras que no existe un consenso sobre los pequeños ARN de los genes de referencia adecuados para la circulación del fluido corporal o muestra. MiR-16 se usó como un gen de referencia en algunos estudios [66], [78]. Pero la forma óptima para la normalización de los genes miARN en circulación o muestra de fluido corporal es probablemente el de pinchos-en método de normalización [98]. Por lo tanto, se necesitan estudios futuros se centran en la normalización consistente. Además, como biomarcadores, un panel de miRNAs podría ser más sensible y específica que un solo miARN [99], [100]. La combinación de miR-21 y algunos miRNAs específicos podría elevar su capacidad de predicción. Finalmente, los métodos para la detección de miRNAs fueron diversas, entre las que RT-PCR fue uno de los enfoques más ampliamente utilizados. No obstante, muchos nuevas metodologías surgieron, tales como el enfoque de próxima generación secuenciación [101] y el enfoque electroquímico [102]. En resumen, un método adecuado para la aplicación clínica debe ser menos costoso, reproducible, estable y con alta sensibilidad y especificidad. En consecuencia, se deben hacer grandes esfuerzos en el futuro para aplicar miRNAs incluyendo miR-21 como biomarcadores confiables en la clínica.
Varias limitaciones de este estudio deben ser considerados. En primer lugar, los estudios obtenidos en nuestro estudio fueron limitados en Inglés, lo que podría contribuir en parte a la publicación sesgo observado. Al llevar a cabo el ajuste y llenar método, se encontró que los resultados agrupados no cambiaron significativamente a excepción de DFS. Por lo tanto, se debe prestar atención a la función de pronóstico de miR-21 de la DFS. En segundo lugar, diferentes países, tipos de cáncer, métodos y otras variables pueden contribuir a la heterogeneidad relativamente grande en este estudio. En tercer lugar, el número de estudios de investigación de algunos tipos especiales de cáncer era pequeña. Por ejemplo, sólo había un estudio centrado en el mesotelioma [30]. Se necesitan más estudios sobre estos tipos de cáncer en el futuro.
En conclusión, la evidencia de los meta-análisis reveló que el alto nivel de expresión de miR-21 fue un predictor negativo para la supervivencia en varios tipos de cáncer, especialmente para el sistema operativo y RFS /CSS. Sin embargo, nuestros resultados deben considerarse con cautela debido a las limitaciones mencionadas anteriormente. Para entender mejor y utilizar miRNAs como biomarcadores en el más gran escala clínica e investigaciones estándar vale la pena realizar.
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doi:. 10.1371 /journal.pone.0102413.s001 gratis (DOC)