Extracto
Antecedentes y objetivos
Tejido inhibidor de la metaloproteinasa-2 (TIMP-2) es una pequeña glicoproteína secretora con la actividad de metaloproteinasas de anti-matriz. Los datos sobre el valor de TIMP-2 como factor pronóstico en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) son discordantes y siguen siendo controvertidos. Una revisión sistemática y meta-análisis se realizó para estudiar esta cuestión.
Métodos
Se identificó la literatura relevante mediante la búsqueda en PubMed, EMBASE, Web of Science, China National conocimiento de la infraestructura, SinoMed, y bases de datos Wanfang de datos (términos de búsqueda: "el cáncer no microcítico de pulmón de células" o "NSCLC" o "el carcinoma de pulmón, no microcítico", "inhibidor tisular de la metaloproteinasa-2" o "TIMP-2", y "pronóstico "o" pronóstico "o" sobrevivir ") para las actualizaciones antes del 1 de marzo de 2014. la razón de riesgo combinado (HR) de la supervivencia general con un intervalo de confianza del 95% (IC del 95%) se utilizó para evaluar la fuerza de la asociación entre positivo TIMP-2 de expresión y la supervivencia en pacientes con CPNM
resultados
Se incluyeron 12 estudios en esta revisión sistemática.; cinco estudios que incluyeron 399 pacientes con CPNM se realizó un metanálisis. El CR agrupado de todos los pacientes incluidos fue (IC del 95%: 0,43-0,77) 0,57, y las horas de análisis de subgrupos de acuerdo con la etapa (I-IV), método de prueba (inmunohistoquímica) y el alto porcentaje de expresión de TIMP-2 (& lt; 50 %) fueron de 0,63 (IC del 95%: 0,43 a 0,92); IC 0,55 (95%: 0,41-0,74) y 0,50 (IC del 95%: 0,28-0,88), respectivamente. Estos datos sugirieron que la alta expresión de TIMP-2 se asocia con un pronóstico favorable en NSCLC. El meta-análisis no reveló la heterogeneidad o sesgo de publicación
Conclusiones
TIMP-2 expresión indica un pronóstico favorable en pacientes con NSCLC.; como un factor protector, podría ayudar a predecir el resultado y puede guiar la terapia clínica en el futuro
Visto:. Zhu L, Yu H, Liu S-Y, Xiao X-S, Dong W-H, Chen Y-N, et al. (2015) Valor pronóstico del inhibidor tisular de la metaloproteinasa-2 expresión en pacientes con células no pequeñas de cáncer de pulmón: una revisión sistemática y meta-análisis. PLoS ONE 10 (4): e0124230. doi: 10.1371 /journal.pone.0124230
Editor Académico: Rafael Rosell, Instituto Catalán de Oncología, ESPAÑA
Recibido: 15 Septiembre, 2014; Aceptado: 27 Febrero 2015; Publicado: 23 Abril 2015
Derechos de Autor © 2015 Zhu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por becas de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (código: 81071155 y 81271572) y la Fundación Municipal de Shanghai Oficina de Salud (código: 2012020 ). Este donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito. Co-autor Tong Zhu es empleado de Shanghai Unidos Imaging Healthcare Co., Ltd. Shanghai Unidos Imaging Healthcare Co., Ltd. prestado apoyo en forma de salario por autor TZ, pero no tuvo ningún papel adicional en el diseño del estudio, los datos recolección y análisis, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito. La función específica de este autor se articula en la sección 'autor' contribuciones
Conflicto de intereses:. Los autores tienen los siguientes: los co-autor Tong Zhu es empleado de Shanghai Unidos Imaging Healthcare Co., Ltd. Hay hay patentes, productos en desarrollo o los productos comercializados para declarar. Esto no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales.
