Extracto
Objetivo
Este estudio tuvo como objetivo examinar el valor pronóstico de p16 sobreexpresada
INK4a en la vulva cáncer. A pesar de que la p16 supresor de tumores
INK4a ha demostrado ser de valor pronóstico en una amplia variedad de cánceres y lesiones precancerosas, su papel en el cáncer de vulva todavía no está claro.
Métodos
todas las publicaciones en idioma Inglés sobre la asociación entre p16
INK4a y las características clínico-patológicas de cáncer vulvar se realizaron búsquedas de Pubmed, Embase y web of Science, y los que están en el idioma chino se identificaron de forma manual y en línea de la Infraestructura Nacional china de conocimiento. Se siguieron los criterios de inclusión y exclusión estrictos. La odds ratio (OR) o razones de riesgo (RR) con intervalos de confianza del 95% (IC) se combinaron para evaluar la fuerza de asociación. El sesgo de publicación se estimó mediante gráficos de embudo y pruebas de regresión de Egger.
Resultados
Se incluyeron un total de 17 estudios con 2309 pacientes. Se encontró que la p16
sobreexpresión INK4a que se correlaciona significativamente con la Federación Internacional de Ginecología más baja y la etapa Obstetricia (I + II + III vs IV; IC = O 0.60,95%: 0,41-0,86,
P
= 0,006), metástasis de ganglios linfáticos negativos (negativo vs positivo; OR = 0.61,95% IC: 0,39 a 0,95,
P = 0,029
), la edad del paciente & lt; IC del 55 (OR = 0.54,95%: 0,31 -0.96,
P = 0,034
), el estado del virus del papiloma humano positivo (OR = 0.01,95% IC: 0,00 a 0,11,
P Hotel & lt; 0,001) y la supervivencia global mayor (RR = 0.53,95% CI = 0,35 hasta 0,80,
P
= 0,003).
Conclusión
La p16
INK4a podría estar asociado con una mayor supervivencia e indica mejor pronóstico del cáncer de vulva
Visto:. Cao H, S, Wang, Zhang Z, Lou J (2016) Valor pronóstico de p16 se sobreexpresa
INK4a en el cáncer de vulva: Un meta-análisis. PLoS ONE 11 (3): e0152459. doi: 10.1371 /journal.pone.0152459
Editor: Magdalena Grce, Instituto Rudjer Boskovic, Croacia
Recibido: 4 de noviembre de 2015; Aceptado: 15 Marzo de 2016; Publicado: 31 Marzo 2016
Derechos de Autor © 2016 Cao et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. Los datos son a partir de los estudios incluidos cuyos autores pueden ser contactados en doi: 10.1006 /gyno.1997.4914, doi: 10.1097 /pas.0000000000000454, doi: 10.1002 /ijc.25629, doi: 10.1016 /j.ygyno.2004.07.026, doi: 10.1007 /s13277-013-0955-0, doi: Paor.2006.12.3.0153, doi: 10.1097 /01.pai.0000213118.81343.32, Int J Gynecol Pathol. 2006 Ene; 25 (1): 22-9. de Pubmed, Web of Science y Embase, los artículos chinos de Sichuan Medical Journal (05): 405-406, Atención Materno Infantil de Salud de China (22):. 3168-3170, Tesis de Maestría: Universidad de Qingdao. hin J Clin Oncol Rehabil (01): 6-8., Tesis de Master: Universidad de Medicina China. a partir de la base de datos CNKI
Financiación:. Los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer vulvar es el cuarto cáncer más común en el tracto genital femenino, que representan el 5% de todos los cánceres ginecológicos [1] .Con una estimación de más de 5000 casos nuevos y más de 1.000 muertes en los Estados Unidos cada año, la incidencia de cáncer de vulva sigue subiendo, sobre todo en las mujeres jóvenes [1,2] .El tipo histológico más frecuente de cáncer de vulva es el carcinoma de células escamosas (SCC), que representa el 80% -90% de los casos y se puede dividir en dos grupos en función de si están relacionados con el virus del papiloma humano (VPH) [3,4]. Uno es el tipo asociado al VPH incluyendo la verrugosa o basalioide SCC, y el otro es el queratinizante VPH-independiente SCC [5,6] .Radical la cirugía es la principal modalidad de tratamiento para el cáncer vulvar, a veces en combinación con radioterapia preoperatoria o posquirúrgica o quimioterapia, dependiendo del tamaño del tumor y la invasión, pero a menudo causa exceso de tratamiento en los casos en etapa temprana, cuando los pacientes presentan nonmetastasis de los ganglios linfáticos [7]. Por esta razón, se necesitan marcadores biológicos tumorales para predecir el comportamiento clínico y el potencial metastásico del cáncer de vulva.
