Extracto
Antecedentes
papiloma humano (VPH) es una virus oncogénico causando cáncer de orofaringe y que resulta en un resultado favorable después del tratamiento. El papel del VPH en el carcinoma de células escamosas de la cavidad oral (COCE) sigue siendo ambigua.
Objetivo
Este estudio tuvo como objetivo examinar el efecto de la infección por VPH en el control de la enfermedad en los pacientes con COCE después de la cirugía radical con basada en la radiación terapia adyuvante.
pacientes y método
Hemos seguido prospectivamente 173 pacientes con COCE avanzada (96% de estadio III /IV) que se habían sometido a cirugía radical y la terapia adyuvante entre 2004 y 2006 . fueron seguidos entre la cirugía y la muerte o hasta 60 meses. Las muestras quirúrgicas fueron examinadas usando una prueba de VPH de transferencia basado en la PCR. Los principales criterios de valoración fueron el riesgo de recaída y el tiempo hasta la recaída; los criterios de valoración secundarios fueron la supervivencia libre de enfermedad, la supervivencia específica de la enfermedad y la supervivencia global
Resultados
La prevalencia de VPH-positivo CCCA fue del 22%.; VPH-16 (9%) y el VPH-18 (7%) fueron los genotipos más frecuentes. Solitaria infección por VPH-16 era un pobre predictor de 5 años metástasis a distancia (razón de riesgo, 3,4; intervalo de confianza del 95%, 1,4-8,0;
P
= 0,005), la supervivencia libre de enfermedad (
P
= 0,037), la supervivencia específica de la enfermedad (
P
= 0,006) y la supervivencia global (
P
= 0,010), mientras que la infección por VPH-18 no tuvo impacto en los 5 años los resultados. La tasa de 5 años metástasis a distancia fue significativamente mayor en el grupo de metástasis de HPV-16 o el nivel IV /V en comparación tanto con la propagación o tumor profundidad grupo y pacientes sin factores de riesgo (≥11 mm extracapsular
P
. & lt; 0,001)
Conclusiones
Las infecciones por VPH en pacientes con COCE avanzados no son poco comunes y clínicamente relevante. En comparación con los pacientes CCCA avanzada VPH-16-negativos, los que tienen una sola infección por VPH-16 están en mayor riesgo de metástasis a distancia y la supervivencia pobre a pesar de someterse a la terapia adyuvante basada en la radiación y requieren un tratamiento adyuvante más agresiva y un mayor seguimiento exhaustivo .
Visto: Lee LA, Huang CG, Liao CT, Lee LY, Hsueh C, Chen TC, et al. (2012) Virus del Papiloma Humano-16 La infección en los pacientes con cáncer avanzado Oral Cavity está relacionada con un mayor riesgo de metástasis a distancia y escasa supervivencia. PLoS ONE 7 (7): e40767. doi: 10.1371 /journal.pone.0040767
Editor: Rui Medeiros, IPO, Inst Puerto Oncología, Portugal
Recibido: 25 de abril, 2012; Aceptado el 13 de junio de 2012; Publicado: 12 de julio 2012
Copyright: © 2012 Lee et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por DOH100-TD-C-111-006 subvención (http://www.doh.gov.tw/) del Departamento de Salud, Taiwán y por la subvención CMRPG391431 /391.432 (http://www.cgmh.org .tw /) del hospital Memorial Chang Gung en Linkou, Taoyuan, Taiwán. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
virus del papiloma humano (VPH) es un virus oncogénico conocido frecuentemente observado en pacientes que han tenido un resultado favorable después del tratamiento de cáncer de orofaringe [1] - [11]. El mecanismo causal es poco clara, pero puede estar parcialmente relacionado con la radiosensibilidad del tumor primario o la naturaleza menos agresivo de los tumores que son pequeños en la presentación (es decir, tumor primario [T]: T1-T2) [1], [8], [9], [11]. tumores VPH positivos suelen coincidir con los ganglios linfáticos más regionales (N) metástasis (es decir, N2-N3) [4], [7] - [9], [11], aunque algunos pacientes con tumores VPH positivos muestran un menor número de metástasis ganglionares [6]. Los análisis de los patrones de falla son importantes para la vigilancia post-tratamiento de la recurrencia de la enfermedad antes de tiempo porque la única posibilidad de supervivencia en pacientes con tumores recurrentes es la detección precoz de las lesiones que pueden servir como los objetivos de la terapia de rescate. La mayoría de los estudios anteriores se han centrado en las correlaciones entre la infección por VPH y diversas medidas de supervivencia; pocos estudios han abordado los patrones de fallas en los sitios locales, regionales y distantes [8], [11].
