Extracto
Introducción
es en gran parte desconocida La etiología del cáncer de ovario. Una hipótesis es que la eliminación ineficiente de los coágulos de sangre y productos de fibrina que se depositan en la zona del ovario por menstruación retrógrada podría estar asociado con un mayor riesgo de cáncer de ovario. Varios polimorfismos de un solo nucleótido dentro de los genes que comprenden el sistema fibrinolítico se han demostrado tener efectos funcionales en la velocidad de degradación de coágulos de sangre. Estos fueron considerados como genes candidatos en el presente estudio.
Objetivo
Se estudiaron las distribuciones genotípicas de 12 SNPs funcionales de cuatro genes (tPA, uPA de PAI1 y TAFI) entre los 775 casos de cáncer de ovario y 889 controles.
resultados
No hay asociaciones significativas se observaron entre cualquiera de los diez SNPs y el riesgo de cáncer de ovario en su conjunto, o en cualquier subgrupo histológico.
discusión
germinal conocido variantes funcionales de los genes en el sistema fibrinolítico no están asociados con el riesgo de cáncer de ovario
Visto:. Bentov Y, Brown TJ, Akbari MR, Royer R, H Risch, Rosen B, et al. (2009) polimórfica variación de los genes en el sistema fibrinolítico y el riesgo de cáncer de ovario. PLoS ONE 4 (6): e5918. doi: 10.1371 /journal.pone.0005918
Editor: Sudhansu Kumar Dey, Fundación para la Investigación de Niños de Cincinnati, Estados Unidos de América
Recibido: 17 Marzo, 2009; Aceptado: 19-may de 2009; Publicado: 15 Junio 2009
Derechos de Autor © 2009 Bentov et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Bentov Y , Brown TJ, Shaw PA, Murphy KJ, Casper RF; Asociación de una mutación del gen PAI-1 y de ovario. Mount Sinai Hospital /Universidad Red de Salud, Departamento de Obstetricia y Ginecología Fondo de Investigación. Marzo de 2007. http://www.mountsinai.on.ca/care/womens-and-infants-health-program/womens-and-infants-program-at-mount-sinai-hospital. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Aunque la causa del cáncer de ovario es desconocida, diversos factores de riesgo parece estar relacionado con la reproducción, la anticoncepción y la inflamación. Paridad, anticonceptivos orales, en periodo de lactancia y la ligadura de trompas son todos protectora. Por el contrario, la endometriosis y el talco son de los pocos factores de riesgo conocidos. En conjunto, estas observaciones sugieren que los factores que disminuyen el número de ciclos ovulatorios son protectores y los factores que aumentan la inflamación local pueden ser cancerígenos.
La endometriosis se asocia con un aumento significativo del riesgo de cáncer de ovario [1], [ ,,,0],2]. La prevalencia de la endometriosis en pacientes con cáncer epitelial de ovario es de 36% para el carcinoma de células claras y el 19% para el carcinoma de ovario endometrioide. En un estudio, se encontró el cáncer de ovario en el 5-10% de las lesiones de endometriosis de ovario [3]. Se cree que la menstruación retrógrada es necesario para el desarrollo de la endometriosis [4]. La ligadura de trompas y los anticonceptivos orales evitar (o reducir) la menstruación retrógrada y ambos están asociados con una reducción en el riesgo de cancser de ovario [5] - [8]
A pesar de la alta prevalencia de la menstruación retrógrada en hasta el 90. % de las mujeres [9], [10], la prevalencia de la endometriosis se estima que es del orden de 7-10% de las mujeres en edad reproductiva. Una explicación especulativa de esta discrepancia es que un proceso fibrinolítico intacta despeja coágulos de sangre y las células del endometrio de las estructuras pélvicas. Nos piensan que las mujeres con un sistema de fibrinólisis defectuosa no pueden eliminar los coágulos de sangre de manera eficiente y, como resultado, esto aumenta el tiempo que las células endometriales en coágulos de sangre menstruales permanecen en contacto con las estructuras pélvicas. Estas células posiblemente podrían implantar en la superficie peritoneal o de ovario [11]. Si esta hipótesis es correcta, puede haber una asociación entre la fibrinólisis defectuosa y el riesgo de cáncer de ovario.
El sistema fibrinolítico comprende una familia de proteínas que incluye dos activadores del plasminógeno (activador del plasminógeno de tipo uroquinasa (uPA) y de tipo activador del plasminógeno tisular (tPA)), el plasminógeno zimógeno, la forma plasmina activa, y el inhibidor de proteínas como el activador del plasminógeno tipo 1 inhibidor (PAI1) y activado por trombina inhibidor de la fibrinólisis (TAFI).
el tPA es el mediador principal de la fibrinolisis intravascular local. Los factores genéticos juegan un papel en la variación de la liberación endotelial t-PA [12]. El C-7351C & gt; variante T (rs2020918) dentro de la región potenciadora del gen t-PA está fuertemente correlacionado con las tasas de liberación endotelial de t-PA. Este SNP está asociado con un mayor riesgo de infarto de miocardio [13].
