Extracto
Antecedentes
El cáncer colorrectal riesgo (CRC) se confiere en parte por la baja penetrancia, polimorfismos de nucleótido único (SNPs) comunes. La hipótesis de que estos SNPs están asociados con resultados en CCR metastásico.
Métodos
Seis SNPs candidatos de 8q24, 10p14, 15q13, 18q21 fueron investigados por su asociación con la tasa de respuesta (RR), el tiempo hasta la progresión (TTP) y la supervivencia global (SG) entre los 524 pacientes tratados en un ensayo clínico de fase III de quimioterapia de primera línea para el CCR metastásico.
resultados
rs10795668 se asoció débilmente con TTP ( p = 0,02), pero no RR o el sistema operativo. Ningún otro SNP llevó CR estadísticamente significativas para ninguno de los resultados primarios (RR, TTP o el sistema operativo).
Conclusión
SNPs de baja penetrancia comunes riesgo de CCR no se asociaron con los resultados en los pacientes con metástasis CRC
Visto:. Sanoff HK, Renfro LA, Poonnen P, P Ambadwar, Sargent DJ, Goldberg RM, et al. (2014) La variación en la línea germinal colorrectal Riesgo Loci no influye en los efectos del tratamiento o la supervivencia en el cáncer colorrectal metastásico. PLoS ONE 9 (4): e94727. doi: 10.1371 /journal.pone.0094727
Editor: Anthony W.I. Lo, la Universidad China de Hong Kong, Hong Kong
Recibido: 5 Febrero 2014; Aceptado: March 18, 2014; Publicado: 11 Abril 2014
Derechos de Autor © 2014 Sanoff et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
La supervivencia de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico está mejorando. , con más de la mitad de los pacientes incluidos en la fase III de ensayos recientes que ahora viven más de dos años. [1] a pesar de este mejor pronóstico, resultados de los pacientes siguen siendo heterogénea. Esta heterogeneidad se reconoce cada vez más como el resultado de los subtipos moleculares distintos de los cánceres colorrectales, [2], que a su vez está influida por la vía molecular de la carcinogénesis a través del cual se desarrolla el cáncer en las personas. [3] Por ejemplo, el pronóstico de los pacientes cuyos cánceres se desarrollan a través de la vía de la inestabilidad cromosómica se diferencia de las personas que desarrollan cáncer colorrectal debido a la pérdida de la línea germinal de las enzimas de reparación de genes, que se diferencia del mal pronóstico de los pacientes con cánceres caracterizados por el fenotipo de la isla CpG methylator y la mutación BRAF V600E. [4], [5]
los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han identificado una serie de loci que aumentan el riesgo de desarrollar cáncer colorrectal. polimorfismos de nucleótido único (SNP) en estos loci, incluyendo 8q24, 10p14, 15q13, 18q21 y, cada confieren un pequeño aumento independiente en el riesgo de desarrollar cáncer colorrectal. [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13] Teniendo en cuenta el nuevo concepto de que el mecanismo molecular subyacente de colorrectal influencias carcinogénesis pronóstico de los pacientes con cáncer invasivo , uno o más de estos "riesgo" común SNPs se podría esperar que se asocia con los resultados de los pacientes con cáncer invasivo. Para examinar si estos alelos comunes de bajo riesgo penetrancia podrían influir en los resultados de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico, se evaluó la asociación entre los SNPs riesgo candidato y los resultados clínicos, medida por la tasa radiográfica de respuesta (RR), tiempo hasta la progresión (TTP), y en general la supervivencia (SG) entre los pacientes con cáncer colorrectal tratados con quimioterapia de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico.