Sin embargo, el papel del VPH en el carcinoma oral de células escamosas (COCE) sigue siendo ambigua debido a la relativamente pequeño número de pacientes CCCA registrados en comparación con la población mayor de cáncer [3] orofaríngea, [6], [9], [10], [12] - [16]. En el sur de Asia, CCCA es un cáncer endémico con una etiología que es distinta de la observada en los Estados Unidos y Europa. En general, los pacientes con tumores resecables CCCA, pero sin metástasis a distancia, se someten a cirugía radical como tratamiento primario en el sur de Asia. En el caso de avanzada COCE (lesión T4, metástasis en los ganglios linfáticos, el estado del margen de ≤4 mm] o propagación extracapsular [ECS]), la radioterapia postoperatoria (RT) o quimiorradioterapia concomitante (CCRT) se utiliza para la terapia adyuvante [17], [18].
Varias preguntas sobre el papel del VPH en pacientes con COCE avanzados que requieren terapia adyuvante después de la cirugía radical en el sur de Asia siguen sin respuesta. Por ejemplo, ¿cuál es la incidencia de las infecciones por VPH entre los pacientes CCCA? Son los comportamientos clínicos y biológicos de VPH en COCE los mismos que los de SCC de la orofaringe? Son diferentes estrategias de tratamiento y protocolos de seguimiento apropiado en pacientes CCCA positivas para el VPH? ¿Una infección por VPH afecta a los resultados de la terapia adyuvante postoperatoria? Para responder a estas preguntas, se estudió una gran cohorte de pacientes no tratados previamente con COCE que se sometieron a cirugía radical con o sin terapia adyuvante; En particular, nos centramos en el impacto de las infecciones por VPH en los resultados de la terapia adyuvante basada en la radiación de avanzada CCCA. En consecuencia, este estudio tuvo como objetivo probar la hipótesis de que las infecciones por VPH entre los pacientes CCCA avanzadas están asociados con un menor riesgo de recaída de la enfermedad, incluyendo la recurrencia local, la recurrencia del cuello, y metástasis a distancia, y por lo tanto mejorar las tasas de supervivencia, incluyendo la supervivencia libre de enfermedad (DFS), la supervivencia específica de la enfermedad (DSS), y la supervivencia global (SG).
Materiales y Métodos
Los pacientes
La Junta de Revisión Institucional en el hospital Chang Gung Memorial aprobado este estudio, que cumplió con la Declaración de Helsinki. Todos los participantes proporcionaron su consentimiento informado por escrito. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: un diagnóstico histológico de CCCA, la presencia de un tumor no tratado previamente programada para la cirugía radical con disección del cuello (ND), la ausencia de otras lesiones metastásicas distantes sospechosas detectadas por imágenes, y la voluntad de someterse a Imaging- La biopsia guiada o una cirugía exploratoria, si es necesario. Los criterios de exclusión incluyeron un rechazo o incapacidad para someterse a la cirugía radical.
Entre 2004 y 2006, 333 pacientes fueron incluidos de forma prospectiva en este estudio. Todos los pacientes dieron su consentimiento para y participaron en el programa de encuesta sobre los efectos a largo plazo de la Cabeza y Cuello Grupo de Oncología del Hospital Chang Gung Memorial. Todos los participantes se sometieron a una extensa evaluación prequirúrgica que incluyó una historia clínica y un examen físico completo, faringoscopia flexible de fibra óptica, un hemograma completo, bioquímica de sangre de rutina, tomografía computarizada o resonancia magnética de la cabeza y el cuello, las radiografías de tórax, gammagrafía ósea y la ecografía del hígado . La estadificación del cáncer se llevó a cabo de acuerdo con el Comité 2002 American Joint El 6 de criterios edición estadificación del cáncer [19].
Todos los pacientes fueron sometidos a la escisión radical del tumor primario con ≥ 1 cm bruto márgenes de seguridad (ambos márgenes periféricos y profundos) . ND radicales o modificados clásicos (nivel I-V) se realizaron en los pacientes con la enfermedad de los ganglios linfáticos clínicamente positivos. Supra-omohioideo ND (nivel I-III) se realizaron en pacientes con ganglios clínicamente negativos. La mayoría de los pacientes sin complicaciones fueron sometidos a cirugía sola excepción de aquellos que de forma inesperada tenía estrechos márgenes ≤4 mm y /o ganglios linfáticos positivos identificados por exámenes patológicos. En este estudio, los sujetos que se sometieron a la terapia adyuvante fueron considerados como pacientes CCCA avanzado. Las indicaciones para la RT postoperatoria (60-66 Gy) incluyen patológica del tumor T4, un ganglio linfático positivo, o un margen cercano ≤4 mm. ECS o múltiples metástasis en los ganglios linfáticos fueron las razones para la administración de CCRT con 50 mg /m
2 cisplatino cada dos semanas, más de 800 mg al día tegafur oral y 60 mg de leucovorina, o 30 mg /m
2 cisplatino semanal [17] , [18]. En el presente estudio, 173 (52%) de los 333 pacientes que se sometieron a cirugía radical CCCA seguida de terapia adyuvante para el COCE avanzada por las razones expuestas anteriormente.