Los niveles elevados de uPA de promover la propagación de células tumorales y la metástasis y se asocian con relativamente mal pronóstico [14]. Un polimorfismo funcional del gen
UPA
se ha descrito. Esta es una sustitución de C a T en la secuencia de nucleótidos del exón 6 que codifica el dominio kringle resultante en Pro a la sustitución de Leu en el codón 141 (rs2227564).
PAI1 es un inhibidor de serina proteasa que se une a ambos activadores del plasminógeno , t-PA y u-PA, formando un complejo estable que se elimina de la circulación por las células hepáticas [15]. Los altos niveles de PAI1 son un hallazgo frecuente en el cáncer de ovario [16]. PAI1 sobreexpresión también se asocia con una baja supervivencia en pacientes con cáncer de ovario [17] - [19]. Además, se ha sugerido que los niveles de PAI1 son importantes en el pronóstico de los cánceres de mama y de cuello uterino [20] - [22]. En los modelos de trasplante de cáncer, crecimiento tumoral, la invasión y la angiogénesis están disminuidos en ratones deficientes PAI1- [23], [24]. Varios polimorfismos de nucleótido único (SNP) en el gen PAI1 se han asociado con un aumento significativo en la expresión de proteínas PAI1 [25].
Activado por trombina
inhibidor de la fibrinólisis (TAFI) es un potente inhibidor de la fibrinólisis que elimina carboxi terminal residuos de lisina de fibrina degradado parcialmente y disminuye la unión del plasminógeno [26].
in vivo
estudios en animales demuestran que la inhibición de la actividad de TAFI por carboxipeptidasa aumenta la trombólisis [27]. Los niveles circulantes de TAFI están fuertemente controlados por seis variaciones polimórficas en el promotor y la región 3'UTR del gen de TAFI [28].
Proponemos que las variantes funcionales en estos genes pueden estar relacionados con el riesgo de cáncer de ovario. El objetivo del presente estudio fue determinar si alguno de los polimorfismos funcionales conocidas de estos cuatro genes del sistema fibrinolítico se asocian con un mayor riesgo de cáncer de ovario invasivo.
Materiales y Métodos
Estudio población
los casos fueron comprobados a través del Registro de cáncer de Ontario. Todas las mujeres recién diagnosticadas con cáncer de ovario epitelial invasivo en Ontario, Canadá, a partir de enero 1995 a diciembre 1999 fueron elegibles. De 1694 casos potencialmente elegibles, 1016 mujeres dieron su consentimiento y proporcionaron muestras de sangre para pruebas de ADN. Había 775 mujeres para las que estaban disponibles tanto una muestra de ADN y suficiente información clínica y estos son los sujetos del estudio actual. Los pacientes fueron clasificados en cuatro grupos étnicos de raza caucásica; Canadiense francés, Asia Oriental y el indio (tabla 1).
Mil sesenta y tres controles fueron seleccionados de mujeres sanas que acudieron a consulta de selección para el bienestar de las mujeres en College Hospital de Mujeres, Toronto, entre 1996 y 2001. de las mujeres que fueron invitados a participar en este estudio, aproximadamente el 80% estuvo de acuerdo y proporcionó una muestra de sangre y completó un cuestionario de factores de riesgo. Todos los sujetos del estudio dieron su consentimiento informado para las pruebas genéticas. Los controles no habían sido diagnosticados con cáncer. Se pidió a los sujetos de estudio para proporcionar detalles acerca de sus orígenes étnicos, incluida la información sobre el lugar de nacimiento de sus cuatro abuelos. 889 de estas mujeres sanas que eran de los cuatro grupos étnicos de los casos se inscribieron en este estudio.
analizaron muestras de ADN de los sujetos 1664, 775 casos de cáncer de ovario y 889 controles. Se excluyeron los pacientes portadores de una mutación BRCA1 o BRCA2. La Tabla 1 proporciona información demográfica de los casos y los controles.
Las variantes con genotipo
Cada muestra de ADN fue verificada por un total de 12 SNPs en los cuatro genes candidatos. Todas estas 12 variantes se muestran para afectar la expresión o función de su gen o de la proteína [13] relacionada, [25], [28]. Estas variantes incluyen rs2020918 (C-7351C & gt; T) del gen tPA; rs2227564 (Pro141Leu) a partir del gen de uPA; rs1799889, rs2227631, rs2227674 y rs6465787 del gen PAI1; y rs1926447 (Thr347Ile), rs3581491, rs2146881, rs3742264 (Ala169Thr), rs1087 y rs34813434 de gen TAFI.
