Extracto
Objetivo
Muchos estudios han indicado el valor pronóstico y clínico-patológica de aldehído deshidrogenasa 1 (ALDH1) en el cáncer colorrectal (CCR) pacientes todavía sigue siendo controvertido. De esta manera se realizó este estudio para aclarar la relación entre la expresión de alto ALDH1 en el CCR y su impacto sobre la supervivencia y las características clínico-patológicas.
Métodos
Las publicaciones de estudios relevantes en Pubmed, Cochrane Library, Embase, y se identificaron china National conocimiento de la infraestructura (CNKI) hasta abril de 2015. Sólo se incluyeron los artículos que describen el antígeno ALDH1 con inmunohistoquímica en el CCR. El software RevMan 5.1 se utilizó para analizar los resultados, incluyendo 5 años de supervivencia global (SG), la supervivencia libre de enfermedad (DFS) y las características clínico-patológicas.
Resultados
9 estudios con 1.203 pacientes cumplimiento de los criterios fueron incluidos. La tasa global de la expresión de alto ALDH1 era 46,5% por tinción inmunohistoquímica. La expresión de alto ALDH1 como un factor pronóstico independiente se asoció significativamente con la SG a 5 años y DFS (OR = 0,42 IC del 95%: desde 0,26 hasta 0,68, P = 0,0004; OR = 0,38 IC del 95%: 0,24-0,59, P & lt ; 0,0001, respectivamente). La expresión de alto ALDH1 fue altamente correlacionado con el tumor (T) (T3 + T4 vs T1 + T2; OR = 2,16 IC del 95%: 1.9 a 4.28, P = 0.03), los ganglios linfáticos (N) etapa (N1 + N2 vs. N0; OR = 1,8; IC del 95%: 1,17 a 2,79; p = 0,008), y la diferenciación del tumor (G3 vs G1 + G2; OR = 1,88; IC del 95%: 1.7 a 3.30, P = 0.03). Sin embargo, la expresión de alto ALDH1 no se correlacionó significativamente con la edad del paciente (& gt; 60 años de edad frente a & lt; 60 años de edad; OR = 1,11; IC del 95%: 0,63 a 1,94; p = 0,72).
conclusiones
la expresión de alto ALDH1 indica un mal pronóstico en pacientes con CCR. Por otra parte, la expresión de alto ALDH1 se correlaciona con el estadio T, la etapa N, y la diferenciación del tumor, pero no con la edad
Visto:. Chen J, Q Xia, Jiang B, Chang W, W Yuan, Ma Z, et Alabama. (2015) Valor pronóstico del cáncer de células madre marcador ALDH1 expresión en el cáncer colorrectal: una revisión sistemática y meta-análisis. PLoS ONE 10 (12): e0145164. doi: 10.1371 /journal.pone.0145164
Editor: Hiromu Suzuki, Universidad Médica de Sapporo, Japón
Recibido: 27 Junio, 2015; Aceptado: noviembre 30, 2015; Publicado: 18 de diciembre 2015
Derechos de Autor © 2015 Chen et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este estudio fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Nº 81470789). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal (CCR) es la tercera tumores gastrointestinales más comunes, aunque el diagnóstico y el tratamiento del CCR han ido mejorando rápidamente, el pronóstico de los pacientes con CCR sigue siendo pobre [1]. Además, las altas tasas de recurrencia, metástasis y resistencia a los medicamentos son problemas críticos en pacientes con CCR con un tratamiento integral. En la actualidad, muchos estudios muestran que las células madre del cáncer (CSC), un raro cáncer de células de la subpoblación, existente en varios tipos de cáncer, como el cáncer de mama, cáncer de pulmón, y el CRC, puede estar relacionado con los problemas anteriores [2]. Varios marcadores CSC se han identificado en CRC y pueden causar malos resultados de CRC [3,4]. Recientemente, ALDH1 es uno de putativo marcador CSC en CRC.