Introducción
La tasa de mortalidad de cáncer de pulmón (CP) es una de las más altas en todo el mundo. Sobre la base de las estimaciones GLOBOCAN 2008, había un estimado de 12,7 millones de casos de cáncer y 7,6 millones de muertes por cáncer en 2008. De éstos, LC fue el principal cáncer en los hombres, que comprende el 17% del total de nuevos casos de cáncer y el 23% del total de muertes de cáncer [1 ]. Lozano et al. [2] Asimismo, informó que 8 millones de personas murieron de cáncer en 2010, la causa de la muerte de 1,5 millones de dólares de los cuales era de tráquea, bronquios y pulmón. Para propósitos de tratamiento, LC siempre se divide en dos grandes subtipos histológicos: el cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) y el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) [3]. CPNM representa aproximadamente el 85% de las CL, pero la tasa de supervivencia a 5 años es sólo del 15%, a pesar de que los tratamientos tales como el tratamiento quirúrgico se han desarrollado rápidamente en los últimos años [4]. Por lo tanto, el diagnóstico y el tratamiento en la etapa temprana es importante para los pacientes con NSCLC. La comprensión del mecanismo de invasión y metástasis y medios para prevenir NSCLC invasión y metástasis a nivel molecular explorar es la clave para la futura terapia.
Los primeros estudios de NSCLC se centraron en la identificación de mutaciones somáticas en los genes implicados en el desarrollo LC y dirigidos al descubrimiento de oncogenes activados cruciales y vías de señalización anormales [5]. El desarrollo de NSCLC también se considera un proceso de múltiples pasos [6]. En los últimos años, los investigadores se han dado cuenta de que NSCLC no es simplemente causada por mutaciones de genes, sino también factores biológicos en el microambiente. Actualmente, mucha investigación se centra en este punto de acceso, y se ha confirmado que muchos factores biológicos están asociados con el desarrollo y pronóstico de NSCLC, como la metaloproteinasa de matriz (MMP) -2 [7], MMP-9 [8], factor de crecimiento transformante (TGF) [9], y la ciclofilina a (CypA) [10].
MMPs son enzimas que degradan la casi totalidad de la proteína y el colágeno en la matriz extracelular (ECM), la destrucción de la barrera contra los tumores y histológico jugando un papel clave en la invasión tumoral y la metástasis [11]. inhibidor tisular de la metaloproteinasa (TIMP), un inhibidor de MMP, es un biomarcador prometedor para la reducción de la incidencia de cáncer y mejorar el pronóstico. Es una glicoproteína con un tamaño molecular aparente de 28,5 kDa que forma un complejo de estequiometría 1: 1 con colagenasa intersticial activado [12]. TIMP-2 es un miembro de la familia TIMP, y es una proteína multifuncional que es secretada en el ECM. El aumento de los niveles de TIMP-2 se consideran un indicador de pronóstico favorable en NSCLC, debido a que están correlacionados con la inhibición de la proliferación de células endoteliales y la angiogénesis de células de cáncer de pulmón in vivo [13]. Por lo tanto, TIMP-2 podría tener un importante valor pronóstico para los pacientes con NSCLC. Al mismo tiempo, Zhu et al [14]. y Michael et al [15]. informó que no tiene valor como marcador, y los resultados han sido contradictorios. La diferencia en los resultados puede deberse a limitaciones de los estudios individuales, tales como tamaño de muestra pequeño y de bajo poder estadístico. Por lo tanto, el objetivo fue realizar una evaluación más precisa de la relación entre TIMP-2 de expresión y la supervivencia en pacientes con CPNM través de meta-análisis.
Materiales y Métodos
Estrategia de búsqueda y estudio de selección
se realizaron búsquedas de estudios pertinentes sobre el TIMP-2 de expresión y la supervivencia en pacientes con CPNM en el PubMed, EMBASE, web of Science, china National conocimiento de la infraestructura (CNKI), SinoMed, y bases de datos Wanfang de datos hasta que fueron actualizados en 1 de marzo de 2014. también se revisaron las listas de referencias de los artículos pertinentes. Los términos de búsqueda fueron ( "el cáncer no microcítico de pulmón de células" o "NSCLC" o "el carcinoma de pulmón, no de células pequeñas"), ( "inhibidor tisular de la metaloproteinasa-2" o "TIMP-2") y ( " pronóstico "o" pronóstico "o" sobrevivir "). No se impusieron límites de idioma en la búsqueda bibliográfica. Para asegurar una revisión sistemática de alta calidad y un meta-análisis, se utilizaron los siguientes criterios: (1) pacientes con citología o histológicamente confirmado NSCLC, (2) mide el TIMP-2 expresión proteica, (3) evaluaron la asociación entre TIMP-2 y la supervivencia en NSCLC, (4) un grupo de control para comparar los tiempos de supervivencia entre alta y baja expresión de TIMP-2, (5) el seguimiento fue & gt; 3 años, (6) para documentos completos, la razón de riesgo (HR) y intervalo de confianza del 95% (IC del 95%) se podría obtener a partir del artículo o calcula a partir de la información en el mismo, (7) en los artículos publicados duplicados por el mismo autor, seleccionamos el artículo más completo y nuevo. La figura 1 muestra el proceso de selección de papel.