Métodos
los pacientes
ADN de la línea germinal estaba disponible para 524 de los 1694 pacientes inscritos en north central Cancer Treatment Group Trial N9741 (ha registrado en ClinicalTrials.gov, NCT00003594), un ensayo aleatorio de irinotecán, oxaliplatino y 5-fluorouracilo combinaciones para el cáncer colorrectal metastásico sin tratamiento previo. [14] Los pacientes con sangre extraída para el análisis de ADN parecían ser representativa de la población inscrita en base a los factores pronósticos demográficos y conocidos. [15] los pacientes tenían una edad media de 61 años, el 95% tienen un estado funcional ECOG de 0-1, el 86% eran blancos, 8% negro, y el 4% eran hispanos (Tabla 1). El estudio de los padres, NCCTG N9741 fue aprobado por la junta de revisión institucional a todos los centros participantes antes de la inscripción de pacientes. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito antes de la participación. Este análisis secundario de los datos almacenados y los especímenes identificados de-fue aprobado por la Universidad de Carolina del Norte IRB (07-0843).
SNP selección
Seis SNPs candidatos fueron seleccionados de conocida común, baja penetrancia cáncer colorrectal susceptibilidad loci identificados a principios de GWAS [8] - [12] o se informó anteriormente que se asocia con los resultados clínicos en pacientes con cáncer colorrectal establecido. SNPs seleccionados estaban en un mínimo desequilibrio de ligamiento entre sí para evitar la redundancia. Todas las muestras fueron genotipo para cada uno de los candidatos SNPs utilizando ensayos de discriminación alélica TaqMan (Applied Biosystems, Foster City, CA, EE.UU.) como se ha descrito anteriormente. [16] La genotipificación se realizó de forma ciega a los datos clínicos.
El análisis estadístico
La distribución de los genotipos en cada lugar se examinó la desviación de equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE), estratificado por raza; Ninguno de los SNPs violó el supuesto de HWE. La distribución de cada SNP se evaluó de forma descriptiva a través de covariables clave, sin diferencias en el genotipo de acuerdo a la edad, el sexo, el estado funcional, o brazo de tratamiento. Análisis univariados y multivariados de cada uno de los SNP a continuación se realizaron para evaluar la asociación del genotipo con la tasa de respuesta (RR), tiempo hasta la progresión (TTP) y la supervivencia global (SG). modelos multivariables se ajustaron para covariables que se sabe afectan estos resultados primarios en el N9741, [17] incluyendo la edad, el sexo, la raza, el estado funcional y el grupo de tratamiento asignado. Dada la naturaleza post hoc de este análisis y las múltiples SNPs y puntos finales evaluados, los resultados estadísticamente significativos debían ser considerados como generadores de hipótesis y requerir la validación en una cohorte independiente.
Resultados
Entre 524 pacientes inscritos al N9741, no hubo desviación significativa del equilibrio de Hardy-Weinberg para cualquiera de los seis SNPs candidatos, (Tabla 2) lo que sugiere que, si bien estos SNPs están asociados con el riesgo de desarrollar cáncer colorrectal, que no pueden modificar el riesgo de metástasis en desarrollo enfermedad. Los seis SNPs fueron investigados por sus efectos sobre la tasa de respuesta, tiempo hasta la progresión y la supervivencia global. Al contabilizar los múltiples ensayos, no hubo asociación con cualquier SNPs y resultados de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico (Tabla 2). La única asociación limítrofe fue entre rs10795668 (en el locus 10p14) y TTP. Los individuos que son homocigotos para el alelo menor en rs10795668 (A /A), en comparación con los individuos que eran homocigóticos para el alelo de referencia (G /G), tenían un menor tiempo hasta la progresión con una razón de riesgo ajustada de 1,43 (IC del 95% : 1,02-1,99, p = 0,02). No se observó asociación entre genotipo y esta tasa de respuesta o la supervivencia global. Ningún otro SNPs tenían una asociación estadísticamente significativa con ninguno de los resultados de interés (RR, TTP o OS).
variantes genéticas comunes Discusión
GWAS han identificado en múltiples loci que aumentar el riesgo de desarrollar cáncer colorrectal. A medida que la vía molecular subyacente de colorrectal influencias carcinogénesis pronóstico de los pacientes con cáncer invasivo, se utilizó un enfoque de genes candidatos para evaluar si estos genotipos de riesgo recientemente identificados también pueden afectar el curso de la enfermedad tras el diagnóstico de cáncer colorrectal metastásico. No se encontró asociación entre los polimorfismos evaluados y los resultados clínicos del cáncer colorrectal metastásico.