características clínico
Los datos del paciente se extrajeron de registros médicos y clasificados de acuerdo con nuestros factores de riesgo previamente identificados para CCCA, que se describen en detalle en otra parte [20]. Las características clínicas y patológicas de interés incluyen el sexo, la edad de aparición de la enfermedad, el consumo de alcohol, mascar betel quid, el tabaquismo, subsitio tumoral, diferenciación patológica T-estado, patológico N-estado, el estadio patológico, ECS, el nivel IV /metástasis V , el modo de tratamiento, y el estado del paciente en el último seguimiento. subsitio del tumor se determinó mediante inspección oral directa y confirmado por el examen patológico. La recidiva local se definió como una biopsia positiva en la zona del tumor primario después de una cirugía radical tal como se determina por una pantalla de post-tratamiento negativo. Una recurrencia cervical se definió como una citología /biopsia positiva en la región linfático cervical después de la cirugía primaria. Una metástasis a distancia incidente fue identificado mediante biopsia o mediante formación de imágenes, según lo verificado por nuestro comité de tumores.
Detección de VPH
Se recogieron muestras de tumores extirpados durante la cirugía radical. Se extrajo ADN de muestras de tumor incluidas en parafina utilizando un sistema automático nucleico Lab Turbo 48 de extracción de ácido y un Virus Lab Turbo Mini Kit LVN500 (Taigen, Taipei, Taiwan). Finalmente, 50 l de solución de ADN se eluyó, y 1 l se utilizó como molde de PCR. la infección por VPH se diagnostica en los sujetos utilizando PCR en el gen L1 del VPH. ADN del VPH se amplificó con MY11 /GP6 + cebadores biotina, que dirige la región L1 y produjo un fragmento de ADN de 192 pb. El volumen de reacción PCR fue de 25 l, que incluyó una alícuota de 2-l de ADN purificado. En los casos positivos, el gen L1 del VPH se genotipo utilizando un kit de VPH Blot (EasyChip ™, King Car Ltd., Yilan, Taiwan) que puede diferenciar los tipos de VPH 39 (VPH 6, 11, 16, 18, 26, 31, 32, 33, 35, 37, 39, 42, 43, 44, 45, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 58, 59, 61, 62, 66, 67, 68, 69, 70, 72, 74, 82, CP8061, CP8304, L1AE5, MM4, MM7, y MM8). sondas específicas del tipo de VPH se inmovilizaron en una membrana de nylon, que se utilizó para la hibridación de transferencia inversa para detectar ADN de VPH en un único ensayo. Los tipos de VPH se determinaron utilizando un protocolo de evaluación visual proporcionada por el fabricante [21] - [23].
Los objetivos del ensayo
El criterio de valoración principal fue el tiempo hasta la recaída de la enfermedad incluyendo la recurrencia local, recurrencia cervical y metástasis a distancia. Los criterios de valoración secundarios fueron DFS, DSS, y OS. DFS se calculó como la fecha de la cirugía primaria de la fecha de recaída de la enfermedad. DSS se calculó como la fecha de la cirugía primaria a la fecha de la muerte causada por una recurrencia de la enfermedad, y el sistema operativo se define como el período de tiempo entre la cirugía primaria y la muerte causada por cualquier razón.