Diagrama de flujo de la selección de artículos de revisión sistemática y meta-análisis. . HR: cociente de riesgos instantáneos
Datos de extracción
Dos autores evaluaron y se seleccionan de forma independiente los artículos potenciales; los desacuerdos se resolvieron mediante debate y las discusiones con otro experto. Los datos extraídos incluyeron nombre del primer autor, año de publicación, número de pacientes, la mediana o la media de edad, estadio de la enfermedad, el método de ensayo de TIMP-2, el porcentaje de positivos expresión de TIMP-2, y HR estimada. Los artículos no incluidos directamente en un artículo se calcularon utilizando la información pertinente en ella se facilita. Si el artículo no contenga suficientes datos, se estableció contacto con los autores por correo electrónico para obtener mayor cantidad de información útil como sea posible. Los productos que todavía no se podrían obtener fueron descritos como "no se informa (NR)"
El análisis estadístico
Se utilizó el RR de supervivencia global y el IC del 95% para combinar los datos.; si el artículo original contenía la HR y 95% CI, entonces nosotros utilizamos ellos directamente. Si no es así, se calculó la HR y 95% IC utilizando la información disponible en los periódicos u obtenido la información poniéndose en contacto con los autores; Kaplan-Meier de supervivencia también se podrían usar para estimar un HR relativamente precisa [16, 17]. Si un artículo se describe tanto en el análisis univariante y multivariante, tales como el informe de Lv et al. [18], se optó por este último porque la supervivencia en el CPNM se ve afectada por una combinación de factores. A continuación, se calculó la logHR y error estándar de logHR (SElogHR) de cada artículo y los combinamos para obtener el HR y 95% CI de todos los documentos incluidos. La heterogeneidad se evaluó mediante la estadística I² y la prueba de chi-cuadrado. Si la heterogeneidad estudio se considera ausente, se utilizó un modelo de efectos fijos. Por convención, si I² ≥ 50%, la heterogeneidad se consideró presente y se utilizó el modelo de efectos aleatorios en lugar [19]. El sesgo de publicación se evaluó mediante gráficos de embudo; pruebas de fiabilidad se obtuvo mediante análisis de sensibilidad
Todos los p-valores fueron de 2 caras.; p & lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Los cálculos estadísticos se realizaron utilizando el Review Manager Versión 5.2 proporcionado por la Colaboración Cochrane.