La p16
proteína INK4a es un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina que puede actuar sobre las quinasas dependientes de ciclinas (CDK ) y por lo tanto inactivar el ciclo celular [8] .La pérdida de expresión de p16INK4a parece ser un evento temprano en la carcinogénesis. Durante las últimas décadas, el valor pronóstico de p16
proteína INK4a se ha evaluado en una amplia variedad de tipos de cáncer [9-14] .Entre estos, el estudio de Hellman et al [15] llegó a la conclusión de que p16
expresión INK4A podría ser utilizado como un marcador para la positividad de VPH en el carcinoma vaginal, que comparte una etiología muy similar con cáncer de la vulva. Sin embargo, su función y el efecto causal de su combinación con el estado del VPH en el cáncer de vulva se mantienen de alguna manera poco clara. Tringler y Dong reportaron una asociación significativa entre p16
INK4a y mayor supervivencia de los pacientes con cáncer de vulva, mientras Trietsch negó su papel pronóstico independiente [16-18] .En este sentido, el presente estudio realizó un meta-análisis para explorar el pronóstico valor de la p16INK4a sobreexpresada en el cáncer de vulva.
Métodos
estrategia de búsqueda
Para identificar todos los artículos que investigaron la asociación de p16
INK4a expresión y el cáncer vulvar, una búsqueda bibliográfica en las bases de datos PubMed, Embase, web of Science, y china National Infrastructure conocimiento se llevó a cabo entre enero de 1991 y agosto de 2015. Todos los artículos relevantes fueron recuperados utilizando los siguientes términos de búsqueda: "p16 o p16
INK4a" y "neoplasia vulvar o neoplasias vulvares ". Las referencias de las publicaciones recuperadas también fueron seleccionadas para otros estudios pertinentes. Para varias publicaciones de la misma población, sólo se incluyó el estudio de mayor escala. Selección de los estudios se logró por dos investigadores de forma independiente, de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión, eligiendo el título, el resumen y el texto completo. Cualquier disputa que se resolvió mediante discusión. El idioma de publicación se limita a Inglés y Chino. Sólo se incluyeron los artículos de investigación. Si un artículo informó de los resultados de diferentes estudios que incluyen, cada estudio fue tratado como una comparación separada en el presente meta-análisis.
Los criterios de inclusión
Los siguientes criterios de inclusión fueron seguidos en la selección de los estudios para la corriente meta-análisis: Estudios en los que el diagnóstico de cáncer de vulva fue probada por métodos histopatológicos; Los estudios de p16
INK4a expresión que se basaban en el tejido de cáncer de vulva (después de la escisión quirúrgica o la toma de muestras de biopsia); especímenes examinados por inmunohistoquímica; y todos los estudios sobre la correlación de p16
expresión INK4a con marcadores clínico-patológicas o con el estado del VPH y la asociación de p16
sobreexpresión INK4a en la supervivencia global (SG) o la supervivencia libre de enfermedad (DFS) o la repetición de la vulva pacientes con cáncer. Para la inclusión en el análisis, ninguna limitación se encuentra en el mínimo número de pacientes de cada estudio. En el caso de múltiples artículos por el mismo grupo en base a pacientes similares y el uso de métodos de detección mismos, solamente se incluyó el mayor o el artículo más reciente.