Análisis estadístico
Las visitas de seguimiento continuó hasta diciembre de 2011. Todos los pacientes recibieron exámenes de seguimiento durante al menos 60 meses después de la cirugía o hasta la muerte. El procedimiento utilizado para la selección de los valores de corte óptimos para los factores clinicopatológicos se ha descrito previamente (20). el control de cinco años locales, control del cuello, metástasis a distancia, DFS, DSS, y las tasas de SG se calcularon utilizando el método de Kaplan-Meier (log-rank test). Se utilizaron análisis univariados y multivariados para identificar predictores independientes de los resultados a los 5 años. factores pronósticos independientes fueron identificados mediante análisis de regresión de Cox con un procedimiento de selección hacia adelante. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software SPSS (versión 17.0; SPSS Inc., Chicago, IL, EE.UU.). Un valor de p bilateral. & Lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa
Resultados
Caracterización de pacientes
Durante el período de estudio, se reclutaron 333 pacientes CCCA (316 hombres y 17 mujeres con una edad media de inicio de síntomas, de 51 años, rango de edad, 25-83 años). Un total de 240 pacientes (72%) informó el consumo de alcohol, 284 (85%) informaron de mascar betel, y 290 (87%) informó de fumar cigarrillos. Diecinueve pacientes (6%) fueron sometidos a la extirpación del tumor primario solamente, y el otro 314 (94%) fueron sometidos a ND además de la escisión del tumor primario. Los resultados de la puesta en escena patológica fueron los siguientes: pT1 (15%); pT2 (41%); pT3 (15%); pT4 (29%); pNx (6%); pN0 (55%); pN1 (12%); pN2b (24%); y pN2c (3%). Cuando pNx (en ausencia de ND) se clasificó como pN0, las etapas patológicas fueron los siguientes: p-etapa I (14%), p-etapa II (29%), p-etapa III (15%), y p IV -Etapa (43%). Las tasas de control y la supervivencia a 5 años para todos los pacientes CCCA fueron los siguientes: el control local, el 89%; control del cuello, 86%; metástasis a distancia, 12%; DFS, 73%; DSS, 79%; y el sistema operativo, el 66%
Entre los 333 pacientes, el 52% tenía CCCA avanzado y se sometió a una cirugía radical seguida de terapia adyuvante (RT, n = 81; CCRT, n = 92)., mientras que el 48% eran de la complicada CCCA pacientes que se sometieron a cirugía sola. La agresividad del tumor que se observó en los pacientes CCCA avanzada era distintivamente diferente de la de los pacientes CCCA no complicadas en términos de T-patológico de estado (pT3-4: 70% vs. 30%, P & lt; 0,001), N-patológico de estado ( pN1-2: 72% vs. 4%, P & lt; 0,001), el estadio patológico (p-etapa III-IV: 96% vs. 17%, P & lt; 0,001), y ECS (positivo: 45% vs. 2%, P & lt; 0,001). Las tasas de control /supervivencia a 5 años fueron significativamente peores en los pacientes CCCA avanzada en comparación con los de los pacientes sin complicaciones CCCA: control local (84% vs. 93%, p = 0,003), control del cuello (81% vs. 92%, P = 0,007), metástasis a distancia (22% vs. 2%, P & lt; 0,001), DFS (60% vs. 87%, P & lt; 0,001), DSS (65% vs. 93%, P & lt; 0,001), y OS (50% vs. 83%, P & lt; 0,001).
La duración mediana de seguimiento de los pacientes fue de 58 CCCA avanzadas meses (media, 47 meses, rango, 2-95 meses). En el momento del análisis, 81 de los 173 pacientes (47%) estaban vivos, y 92 (53%) estaban muertos (59 debido a la cáncer primario, 20 debido a otros tipos de cáncer, y 13 debido a causas no cancerosas) . Veinticinco pacientes (15%) presentaron recidivas locales, 31 (18%) tuvieron recurrencias del cuello, y 35 (20%) experimentaron metástasis a distancia. Un total de 47 pacientes (27%) mostraron recidiva local y /o el cuello, la terapia de rescate se llevó a cabo en 29 individuos (62%) y 21 (72%) muertos en el momento del análisis.
Estado del VPH , la enfermedad de recaídas y la supervivencia
La prevalencia global de la infección por VPH entre los pacientes CCCA fue del 21,3% (n = 71), y los 3 genotipos más comunes, incluyendo infecciones simples y múltiples, fueron los siguientes: VPH 16 (9,6%, n = 26), HPV-18 (7,8%, n = 23), y el VPH-52 (2,4%, n = 6). La proporción de casos de VPH-positivo entre los pacientes CCCA avanzada fue similar a la que entre los pacientes CCCA no complicadas (22,0% vs. 20,6%, P = 0,765). Las distribuciones de HPV-16 (9,2% vs. 6,3%), HPV-18 (6,9% vs. 6,9%), y el VPH-52 (0,6% vs. 3,1%) fueron similares en ambos grupos (todos p & gt; 0,05) .