El gen ALDH1 se encuentra en el cromosoma 12 (12q24.2) y expresa un tipo de enzima desintoxicante, lo que contribuye a la oxidación de aldehídos intracelulares [5] . ALDH1 confiere resistencia a agentes alquilantes quimioterapéuticos y protege contra el daño oxidativo por catalizar la oxidación irreversible de aldehídos celulares [6]. ALDH1 está involucrado en el metabolismo de retinaldehido a ácido retinoico, una molécula de señalización que contribuye a la diferenciación y la proliferación celular [7]. ALDH1 células positivas con propiedades CSC, como la diferenciación, la auto-renovación y la tumorigenicidad, tienen una mayor capacidad en los xenotrasplantes y la quimiorradioterapia resistencia y se correlacionan con un mal pronóstico del cáncer de mama [8]. Además, la actividad ALDH1 se ha demostrado para identificar células CSC-como en neoplasia de cabeza y cuello [9]. ALDH1 parece ser un bio-marcador que se puede aplicar para aislar la población CSC en los tumores obtenidos de pacientes con cáncer de páncreas o CRC [7,10]. Además, ALDH1 actúa como un promotor, la inducción de la transición epitelio-mesenquimal (EMT) en las células del cáncer [11]. EMT promueve las células cancerosas epiteliales obtener stemness y se correlaciona con la invasión tumoral y la metástasis [12]. En los últimos años, muchos estudios han informado de que la expresión ALDH1 se correlaciona con un pronóstico clínico pobre de pulmón, de próstata, de páncreas y cáncer gástrico, así como en CRC [2,13]. Sin embargo, entre los numerosos estudios independientes, el valor pronóstico de la ALDH1 de CCR sigue siendo controvertido. Muchos estudios han informado de que ALDH1 es un marcador pronóstico independiente asociado con las características clínico-patológicos y pobres OS en el CCR [14,15]. Sin embargo, algunos estudios indican que ALDH1 no está relacionado con el estadio del tumor o la edad del paciente [16]. Por lo tanto, esta revisión sistemática se realizó para evaluar la asociación entre la expresión ALDH1 y OS, DFS, así como características clinicopatológicas de CRC.
Métodos
Estrategia de búsqueda
Todas las publicaciones eran identificados en las siguientes bases de datos electrónicas: Cochrane Library, PubMed, EMBASE, y china CNKI hasta abril de 2015. los términos de búsqueda incluyeron "ALDH1", o "aldehído deshidrogenasa 1" con "cáncer de colon", "cáncer de recto", o "colorrectal cáncer". Los artículos de revisión y listas de referencias de los artículos pertinentes también fueron examinados para identificar los estudios pertinentes adicionales. En primer lugar, se excluyeron los estudios no relacionados a través de la navegación con cuidado el título y el resumen de cada publicación. Sólo se incluyeron los estudios que detectan la expresión de ALDH1 por tinción inmunohistoquímica en el CCR. A continuación, el texto completo de las publicaciones potenciales restantes fueron revisados para comprobar si cumplían con los criterios de selección.
Criterios de selección
Los estudios que evaluaron la correlación entre la expresión ALDH1 y el pronóstico del CCR eran incluido. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: 1. El diagnóstico de CCR fue probada por métodos histopatológicos; 2. publicaciones con texto completo que define la expresión ALDH1-alta por inmunohistoquímica; 3. Evaluación de la correlación entre la expresión ALDH1, 5 años de tasa de SG /DFS, o las características clínico-patológicas; 4. publicaciones con datos suficientes para calcular la odds ratio (OR) del índice efectivo; 5. Estudios como artículos de investigación originales que fueron publicados en Inglés o chino. Los criterios de exclusión fueron los siguientes: 1. revisión de la literatura, comentarios, cartas o publicaciones duplicadas; 2. no hay datos suficientes para calcular la OR e IC del 95%; o 3. el texto completo no se pudo recuperar.