Los criterios de exclusión
Se definieron los criterios de exclusión de la siguiente manera:. los estudios basados en suero o cualquier otro tipo de espécimen, y los estudios que utilizan métodos distintos de inmunohistoquímica para examinar muestras
datos de extracción
Tres investigadores (Hanyu Cao, Si Wang, y Zhenyu Zhang) extrajeron de forma independiente todos los artículos que cumplan con los criterios de inclusión antes mencionados. Cualquier discrepancia se resolvió mediante discusión hasta que se alcanzó un acuerdo entre los investigadores. La siguiente información se recogió de cada publicación: nombre del primer autor, año de publicación, país del paciente, el estadio tumoral, la técnica, el porcentaje de p16
INK4a células positivas, el número de pacientes, valor de corte de la sobreexpresión de p16
INK4a en casos y controles.
el análisis estadístico
la odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) se agruparon para evaluar la asociación entre p16
INK4a expresión y las características clínicas o histopatológicas de incluyendo el cáncer de vulva grado histológico, la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia etapa (FIGO), la metástasis de los ganglios linfáticos, la edad y estado del VPH. Se sintetizaron las razones de riesgo (RR) e IC 95% para determinar la correlación entre la expresión de p16 INK4a
y SG a 5 años. La heterogeneidad se examinó con
I
2 estadísticas interpretados como la proporción de la variación total aportado por las variaciones entre los estudios. La heterogeneidad se investigó mediante la prueba de chi-cuadrado Q de Cochran con un nivel de significación de P
Restaurant & lt; 0,10 y
I
2 & gt; 50% .En este caso, los efectos aleatorios modelo fue utilizado para estimar las RUP combinados [19] altas.De lo contrario, las RUP agrupadas fueron estimados por el modelo de efectos fijos. RR se combinaron para evaluar la asociación de p16
INK4a expresión y de resultados de supervivencia de datos. Se utilizó el software de Engauge Digitalizador versión 4.1 (software libre descargado de http://sourceforge.net) cuando los datos de supervivencia no pudieron ser extraídos directamente de acuerdo con estudios anteriores [20]. gráficos de embudo de Begg y prueba de regresión lineal de la Egger se realizaron para investigar el sesgo de publicación [21]. Todas las pruebas estadísticas se realizaron con el software Stata 12.0 (Stata Corp, TX, EE.UU.).
Resultados
inclusión Estudio y características
Como se muestra en la figura 1, un total se incluyeron 17 estudios elegibles de 2309 que comprenden los pacientes de diferentes países en este meta-análisis, con el número de pacientes de entre 4 y 1287 por estudio [16-17,22-36] .Entre ellos, ocho estudios abordan la etapa FIGO , y seis estudios presentaron datos sobre la metástasis de los ganglios linfáticos. Tres estudios presentaron datos clasificados según la edad de los pacientes (55 años), y siete estudios informaron el grado histológico. Además, cuatro estudios informaron sobre la asociación entre p16
INK4a y el estado del VPH, mientras que sólo un estudio [34] incluyeron los datos de DFS y OS concerniente al estado del VPH. Por otra parte, sólo tres estudios proporcionaron datos suficientes sobre OS relacionados con p16
INK4a expresión. Todos utilizaron el método de inmunohistoquímica con diferentes valores de corte. Las principales características de estos estudios se resumen en la Tabla 1.