Si bien estos SNPs han sido previamente bien validado como marcadores de riesgo de cáncer colorrectal, [6], [7], [9], [ ,,,0],10], [12], [13], [18] los pocos estudios anteriores han informado las asociaciones de variables entre estos SNPs de baja penetrancia susceptibilidad y los resultados del cáncer colorrectal. En una evaluación de pacientes con CRC de cualquier etapa tratados en dos hospitales chinos, los pacientes con el alelo de riesgo rs10795668 tenían un menor riesgo de recurrencia del cáncer colorrectal, pero no la supervivencia global; y el alelo de riesgo para rs4779584 se asoció con una reducción del tipo de la muerte. [19] Una evaluación de veinte y seis SNPs en el identificada-GWAS loci de susceptibilidad CRC en la etapa de diagnóstico reciente II y III CRC pacientes tratados con quimioterapia adyuvante basada en fluorouracilo en el MD Anderson encontraron asociaciones significativas entre múltiples SNPs y recurrencia (rs10749971, rs961253, rs355527) y supervivencia (rs961253, rs355527, rs4464148, rs6983267, rs10505477). [20] En contraste, dos estudios observacionales de cohortes de pacientes con cáncer colorrectal no logró encontrar una asociación entre cualquiera de estas variantes anteriormente citados y los resultados de cáncer colorrectal (con la excepción de rs10749971 que no se evaluó en ninguno de los estudios). [16], [21] Uno de ellos, un análisis de los casos incidentes de cáncer colorrectal de Carolina del Norte incluidos en el estudio CanCORS cohorte, no encontraron la susceptibilidad CRC SNP se asoció con el resultado clínico. [16] El otro informó que sólo el alelo menor de rs4939827 estar asociado con un ligero aumento del riesgo de muerte por cualquier CRC etapa tras el diagnóstico. [21] Un estudio reciente de mujeres con cáncer colorrectal incidente en el sistema de vigilancia del cáncer de sonido Seattle-Puget, encontraron una asociación entre rs4939827 y rs4464148 y la supervivencia del cáncer colorrectal. [22]
El hecho de que la mayoría de estos SNPs para ser validados sugiere muchas de las asociaciones reportadas son hallazgos casuales probables identificados en el contexto de los exámenes de generación de hipótesis de múltiples SNPs candidatos. La heterogeneidad de los pacientes, la etapa del cáncer, el cáncer y el tratamiento través de genotipos también puede haber confundido la capacidad de estos estudios previos para encontrar alguna asociación pequeños. Aunque la muestra de nuestro estudio es bastante pequeño, tiene la ventaja de haber inscrito un grupo relativamente homogéneo con respecto a las características del cáncer, tratamiento y seguimiento, lo que minimiza el efecto de estos factores de confusión críticos los resultados relacionados con el cáncer colorrectal metastásico.
Genoma escala estudios de asociación realizados en grandes cohortes de pacientes con la anotación clínica han identificado varios polimorfismos comunes que confieren un pequeño exceso de riesgo de desarrollar cáncer colorrectal. Estos SNP ayudan a explicar la heredabilidad de cáncer colorrectal más allá de las mutaciones de alta penetrancia poco comunes responsables de Lynch y síndromes de poliposis adenomatosa familiar. Nuestro estudio tuvo poco poder estadístico para encontrar pequeños efectos de los SNPs candidatos en la supervivencia, pero como marcadores de pronóstico con no más de los tamaños del efecto mínimas son de poco valor clínico, creemos que estos resultados apoyan la idea de que estos polimorfismos no justifican una mayor investigación como marcadores de pronóstico en el cáncer colorrectal avanzado.