Para controlar este meta-análisis, hemos examinado la calidad de las publicaciones incluidas de acuerdo con un sistema de evaluación rigurosa proporcionada por el Centro Cochrane. Los criterios de evaluación de calidad fueron los siguientes: 1. la población de estudio y el país estaban claramente definidos; 2. el diseño del estudio y evaluación de resultados fueron claramente definidos; 3. el método de evaluación y de corte para la expresión ALDH1 estaban claramente definidos; y se logró un tiempo 4. seguimiento adecuado.
Datos de extracción
Dos revisores profesionales de forma independiente extrajeron los datos relevantes de textos, tablas y figuras. Cualquier desacuerdo en la extracción de datos se resolvieron mediante discusión entre los tres autores. Se recogieron los siguientes datos: autor, publicado el año, el país de los participantes en el estudio, el número de pacientes, distribución por edades y sexo, método de detección, el valor de corte de expresión ALDH1, tasa de expresión de alto ALDH1, características clinicopatológicas (estadio T, N etapa y la diferenciación del tumor), el tiempo de seguimiento, 5 años de tasa de SG /DFS. Dado que algunas publicaciones proporcionaron datos OS /DFS mediante curvas de Kaplan-Meier, pero no la tasa directamente, el software de GetData Graph Digitizer 2.25 se utilizó para extraer los datos.
El análisis estadístico
5.1 softwareRevman se aplicó para calcular el OR y su IC del 95% ,. La heterogeneidad entre los estudios incluidos fue evaluada por Q y yo
2 pruebas, y el valor p & lt; 0,1 o I
2 & gt; 50% indicó la existencia de heterogeneidad. Un modelo de efectos aleatorios o fijos se aplica en función del análisis de heterogeneidad. La prueba de regresión ponderada Egger y la prueba de correlación de rangos de Begg se aplicaron para evaluar el sesgo de publicación. Un valor de P & lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo.
Resultados
Resultados de la búsqueda
En un principio, un total de 125 publicaciones se realizaron búsquedas de acuerdo con la estrategia de búsqueda descrita anteriormente. A continuación, se excluyeron debido a que los estudios no se llevaron a cabo en los seres humanos 104 publicaciones, no eran estudios originales (por ejemplo, la revisión, carta), o no eran estudios relacionados con CRC Después de navegar por los títulos y los resúmenes. Por último, 12 publicaciones fueron excluidos debido a la falta de datos clínico-patológica o la tasa de OS /DFS mediante la lectura del texto completo. Por lo tanto, se incluyeron un total de 9 publicaciones (8 en Inglés y 1 en China) con 1.203 pacientes. Todos estos estudios evaluaron la correlación entre la expresión ALDH1 y el pronóstico del CCR mediante inmunohistoquímica (Figura 1).
Nueve estudios con 1.203 pacientes fueron incluidos en este meta-análisis. Todos estos estudios han investigado la relación entre la expresión de ALDH1 y el pronóstico del CCR mediante inmunohistoquímica.