Resultados
Características del estudio
Se identificaron 302 artículos potenciales a partir de la búsqueda inicial. Se excluyeron 290 artículos que no cumplían con los criterios de inclusión. El resumen de un artículo, en el que los autores afirmaron que habían utilizado microarrays de tejidos e inmunohistoquímica (IHC) para detectar la expresión de 31 marcadores moleculares en pacientes con NSCLC y habían utilizado el método de Kaplan-Meier para estimar las curvas de supervivencia, que le permitía optar para incluir. Sin embargo, fue una tesis y no pudimos encontrar el texto completo de todas las bases de datos utilizadas para la confirmación adicional, por lo tanto, no sabíamos si los detalles en el artículo cumplieron los criterios de inclusión; Por lo tanto, se excluyeron ella [20]. Se seleccionaron 12 artículos para la revisión sistemática, ya que eran artículos completos y evaluaron la asociación entre TIMP-2 y la supervivencia tanto en los pacientes con CPNM y en los grupos de control utilizando diferentes métodos. Al mismo tiempo, siguieron todos los sujetos incluidos durante al menos tres años. A continuación, se excluyeron siete de los 12 estudios elegibles desde el metanálisis debido a la insuficiente información para el cálculo de la AR. La información proporcionada por dos de los artículos excluidos sólo podía utilizarse para calcular el riesgo relativo (RR) [21, 22]: uno encontró ninguna asociación entre la expresión de TIMP-2 y el resultado [21]; el otro llegó a la conclusión de que TIMP-2 fue un factor perjudicial en pacientes con CPNM [22]. Cuatro documentos reportaron una asociación significativa entre el pronóstico de NSCLC y TIMP-2 expresión [15, 23-25]. Por el contrario, Yang et al. [26] realizó un estudio de citometría de flujo y concluyeron que la alta expresión de TIMP-2 era un indicador significativo de la supervivencia a largo en pacientes con NSCLC. Por lo tanto, los cinco estudios restantes con información suficiente para la obtención de recursos humanos y que involucró a 399 pacientes con NSCLC [14, 18, 27-29] se realizó un metanálisis. Todos ellos fueron publicados los documentos completos, el tamaño de la muestra de estos estudios varió 42-148 pacientes, y la edad media fue informado de 55-62 años. El porcentaje de positivos expresión de TIMP-2 varió de 31% a 67,3%. Sin embargo, los cinco artículos incluidos todos pasaron a ser de los países asiáticos. La Tabla 1 enumera las principales características de los estudios elegibles. También utilizamos el generador de perfiles GRADE para evaluar la calidad de los estudios incluidos, todos los cuales fueron evaluados como moderados; La Tabla 2 presenta los resultados en detalle.
resultados del metanálisis principales
Una vez examinados, cinco estudios fueron incluidos en el meta-análisis final. Habían sido publicados entre 2001 y 2010. El tamaño mínimo de la muestra fue de 42 y la máxima de 148. La edad media de los pacientes incluidos varió 55-62 años, y todo incluido pacientes fueron sometidos a resección quirúrgica. La mayoría de los estudios incluidos informó sobre la enfermedad en estadio I-IV, pero Zhu et al. [14] Sólo se incluyeron los pacientes con enfermedad en estadio IB, y Li et al. [28] no informaron esta información. números específicos de los pacientes incluidos en los estadios tumorales diferentes en cada artículo se resumen y se enumeran en la Tabla 1. Cuatro de los cinco estudios eran de China, y el estudio restante era de Japón. tipos histológicos de la mayoría de los pacientes incluidos consisten en el carcinoma de células escamosas y el adenocarcinoma y la histología de los pacientes incluidos en el artículo de Zhu et al. no se informaron. La información detallada se resume en la Tabla 1. La mediana de seguimiento de estos estudios varió 25-35.5 años, y el porcentaje reportado de positiva la expresión de TIMP-2 fue de 31 a 67,3%. Suemitsu et al. [29] sangre muestreada para llevar a cabo análisis de enzima de ensayo de inmunoabsorción ligado (ELISA), y los cuatro estudios restantes analizó tejidos tumorales y normales usando IHC. El HR informado por Lv et al. [18] se refiere al análisis multivariado, y la de los otros cuatro estudios que se refiere el análisis univariado. La Tabla 3 resume los principales resultados del metanálisis; Figuras 2-5 representan los diagramas de bosque. El RH total combinado de los estudios incluidos fue (IC del 95%: 0,43 a 0,77) 0,57; se utilizó el modelo de efectos fijos debido a la heterogeneidad se considera ausente (p = 0,64; I² = 0%). Esto sugiere que positiva TIMP-2 expresión puede ser un predictor significativo de buen pronóstico en NSCLC.
Positivo TIMP-2 expresión predijo significativamente buen pronóstico en CPNM (HR = 0,57; p = 0,0002).
TIMP-2 expresión era un factor favorable estadísticamente significativo en pacientes con estadio I-IV NSCLC (HR = 0,63; p = 0,02).
High TIMP-2 expresión permanecen predijo buena el pronóstico en pacientes con CPNM cuando solamente IHC se utilizó para evaluar el TIMP-2 niveles de expresión (HR = 0,55, P & lt; 0,0001).
TIMP-2 expresión en pacientes con CPNM estaba siendo un predictor significativo de la buena la supervivencia (HR = 0,50; p = 0,02).