IPLEX la química en un sistema MALDI-TOF MassARRAY (Sequenom Inc., San Diego, CA, EE.UU.) fue utilizado para el genotipado de los 12 SNPs en ocho reacciones. Los procedimientos se realizaron de acuerdo con el protocolo estándar del fabricante [29].
Métodos estadísticos
Las desviaciones de genotipo frecuencias en los controles de los previstos en virtud de Hardy Weinberg (HWE) fueron evaluados por χ
2 pruebas (1 grado de libertad). Todas las comparaciones de casos y controles se ajustaron por edad y origen étnico, mediante regresión logística multivariante y no se informaron los valores de p ajustados y odds ratio (OR). Dado el número de comparaciones en este estudio, un valor de p de & lt; 0,01 se usó como el criterio de significación estadística. Las asociaciones entre el cáncer de ovario y de genotipos SNP se midieron en el grupo de estudio en su conjunto y luego en subgrupos definidos por el tipo histológico, la edad de diagnóstico y los antecedentes familiares. La historia familiar se define como una o más de primer o segundo grado con cáncer de mama cáncer de ovario bajo 50 años de edad o.
Resultados
Doce SNPs, que representan cuatro genes fueron examinados en 775 cáncer de ovario casos y 889 controles. Dos SNPs en TAF1 (rs1087 y rs34813434) fueron excluidos debido a las tarifas de llamadas por debajo del 90%. Las tarifas de llamadas para los otros 10 SNPs estaban todos por encima de 95% y todos estaban en equilibrio de Hardy-Weinberg en los controles. Los genotipos de estos diez SNPs se muestran en la tabla 2.
En ninguno de los 10 SNPs estudiados fue la distribución de genotipos significativamente diferente entre los casos y controles (tabla 2). Subdivisión de los casos sobre la base de la edad al momento del diagnóstico o tipo histológico no dió ninguna asociación significativa (datos no mostrados).
Discusión
La hipótesis de que un defecto hereditario en la vía fibrinolítica podía conducir a una mayor duración de la exposición de los ovarios a la formación de coágulos de sangre que contiene células epiteliales se originan a partir del tracto Mullerian depositado por menstruación retrógrada, y por lo tanto aumentar el riesgo de cáncer de ovario. Esta hipótesis se basa en el efecto protector conocido de la ligadura de trompas y los anticonceptivos orales contra el cáncer de ovario, que impiden o reducen la menstruación retrógrada. Además, la investigación anterior ha demostrado un aumento de la actividad de los inhibidores del sistema fibrinolítico en pacientes con cáncer de ovario. A pesar del gran número de muestras y SNPs examinados, los resultados del presente estudio fueron negativos. Los cánceres de ovario que han sido más fuertemente asociados con la endometriosis son los subtipos de células claras y endometriod. Cabe destacar que en ninguno de estos subgoups era una asociación encontrado
El aumento de la expresión de varios moduladores fibrinolíticos se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollo de cáncer y de mal pronóstico [14] -. [24]. Específicamente, se demostró PAI1 para promover el crecimiento del tumor de una manera dependiente y la etapa dependiente de la dosis [30]. Por otra parte, los rs1799889 SNP en el promotor del gen PAI1 se demostró por 37 estudios separados a plantea una correlación dependiente de la dosis alélica significativa entre el alelo 4G y el aumento de nivel de proteína PAI1 in vivo. Los homocigotos 4G /4G tienen los más altos niveles circulantes de PAI1 [26].
Sternlicht et al [25] encontró una asociación entre los niveles PAI1 y la supervivencia global por cáncer de mama en un estudio de 2.539 casos y 1.832 controles. Sin embargo, la PAI1 4G /5G SNP no se asoció con la incidencia de cáncer de mama, el resultado clínico o expresión PAI1. Estos autores concluyeron que las señales asociadas a cáncer son más importantes que la variabilidad genética de la línea germinal en la determinación de la expresión de PAI1 en pacientes con cáncer de mama. En nuestro estudio, el 4G /4G, 4G /5G y 5G /5G distribuciones genotípicas fueron similares en los casos y los controles.
Se incluyeron todos los SNPs de los genes del sistema fibrinolítico que se han encontrado para ser asociado con un cambio en cualquiera de la concentración de la proteína o su función.
Pero no hemos podido detectar ninguna asociación significativa entre los polimorfismos del gen de la fibrinolisis y la incidencia de cáncer de ovario en cualquier subtipo histológico. Si la vía fibrinolítica está implicado en el cáncer de ovario, no aparece el riesgo de ser influenciados por los polimorfismos funcionales en los genes clave. Sin embargo, dados los estudios previos, los cuales informan de un posible papel de estos enzimas en la iniciación o progresión del cáncer, puede ser que la variación en la expresión de las proteínas en el sistema fibrinolítico sigue siendo relevante para la carcinogénesis de ovario.