Características del estudio
Las características principales de los nueve estudios incluidos se resumen en la Tabla 1 . se incluyó a un total de 1.203 pacientes con una mediana de 98 (21-309 gama). Seis publicaciones originadas de Asia (cuatro de China, dos de Corea), dos de los países de América (uno de los EE.UU., uno de Brasil), y uno de Europa (Países Bajos). La SG a 5 años se investigó en cuatro estudios, y la tasa de DFS se analizó en cinco estudios realizados por el método de Kaplan-Meier. Cinco estudios informaron la correlación entre la expresión ALDH1 y las características clínico-patológicas. La etapa T se evaluó en cinco estudios; una mediana de 35,7% (rango: 10,4-54,7%) de los pacientes en estadio T1 /2, mientras que el otro 64,3% (rango: 45,3-89,6%) de los pacientes en estadio T3 /4. La etapa N y el grado de diferenciación del tumor fueron evaluados en cuatro estudios; aproximadamente el 53,9% (rango: 40,8-64,3%) de los pacientes fueron identificados como la metástasis de los ganglios linfáticos etapa N1 /2, mientras que el 29,2% (rango: 6,3-41,8%) de los pacientes fueron identificados como los tumores pobremente diferenciados (G3). En un estudio [17], 135 pacientes fueron tratados con radio-quimioterapia (ECA), además de la cirugía, y 74 pacientes fueron tratados sólo con cirugía. En otro estudio [14], 21 pacientes con adenocarcinoma de recto localmente avanzado fueron sometidos ECA neoadyuvante estandarizada y cirugía curativa TME-evaluaron la calidad. Por otra parte, 51 pacientes con cáncer de recto medio e inferior fueron tratados con preoperatoria ECA [18]. En un estudio adicional, 23 de 231 pacientes fueron identificados como adenocarcinoma mucinoso, y todos los casos recibieron cirugía o ECA postoperatoria [19]. El porcentaje medio (& gt; 1,6%) de las células tumorales con ALDH1 positivo se utilizó como el valor de corte de expresión ALDH1 en otro estudio, y 76 de 309 pacientes recibieron quimioterapia neoadyuvante preoperatoria [16]. Los pacientes de los cuatro estudios restantes fueron tratados con cirugía o ECA postoperatoria, pero no ECA neoadyuvante preoperatoria (Tabla 1) [20,21,22,23].
Impacto de expresión ALDH1 en el 5 OS y DFS-Año de CRC
Cuatro de los estudios incluidos evaluaron la relación entre la expresión ALDH1 y OS, mientras que cinco estudios analizaron la correlación entre la expresión ALDH1 y DFS. El valor O se midió mediante el programa informático RevMan 5.1. El análisis de heterogeneidad no fue significativa entre los estudios elegibles, y se aplicó un modelo fijo para calcular el OR agrupados. La expresión de alto ALDH1 se correlacionó significativamente con un sistema operativo pobres y DFS (figura 2, o CI = 0,42, 95%: 0,26 hasta 0,68, P = 0,0004; la figura 3, o CI = 0,38, 95%: 0,24-0,59, P & lt; 0,0001, respectivamente). De hecho, todos los estudios incluidos llegaron a la conclusión de que la expresión de alto ALDH1 es un factor de mal pronóstico en el CCR, excepto para el estudio de yeop Oh
et al
. [18].
Cuatro incluyeron estudios investigaron la correlación entre la expresión ALDH1 y OS. La expresión de alto ALDH1 fue altamente correlacionado con una pobre OS (O IC = 0,42, 95%: 0,26 a 0,68; p & lt; 0,0004, modelo de efectos fijos).
Cinco estudios incluidos investigaron la correlación entre ALDH1 expresión y DFS. La expresión de alto ALDH1 fue altamente correlacionado con una pobre DFS. (OR = 0,38 IC del 95%: 0,24-0,59, P & lt; 0,0001, modelo de efectos fijos) guía empresas
Correlación de expresión ALDH1 con las características clínico-patológicas
Cinco estudios incluidos investigaron la correlación de expresión ALDH1 con la etapa T. La prueba de heterogeneidad fue significativa entre los cinco estudios, y se aplicó un modelo de efectos aleatorios para medir el quirófano. La expresión de alto ALDH1 estaba estrechamente correlacionada con la etapa T (Fig 4A, T3 + T4 vs. T1 + T2; O CI = 2,16, 95%: 1.9 a 4.28, P = 0.03). Para eliminar la heterogeneidad entre los estudios incluidos cinco anteriores, se realizó un análisis de subgrupos. Un estudio entre las poblaciones occidentales se excluyó y se realizaron los otros cuatro estudios en poblaciones orientales un análisis de subgrupos. El resultado mostró que la heterogeneidad desapareció entre los cuatro estudios, y se aplicó un modelo fijo para calcular el OR agrupado. La expresión de alto ALDH1 entre las poblaciones orientales se correlacionó con el estadio T (figura 4B, T3 + T4 vs T1 + T2; OR = 2,88, IC del 95%: 1,59 a 5,21; p = 0,0005)