Correlación de p16
INK4a expresión con parámetros clínico
Como se muestra en la figura 2, la sobreexpresión de p16
INK4a se asoció significativamente con la fase inferior de la FIGO I-II (OR = CI 0.60,95%: 0,41-0,86,
P = 0,006
, efectos fijos; la figura 2A), no de los ganglios linfáticos metástasis (OR = 0.61,95% IC: 0,39 a 0,95,
P = 0,029
, efectos fijos; la figura 2B), la edad del paciente & lt; IC del 55 (OR = 0.54,95%: ,31-0,96,
P = 0,034
, efectos fijos; figura 2C), y el estado de VPH-positivo (OR = 0.01,95% IC: 0,00 a 0,11,
P Hotel & lt; 0,001, efecto aleatorio; la figura 2D) .Sin embargo, la sobreexpresión de p16
INK4a no se correlaciona con el grado histológico (OR IC = 0.99,95%: 0,71 a 1,39,
P = 0,953
, efectos fijos; figura 2E).
diagrama de bosque para la asociación entre la expresión de p16INK4a y marcadores clínico-etapa (a) de la FIGO. (B) la metástasis LN. edad (C) del paciente. (D) la condición de VPH. grado (E) histológico. FIGO, la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia; LN, ganglio linfático; VPH, el virus del papiloma humano.
Correlación de p16
INK4a expresión con el OS de prueba
Cinco años las tasas de SG fueron extraídos de tres estudios y se agruparon en este meta-análisis utilizando el método mencionado anteriormente. La sobreexpresión de p16
INK4a se correlacionó significativamente con un sistema operativo de mayor (RR = 0.53,95% CI = 0.35,0.80,
P = 0,003
, efectos fijos; la figura 3) sin heterogeneidad (
I
2 = 0,0%,
P = 0,636
).
publicación Bias
gráficos en embudo de Begg y la prueba de Egger se utilizaron para evaluar si existía un sesgo de publicación en los estudios de SG a 5 años. No se encontró evidencia obvia de la asimetría en el gráfico en embudo de OS (
P = 0,217
; la figura 4).
Discusión
P16
INK4a, como un miembro de la familia INK4a, es conocido para inactivar la progresión del ciclo celular y la diferenciación mediante la interferencia con la ciclina D CDK4-montaje /6 y por lo tanto bloquear la G1 a S transición [37] .La pérdida funcional de la familia INK4a se ha encontrado en la variable cánceres humanos. Algunos estudios previos han proporcionado evidencias que indican que p16
INK4a es un supresor tumoral potencial cuya sobreexpresión puede inhibir el crecimiento anormal de las células, mientras que la regulación negativa puede conducir a la tumorigénesis [38]. Aunque p16
INK4a ha demostrado ser de valor pronóstico en una amplia variedad de cánceres y lesiones precancerosas tales como un tumor estromal gastrointestinal, cáncer de pulmón no microcítico, osteosarcoma, cáncer de cuello uterino, y la neoplasia intraepitelial cervical, evidencia de correlación con la vulva el cáncer es deficiente [12-13,39-41].
el cáncer vulvar es poco común, pero representa un grupo determinado en el carcinoma del tracto genital inferior en la mujer. A medida que el tratamiento para el cáncer de vulva tiende a ser más conservadores e individualizada en la última década, conocimiento de los factores de pronóstico parece más esencial y es de gran valor para el diagnóstico precoz, pero sigue siendo un desafío debido a la evidencia escasa en comparación con otros tumores malignos ginecológicos [ ,,,0],42] .Se se encontró que la FIGO etapa, metástasis en los ganglios linfáticos, y el grado histológico son los más importantes factores pronósticos en el cáncer de vulva [43-45]. La edad de los pacientes es también un factor predominante e independiente en la supervivencia a 5 años de cáncer vulvar [46]. Este estudio es quizás el primer metanálisis que evaluó el valor pronóstico de p16
INK4a en el cáncer de vulva.