En el análisis de subgrupos, se analizaron los estudios en función del estadio de la enfermedad (I-IV), método de prueba para la expresión de TIMP-2 (IHC ), y el porcentaje de alta expresión TIMP-2 (& lt; 50%). Cuando nos limitamos los dos primeros factores de análisis de subgrupos, los dos meta-análisis mostraron que la alta expresión de TIMP-2 mejoró la supervivencia en NSCLC. Los CR combinados fueron de 0,63 (IC del 95%: desde 0,43 hasta 0,92) y 0,55 (IC del 95%: 0,41 a 0,74), respectivamente. Cuando analizamos los dos estudios en los que el porcentaje de positivos expresión de TIMP-2 se puso Se convierte la 50% por separado, hemos encontrado que TIMP-2 todavía tenían valor pronóstico positivo en el CPNM; la HR (IC del 95%: 0,28 a 0,88) 0,50. La heterogeneidad de cada meta-análisis de subgrupos no fue significativa, y se utilizó el modelo de efectos fijos para todos.
El sesgo de publicación
gráficos de embudo se construyeron para examinar el sesgo de publicación. El gráfico en embudo obtenido presentó ninguna prueba de sesgo de publicación evidente para los estudios incluidos (figura 6).
gráficos de embudo se construyeron para examinar el sesgo de publicación de todas incluidas investigaciones.
Análisis de sensibilidad se realizó un análisis
la sensibilidad para examinar la fiabilidad de nuestra conclusión. Hemos eliminado un estudio a la vez y los resultados no se modificaron significativamente (Tabla 4). Esto sugiere que la conclusión de este metanálisis es fiable
Discusión
LC, especialmente CPNM, es el cáncer más común.; la mortalidad es alta. En los últimos años, la incidencia de LC se ha incrementado drásticamente en los hombres y las mujeres [30]. Por lo tanto, la identificación de un marcador biológico de diagnóstico temprana eficaz es vital para los pacientes con NSCLC. En la actualidad, los reportados marcadores biológicos para el NSCLC incluyen el antígeno carcinoembrionario (CEA) [31] y CD133 [32]. Un nuevo punto de acceso investigación, MMPs destruir la barrera de ECM para promover la angiogénesis y la metástasis LC, y tiene un efecto desfavorable en el pronóstico [33]. TIMPs son inhibidores de MMP que pueden reducir la destrucción MMP de la matriz celular y luego mantener una conexión completa entre las células para disminuir la metástasis del cáncer y mejorar el pronóstico. Algunos investigadores informaron que TIMPs inducen la apoptosis e inhiben la invasión mediante la inhibición de transductor de señal y activador de la transcripción-3 (STAT3) mediante la activación de la proteína activada por mitógeno (MAP) quinasas, tales como c-Jun N-terminal quinasa (JNK), p38, y quinasa extracelular regulada por señal (ERK) en células A549 de cáncer de pulmón humanos [34]. Al mismo tiempo, Wu et al. [35] informó de que cuando se utilizó un fármaco anti-tumor en las células A549, se redujo la expresión de MMP mientras que se aumentó TIMP-1 y TIMP-2 expresión, y la invasión de células suprimidas de drogas y la migración por abajo de la regulación de MMP-2 y p38 la señalización de MAPK. Otros estudios han confirmado que otros miembros de la familia TIMP se asocian con el pronóstico del cáncer, por ejemplo, TIMP-1 [36, 37] y TIMP-3 [38]. TIMP-2 ha recibido mucha atención en los últimos años; muchos investigadores han informado de su valor pronóstico en NSCLC. Sin embargo, las conclusiones de los estudios individuales sobre la relación entre TIMP-2 y NSCLC son inconsistentes. Algunos investigadores sugieren que es un factor de protección expresa a niveles más bajos en pacientes con CPNM, mientras que otros han encontrado que la expresión se mantiene igual o se incrementa en el CPNM. Por lo tanto, se realizó este meta-análisis para aclarar la relación exacta entre TIMP-2 y el pronóstico en NSCLC.