R: Cinco los estudios incluidos investigaron la correlación entre la expresión y la etapa ALDH1 T. La expresión de alto ALDH1 fue altamente correlacionado con el estadio T (T3 + T4 vs T1 + T2, o CI = 2.16, 95%: 1.9 a 4.28, P = 0.03, modelo de efectos aleatorios). B: Un análisis de subgrupos según la etnia entre las poblaciones orientales. La expresión de alto ALDH1 fue altamente correlacionado con el estadio T (T3 + T4 vs T1 + T2, o CI = 2,88, 95%: 1,59 a 5,21; p = 0,0005, modelo de efectos fijos) guía empresas
Mientras tanto , cuatro estudios investigaron la correlación entre la expresión de ALDH1 y la etapa N, así como el grado de diferenciación. La expresión de alto ALDH1 se correlacionó con un escenario positivo N (N1 /2) y la mala diferenciación (G3), que conduce a valores de OR (IC del 95%: 1,17 a 2,79; p = 0,008, figura 5) 1,8 y 1,88 (IC del 95% : 1.7 a 3.30, P = 0,03, Fig 6). Sin embargo, la expresión ALDH1 no se correlaciona con la edad del paciente (figura 7, o CI = 1.11, 95%: 0,63 a 1,94; p = 0,72) entre los tres estudios incluidos
Cuatro estudios investigaron la correlación entre la expresión ALDH1. y la etapa N. La expresión de alto ALDH1 también se asoció con un escenario positivo N (N1 /2) (N1 + N2 vs N0, OR = 1,80, IC del 95%: 1,17 a 2,79; p = 0,008, modelo de efectos fijos).
Cuatro estudios investigaron la correlación entre la expresión ALDH1 y el grado de diferenciación. La expresión de alto ALDH1 también se asoció con una pobre diferenciación (G3) (G3 vs G1 + G2, OR = 1,88, IC del 95%: 01.07 a 03.30, p = 0.03, modelo de efectos fijos).
tres estudios investigaron la correlación entre la expresión ALDH1 y edad. La expresión de alto ALDH1 no se asoció con la edad (& gt; 60 años de edad frente a & lt; 60 años de edad, o CI = 1.11, 95%: 0,63 a 1,94; p = 0,72; modelo de efectos fijos) guía empresas
también realizó un análisis de subgrupos según la etnia (las poblaciones occidentales y orientales), la localización del tumor (colon y recto) entre todos los estudios incluidos. asociación significativa se detectó en todos los análisis estratificado (Tabla 2). El resultado del análisis de subgrupos mostró que la expresión de alto ALDH1 en el este de los pacientes con cáncer de colon CRC y se correlaciona con mal OS (O IC = 0,29, 95%: 0,15 hasta 0,57, P = 0,0003; OR = 0,33 IC del 95%: 0,15-0,69, P = 0,003, respectivamente), T etapa (T3 + T4) (OR CI = 2,88, 95%: 1,59 a 5,21, P = 0,0005; O CI = 2,39, 95%: 1,19 a 4,80, P = 0,01, respectivamente), el estadio N (N1 /2) (OR = 1,8, IC del 95%: 1,17 a 2,79; p = 0,008, OR = 2,14, IC del 95%: 1,31 a 3,48; p = 0,002, respectivamente), que fueron consistentes con los resultados derivados a partir del análisis global. La expresión de alto ALDH1 también se correlacionó con pobre diferenciación en pacientes con CRC orientales (OR CI = 1,88, 95%: 1.7 a 3.30, P = 0,03), pero no en pacientes con cáncer de colon (OR CI = 1,57, 95%: 0,81 a 3,02, P = 0,18). La expresión de alto ALDH1 se correlaciona con mal DFS en pacientes con CRC occidentales (OR CI = 0,41, 95%: 0,24 a 0,71, P = 0,001), pero no en el este de CI pacientes con CRC (OR = 0,43, 95%: 0,05 a 3,46, P = 0,43).
el sesgo de publicación analiza
el sesgo de publicación entre los estudios incluidos se llevaron a cabo mediante la combinación de los gráficos en embudo de RevMan 5.1 con Begg y de las pruebas de Egger utilizando el software Stata. Los resultados indicaron que la forma de los gráficos de embudo era casi simétrica (Figs 8 y 9). Y todos los valores de p & gt; 0,05 en Begg y de las pruebas de Egger (Tabla 3), respectivamente. Por lo tanto, no había evidencia que sugiere un sesgo de publicación en este estudio.