El presente meta-análisis utilizando RUP agrupados demostró que p16
INK4a sobreexpresión se correlaciona significativamente con la menor estadio FIGO, negativo metástasis de ganglios linfáticos, y la edad más joven, en consonancia con su función bien conocida de la supresión de la invasión tumoral [47-49] .El RR agrupado de OS revela que p16
sobreexpresión INK4a indica un mejor pronóstico para los pacientes diagnosticados con cáncer de vulva. Los resultados indican que p16
INK4a puede ser un potencial biomarcador para el diagnóstico y pronóstico del cáncer de vulva. Aunque la evidencia muestra mejoría en la supervivencia del carcinoma inducido por HPV y p16-positivo asociado con cáncer de cabeza y cuello [50], no se encuentran estudios detallados presentar los datos de supervivencia que incluye tanto el VPH y p16
INK4a.A muy pocos estudios presentado recurrencia tasa relacionada con p16 en relación con el carcinoma de células escamosas de la vulva (VSCC) después de repetidas búsquedas de varias veces, que puede ser debido a la baja frecuencia de VSCC. Entre los estudios incluidos, HPV-positivas velocidad independiente de p16
INK4a oscila entre el 0% y el 41% [23,25,27,34], que está de acuerdo con el hecho de que el cáncer vulvar presenta una tasa de infección HPV general de sólo el 30% -40% [51-52] .Por otra parte, el resultado análisis muestra que p16
sobreexpresión INK4a se correlaciona significativamente con la condición de VPH-positivo, apoyando firmemente el papel etiológico de la infección por VPH en el desarrollo de cáncer de vulva. Las oncoproteínas E7 y E6 codificadas por HPV se pueden integrar en el genoma del huésped, la unión a las proteínas de supresores de tumores pRb y p53, respectivamente, y que conduce a su desregulación, lo que resulta en la sobreexpresión de p16
INK4A como medio de genética control de la inestabilidad [53] .Todas ellas puede conducir razonablemente a la especulación de que p16INK4a se asocia únicamente con el carcinoma vulvar inducida por el VPH.
Sin embargo, este estudio tiene algunas limitaciones que deben ser tomados en consideración. En primer lugar, este estudio incluyó un pequeño tamaño de la muestra. Un total de 817 pacientes puede no ser capaz de proporcionar pruebas estadísticas lo suficientemente convincente como para demostrar el papel de p16
INK4a en el pronóstico del cáncer de vulva. Además, los estudios relativos a la tasa de supervivencia del cáncer de vulva son aún menos. En segundo lugar, el valor de corte seleccionado arbitrariamente de la expresión positiva de p16 INK4a
varía en diferentes estudios. Esto puede ser causado por la falta de un punto de inmunotinción estandarizado decidido por una combinación de intensidad y los factores metodológicos variables en inmunohistoquímica tales como el tiempo de almacenamiento, método de fijación, y diferentes anticuerpos [54], lo que puede dar lugar a un resultado incorrecto. Se evaluaron todos los estudios sobre la base de una revisión de toda la sección histológica, mientras que algunos declararon la evaluación de los resultados de inmunotinción por uno o dos patólogos al mismo tiempo de acuerdo con la experiencia previa y criterios establecidos en la neoplasia vulvar o de cuello uterino [55,56 ], lo que asegura su fiabilidad. En tercer lugar, los métodos de tratamiento para cada paciente difieren en cierta medida por sus múltiples tipos de características clínicas e histológicas, que no deben ser ignorados. Por estas razones, se necesita más investigación con una muestra de mayor tamaño y más evidencia para confirmar los hallazgos de este estudio.
En conclusión, a pesar de las limitaciones, los resultados del presente meta-análisis sugieren que p16
INK4a sobreexpresión se asocia con un pronóstico favorable en pacientes con cáncer de vulva. La evaluación de p16
INK4a expresión es capaz de proporcionar una mejor información sobre el pronóstico para los pacientes con cáncer de vulva.
Apoyo a la Información
S1 PRISMA Lista de verificación. PRISMA 2009 Lista de verificación
doi:. 10.1371 /journal.pone.0152459.s001 gratis (DOC)
Reconocimientos
Todos los autores han participado directamente en todo el proceso, por lo tanto, se describe que todos los autores contribuyeron igualmente hacia la investigación. Gracias a los editores y revisores anónimos. El software utilizado en el análisis: el software STATA 12.0 (Stata Corp, College Station, TX)