Se obtuvieron los artículos por una estrategia de búsqueda exhaustiva y también definimos los estrictos criterios de inclusión. La FC se utiliza como indicador de los resultados del tiempo transcurrido hasta el evento para combinar los estudios individuales. En comparación con la relación de RR o probabilidades, HR medidas no sólo el número de eventos, pero también tiene en cuenta cuando se producían, y es más adecuado para analizar los resultados del tiempo transcurrido hasta el evento [16]. Los métodos para la extrapolación de la AR son las siguientes: Cuando el artículo original no contenía la AR y IC del 95%, les calcula a partir de los datos disponibles en el mismo o contacto con los autores para obtenerlos. Si los datos aún no eran suficientes, pero el artículo original proporcionan curvas de supervivencia, hemos sido capaces de extrapolar la HR usando los métodos reportados por Tierney et al. y Williamson et al. [16, 17]. Aunque este enfoque puede ser menos precisos que los métodos descritos anteriormente, teníamos dos autores leído la curva de forma independiente para minimizar la inexactitud; encontramos ninguna contradicción evidente cuando comparamos los CR estimados con los resultados publicados en los artículos originales.
El análisis de subgrupos es un método para explorar las fuentes de heterogeneidad y para aumentar la fiabilidad de un artículo. El estadio tumoral es un factor importante que afecta el pronóstico de NSCLC [39]. Mientras que los pacientes de los estudios incluidos fueron de diferentes estadios de la enfermedad, Zhu et al. sólo estudió pacientes en estadio IB NSCLC [14], y Li et al. no reportó el estadio de la enfermedad de los pacientes se inscribieron [28]. Por lo tanto, se realizó un análisis de subgrupos según el escenario, y se encontró que la expresión de TIMP-2 era un factor favorable estadísticamente significativo en pacientes con estadio I-IV NSCLC. A partir de esto, podemos suponer que la alta expresión de TIMP-2 no sólo se relaciona con los resultados en las primeras etapas del CPNM, sino también las últimas etapas. Los métodos utilizados para medir la expresión de TIMP-2 variaron entre los estudios, que pueden haber reducido la fiabilidad de nuestro resultado. Seleccionamos el método más comúnmente aplicado, es decir, IHC, para el análisis de subgrupos y se encontró que la conclusión de que la alta expresión de TIMP-2 se asocia con buen pronóstico en CPNM sigue siendo el mismo si se utiliza sólo IHC para evaluar TIMP-2 niveles de expresión. El porcentaje de elevada expresión de TIMP-2 de los pacientes en los estudios incluidos varió desde 31 hasta 67,3%. Las razones de esto pueden ser los diferentes estados de la enfermedad, las definiciones de la expresión positiva, y la raza o la composición por sexo de las poblaciones muestreadas en los estudios incluidos. Por lo tanto, se seleccionaron estudios en los que el porcentaje de alta expresión TIMP-2 fue & lt; 50% para análisis de subgrupos para determinar la fuerza de la conclusión anterior. Este análisis de subgrupos también sugirió que la alta expresión de TIMP-2 en pacientes con CPNM fue un predictor significativo de la buena supervivencia. Por lo tanto, creemos que TIMP-2 puede ser un indicador relativamente estable de pronóstico favorable en el CPNM.
A pesar de que hemos descubierto una heterogeneidad significativa en los estudios incluidos, el potencial de la heterogeneidad no descubrimos también pueden afectar a la calidad de este meta-análisis, y debe ser tomado en cuenta. Los posibles contribuyentes a la heterogeneidad son los siguientes: A pesar de que uno de los criterios de inclusión fue que el tiempo de seguimiento debe ser & gt; 3 años, los detalles de los períodos de seguimiento en los estudios eran diferentes; los métodos utilizados para evaluar TIMP-2 expresión variar, e incluso si diferentes estudios utilizaron el mismo método, el tipo de anticuerpo y fabricante diferiría; pacientes seleccionados para cada estudio difieren en términos de enfermedad, el peso, la proporción de sexos, la composición racial /étnica; cada estudio tiene su propia definición de la expresión positiva de TIMP-2, y no había normas unificadas para la definición de los límites de la expresión positiva. Cuando se combinaron los estudios de acuerdo con el porcentaje de alta expresión TIMP-2 ser & lt; 50%, no había comparativamente grande heterogeneidad (I² = 48%). Esto puede ser el resultado de los diferentes métodos utilizados para evaluar la expresión de TIMP-2 y las diferentes características de los pacientes.