La forma de los gráficos en embudo era casi simétrica, lo que indica que no hubo evidencia de sesgo de publicación entre las publicaciones que describen la tasa de SG a 5 años.
la forma de los gráficos en embudo era casi simétrica, lo que indica que no hubo evidencia de sesgo de publicación entre las publicaciones que describen la tasa de SSE a 5 años.
Discusión
En las últimas décadas, se cree que los tumores son mantenidos por sus propias células madre cancerosas, que son responsables de la metástasis del cáncer y la recurrencia [24,25]. Por lo tanto, los marcadores de CSC se utilizan para identificar los CAC para estudiar su efecto en la aparición y el desarrollo de tumores [10]. ALDH1 es uno de los posibles marcadores de CSC que se ha identificado en los últimos años. Este estudio es el primero en investigar sistemáticamente la correlación de expresión ALDH1 con el pronóstico en el CCR. Los estudios anteriores se centraron principalmente en el valor pronóstico de la ALDH1 de mama, cabeza y cuello pacientes con carcinoma [13] [9].
ALDH1 es un tipo de enzima desintoxicante, lo que contribuye a la oxidación de aldehídos intracelulares [26] . La capacidad de desintoxicación de ALDH1 puede ser la base de la longevidad reconocido de células madre cancerosas mediante la protección contra el daño oxidativo [10]. Muchos estudios han demostrado que ALDH1 se expresa en grados diferentes en casi todos los tejidos de cáncer [7,9,13]. Además, células madre cancerosas de mama con expresión de alto ALDH1 muestran una alta capacidad tumorigénico y son capaces de formar tumores con 20 células [27].
Emina
et al
. [10] han demostrado que ALDH1 se aplica la actividad para aislar células madre cancerosas a partir de tejido CRC, así como de otros carcinomas, incluyendo de pulmón y cáncer de mama, y se encontró que la proporción de células que expresa ALDH1 fue 3,5 ± 1,0% en CRC. Su estudio también mostró que la población ALDH1-positivo es un subconjunto de la población CD133-positivo. ALDH1 expresión era la más alta de células de las criptas peritumoral, y las células ALDH1-positivas creció de manera más eficiente que las células ALDH1-negativo. Nuestro estudio indica que la expresión de marcadores de CSC como LGR5, CD133, y ALDH1 se incrementó en células esféricas con propiedades similares a madre de DLD-1 células [28]. La proliferación celular y la motilidad fueron menores cuando derribando ALDH1 de siRNA. Por el contrario, una alta expresión de ALDH1 aumento de la proliferación celular, la resistencia a los agentes quimioterapéuticos, y la tumorigénesis [29]
.
Aunque muchos estudios han informado de la correlación entre la expresión ALDH1 y los resultados de los pacientes con CCR, el significado pronóstico de ALDH1 de CCR sigue siendo controvertido. En estos estudios, ALDH1 parecía tener una tasa media de expresión de 46,5% (intervalo: 18,2 a 76,5%) por inmunohistoquímica en los pacientes de CRC. Muchos estudios han indicado que la expresión ALDH1-alta está relacionada con pobres resultados, especialmente en cáncer de mama y de próstata [30,31,32]. Por el contrario, se ha demostrado que la baja expresión de ALDH1 indica a pobres resultados en el cáncer de páncreas [33]. Conclusiones sobre la relación entre la ALDH1 y CRC también son diferentes.