Como un factor de influencia importante, siempre ha habido un sesgo de publicación en el metanálisis. Este meta-análisis no detectó sesgo de publicación, pero nos damos cuenta que no podemos evitarlo por completo. Por ejemplo, los estudios incluidos se publicaron en diferentes idiomas, y los resultados positivos son susceptibles de ser aceptado por las revistas fácilmente; por el contrario, los resultados negativos tienden a ser rechazado o ni siquiera se presentaron. Al mismo tiempo, un documento publicado con resultados negativos no contiene datos detallados de los aspectos negativos. Sólo pudimos incluir papeles que cumplen todos los criterios de inclusión, pero no hay suficientes datos para la revisión sistemática. Todo esto puede haber contribuido al sesgo de publicación en nuestro meta-análisis.
Para entender mejor a nuestros hallazgos, algunas limitaciones deben ser considerados. El estadio de la enfermedad de los pacientes incluidos no fue homogénea: Zhu et al. [14] estudiaron los pacientes con enfermedad en estadio temprano, y Li et al. [28] no informaron esta información; Suemitsu et al. [29] realizado el análisis de ELISA en muestras de sangre; otros cuatro estudios realizados IHC análisis de tumor y los tejidos normales. resultados de IHC son muy difíciles de reproducir debido a varios factores, que incluyen la falta de protocolos de fijación del tejido y de tinción estandarizados, dificultad en la obtención de una norma de consenso para la evaluación microscópica, y la determinación de corte entre diferentes laboratorios. Todos estos factores podrían conducir a diferentes resultados experimentales. Por otra parte, cuatro de los estudios incluidos utilizaron análisis univariado para explorar la relación entre la expresión de TIMP-2 y NSCLC resultado [14, 27-29], que es menos creíble que el análisis multivariado como la que por Lv et al. [18]. El análisis multivariado fue más importante para definir el papel pronóstico independiente de TIMP-2 cuando se evaluó junto con otros factores pronósticos potenciales, tales como la MMP-2 y TIMP-1, ya que no era probable una cierta relación entre la expresión de estas moléculas, y el análisis univariado siempre hace caso omiso de esto. Además, todos los pacientes en los estudios incluidos eran asiáticos; la duración mediana de seguimiento para cada estudio incluido fue diferente; los pacientes incluidos en los cinco estudios de toda la resección quirúrgica se sometieron y un estudio [18] informó de que los pacientes incluidos fueron sometidos a resección quirúrgica, pero sin quimioterapia o radioterapia; los cuatro estudios restantes no incluyen esta información, todo lo cual podría tener una supervivencia afectada. A pesar de nuestros máximos esfuerzos para contactar con los autores, no fuimos capaces de obtener algunos datos sobre resultados negativos, lo que reduce en gran medida el número de artículos que podrían haber sido incluidos en el meta-análisis y detalles como estadio de la enfermedad y el porcentaje de elevada expresión de TIMP-2 en los estudios incluidos también eran desconocidos; Por otra parte, la calidad de algunos de los estudios incluidos no fue del todo satisfactoria. Estos factores también podrían haber influido en el resultado de nuestra evaluación del valor pronóstico de TIMP-2, y no deben ser ignorados
.
En conclusión, a pesar de las limitaciones del presente estudio y la heterogeneidad entre los estudios incluidos, nuestra revisión sistemática y meta-análisis sugieren que la alta expresión de TIMP-2 es un factor protector contra el desarrollo de CPNM, y se asocia con un pronóstico favorable en el CPNM. Es un potencial nuevo marcador biológico para la detección precoz y el diagnóstico de los pacientes con CPNM, y puede guiar la terapia clínica en el futuro o actuar como un predictor de la quimioterapia [40] o una diana de anticuerpos inhibidores [41]. Además, una investigación más la participación de más estudios de alta calidad y adoptando el análisis multivariante apropiada son necesarias para verificar y ampliar nuestra conclusión.
Información de Apoyo
S1 PRISMA Lista de verificación.
doi: 10.1371 /journal.pone.0124230.s001 gratis (DOC)