expresión ALDH1 del cáncer de recto en estadio III muestra una característica más agresivo y puede ser estratificado en diferentes grupos de supervivencia [18]. También se ha sugerido que ALDH1 es un indicador de pronóstico para pacientes con cáncer rectal en la etapa II-III después del tratamiento con ECA [14]. La expresión de ALDH1 es mayor en la etapa III-IV adenocarcinomas de colon [21]. Un estudio que incluyó a 98 pacientes ha demostrado que ALDH1-alta expresión se asoció significativamente con el estadio TNM, el grado tumoral, metástasis en los ganglios linfáticos, y el tiempo de supervivencia [20]. Además, ALDH1 se considera que es un marcador valioso para predecir el comportamiento biológico y la tendencia de CRC metástasis. Sin embargo, los pacientes con una expresión de alto ALDH1 mostraron un mal resultado y la expresión de CD133 se correlacionó con el estado de los ganglios linfáticos, pero no fue ALDH1 [21]. Mientras tanto, la expresión ALDH1 indica un mal pronóstico y la quimioterapia resistencia en pacientes con cáncer de recto con ganglios negativos [17]. Por otra parte, ALDH1 ha sido fuertemente asociada con el sistema operativo, pero no con la edad, la raza, la clase, o el número de metástasis en los ganglios linfáticos [34]. Sin embargo, otro estudio encontró que no existe una relación entre la expresión ALDH1 y el tiempo de supervivencia [35]. Del mismo modo, un estudio realizado por Lugli mostró que la tasa de expresión ALDH1-alta fue 23,3%, y que se relaciona con el grado del tumor, pero no a las diferencias en el tiempo de supervivencia [36]. Por lo tanto, se necesitan más estudios para establecer una conclusión definitiva.
El meta-análisis actual mostró que la expresión de alto ALDH1 como un factor pronóstico independiente se asoció significativamente con el sistema operativo y las tasas de DFS, el estadio T, la etapa N, y la diferenciación del tumor, pero no con la edad del paciente. Estos resultados son consistentes con estudios anteriores [20,21]. ALDH1 como marcador CSC aumenta la capacidad de la proliferación celular y la invasión; Por lo tanto, los pacientes ALDH1-positivos se asocian con una mayor profundidad de la invasión, metástasis en los ganglios linfáticos, y la diferenciación de los pobres, lo que puede reflejar el comportamiento biológico de los tumores.
Mientras tanto, se encontró que la expresión de ALDH1 es inestable y varía entre las diferentes poblaciones. Pero no está claro qué tan estable es la expresión de marcadores de CSC es y cómo están influenciados por algún mecanismo complicado. Se cree ampliamente que las diferencias de expresión ALDH1 y el pronóstico en el CCR existe entre las poblaciones occidentales y orientales [13]. En nuestro estudio, hubo 537 pacientes de los países del este y 666 pacientes de los países occidentales. Además, la tasa de expresión de ALDH1 entre las poblaciones occidentales fue mayor que en las poblaciones del Este (P & lt; 0,00001), que eran 52,4% (349/666) y 39,1% (210/537), respectivamente. Nuestro estudio demostró que la expresión de alto ALDH1 se correlaciona con mal SG en pacientes con CCR este y con DFS pobres en pacientes con CRC occidentales. Esto puede ser un factor potencial que conduce a diferentes resultados entre las poblaciones de CRC occidental y oriental.
La expresión de ALDH1 puede ser regulada hasta después de la ECA neoadyuvante. Por ejemplo, yeop Oh
et al
. [18] han informado de que la alta expresión de ALDH1 fue del 20,4% antes de la terapia neoadyuvante y el 41,2% después de ECA neoadyuvante. Se explicó que esta diferencia puede estar relacionada con la actividad de resistencia a los fármacos de las células ALDH1-positivo. ALDH1 también puede ser de hasta regulado debido a la inflamación o hipoxia. Otro estudio ha demostrado que ALDH1-alta expresión se incrementa en la enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), lo que indica un papel importante para los CAC en la progresión de la CRC en los pacientes con EII [37].
Además, ALDH1 como CSC marcador es comúnmente co-expresada con otros marcadores CSC (por ejemplo, CD24, CD44, y CD133), así como las moléculas anti-apoptóticas Bcl-2 y ABCG2 [38-39]. Además, la combinación de estos marcadores puede proporcionar una mejor selección de células madre cancerosas [40]. Por ejemplo, la combinación de ALDH1, EpCAM, y survivina como fuertes factores de pronóstico para la supervivencia se ha investigado en el CCR [16]. Por lo tanto, la combinación de bio-marcador propuesta debería estudiarse más para aplicar en la práctica clínica.
Sin embargo, hay algunas limitaciones en este estudio. En primer lugar, el número de estudios incluidos y muestras de casos en cada estudio son relativamente pequeña, lo que puede reducir la potencia y la precisión de los análisis de subgrupos. En segundo lugar, los valores de corte de alta expresión ALDH1 con inmunohistoquímica son diferentes entre los estudios incluidos, que van desde & gt; 1,3% a & gt; 50% de células teñidas positivamente. Además, las diferencias de los valores de corte pueden contribuir a la heterogeneidad observada. Por lo tanto, la normalización del valor de corte y unificar el método de detección de clasificar el nivel de expresión ALDH1 como "alta" o "baja" son necesarios. Por último, los pacientes con CCR fueron tratados e investigados en diferentes momentos y recibieron diferentes tratamientos.
El potencial sesgo de publicación es inevitable. Debemos tener en cuenta el hecho de que los estudios con resultados positivos son fácilmente aceptadas, mientras que los estudios con resultados negativos a menudo son rechazadas. Aunque habíamos tratado de recopilar todos los datos relevantes, algunos datos seguían desaparecidos. Los estudios incluidos en el metanálisis se limitaron únicamente a los artículos publicados en Inglés o chino, y el número fue relativamente pequeña. El uso de un único método para detectar el sesgo de publicación será limitado. Por lo tanto se combinaron diversos métodos (gráficos de embudo, Begg y la prueba de Egger) para detectar el sesgo de publicación para aumentar la fiabilidad del resultado. Sin embargo, la limitación relevante en este estudio aún puede reducir la potencia y la precisión de análisis de subgrupos. Se puede exagerar el efecto del tratamiento o la intensidad de los factores de riesgo asociados. Las limitaciones anteriores pueden influir parcialmente el significado de la expresión ALDH1 en la supervivencia y el análisis clínico-patológicos. Por lo tanto, se necesitan estudios prospectivos más amplios para validar nuestros resultados
.
En resumen, este meta-análisis indica que ALDH1 como marcador CSC es un importante predictor de un mal resultado y la progresión del CCR. Nuestros resultados sugieren que la expresión de alto ALDH1 se correlaciona con las características clinicopatológicas de CRC, tales como la etapa de T, etapa N, y la diferenciación del tumor, pero no con la edad del paciente. Por otra parte, ALDH1 es un factor independiente asociado con la disminución de la supervivencia. Por lo tanto, se necesitan más estudios de ALDH1 y su papel potencial como marcador pronóstico CSC para el CCR.
Apoyo a la Información
S1 PRISMA Lista de verificación. Lista de verificación de PRISMA
doi:. 10.1371 /journal.pone.0145164.s001 gratis (DOC)
Tabla S1. Características de los estudios incluidos
doi: 10.1371. /Journal.pone.0145164.s002 gratis (DOC) sobre Table S2. El análisis de subgrupos de los estudios que informan el valor pronóstico de la expresión ALDH1 en OS /DFS /estadio T /estadio N /diferenciación /Edad del CRC
doi:. 10.1371 /journal.pone.0145164.s003 gratis (DOC)
S3 Tabla. El sesgo de publicación analiza los estudios incluidos
doi:. 10.1371 /journal.pone.0145164.s004 gratis (DOC)
Reconocimientos
gracias doctor Song Tong y el Dr. Miao Yu por sus sugerencias constructivas y Medjaden Bioscience Limited (Hong Kong, china) para la corrección de este manuscrito.