Se calcularon los DFS, DSS, y OS tasas de 5 años entre los pacientes CCCA acuerdo con el VPH. En comparación con los pacientes de VPH-negativas, aquellos con tumores VPH-positivo tuvieron tasas similares de DFS (P = 0,212; Fig. 1A) y DSS (P = 0,210; Fig. 1B), pero tenía un OS menos favorable (P = 0,041 ; Fig. 1C), independientemente de la modalidad de tratamiento. Cuando toda la cohorte se analizó adicionalmente de acuerdo con la necesidad de tratamiento, el impacto de HPV en 5 años DFS y DSS no fue significativa en ambos grupos no complicados y avanzados (todos p & gt; 0,05; Fig. 1D & Amp; Fig. 1E) . Entre los pacientes con COCE no complicados y avanzados, los casos de HPV-positivos parecía tener un tiempo más corto de la muerte que los que no tienen el VPH detectable, aunque estas diferencias no fueron estadísticamente significativas (p = 0,075 & amp; 0,112, respectivamente; Fig. 1F).
a, DFS por el VPH para toda la población; B, DSS por el VPH para toda la población; C, OS por el VPH para toda la población; D, DFS por el VPH para los pacientes CCCA no complicadas y avanzadas; E, DSS por el VPH para los pacientes CCCA no complicadas y avanzadas; H, SO por el VPH para los pacientes CCCA no complicadas y avanzadas.
Para arrojar más luz sobre la influencia del genotipo del VPH en los puntos finales del estudio, que clasifica los participantes del estudio de acuerdo a diferentes estados de VPH ( es decir, la infección por VPH-solitaria, solitaria infección por HPV-18, HPV-16 y /o VPH-18, la infección por VPH de alto riesgo, y la infección por el VPH). Los resultados a los 5 años se calcularon tanto en el grupo CCCA avanzada y en el grupo de COCE sin complicaciones. No hubo diferencias significativas en el tiempo hasta la recidiva o el tiempo de muerte entre los subgrupos de VPH en el grupo OSCC no complicada (todos p & gt; 0,05; datos no mostrados). Tabla 1 muestra que la infección por VPH solitaria-16 se asoció con una tasa significativamente mayor de metástasis a distancia (56% vs. 19%, p = 0,007), DSS inferior (37% vs. 68%, p = 0,025) y menor (OS 25% vs. 53%, P = 0,028) en pacientes CCCA avanzados. VPH-16 y /o VPH-18 fue significativamente relacionados con una mayor tasa de metástasis a distancia (43% vs. 18%, p = 0,031). Por el contrario, solitario infección por VPH-18, la infección por VPH de alto riesgo, y la infección por el VPH (Fig. 1) no mostró una asociación estadísticamente significativa con las tasas de control y la supervivencia a 5 años.
Para más comparación, se divide a su vez la infección por VPH en 3 subgrupos de acuerdo con la frecuencia del genotipo (es decir, el VPH-negativas [n = 135], solitario infección por VPH-16 [n = 16], y solitario VPH-18 [n = 12). Entre los pacientes con COCE avanzadas, sola infección por VPH-16 no estaba relacionado con el control local o recurrencia cervical. Solitary infección por VPH-16 se asoció con una mayor tasa de metástasis a distancia que el estado del VPH-negativas (56% vs. 20%, P = 0,009; Fig. 2A). A pesar de la terapia adyuvante postoperatoria, infección por VPH-16 parecía tener un efecto negativo, aunque no estadísticamente significativa, el impacto en la SSE en comparación con el VPH-negativas (38% vs. 62%, p = 0,062; Fig. 2B). Por otra parte, los pacientes con infección avanzada CCCA VPH-16 tuvieron significativamente más bajas tasas de DSS y OS que los sujetos negativos de VPH (DSS: 37% vs. 67%, p = 0,025; OS: 25% vs. 53%, p = 0,026; figura . 2C & amp; Fig. 2D). Sin embargo, las diferencias en el tiempo transcurrido hasta la recaída y el tiempo transcurrido hasta la muerte entre los casos de VPH-18 y VPH-negativos no fueron estadísticamente significativas
A, tiempo de metástasis a distancia (Fig. 2).; B, DFS; C, DSS; D, OS.
La Tabla 2 muestra las características clínicas /patológicos asociados con la falta de VPH, VPH-16 y VPH-18 infecciones entre los pacientes CCCA avanzadas. Los pacientes que eran VPH-positivo (ya sea con el VPH-16 o VPH-18) tuvieron una mayor tasa de diferenciación pobres que aquellos que eran VPH negativos (p = 0,013). El grupo de VPH-18 parecía tener una tasa ligeramente inferior de pT3-4 que tanto los grupos de VPH-negativas y HPV-16 (P = 0,069). El grupo de VPH-16 parecía tener una mayor tasa de metástasis a distancia que los grupos negativos de VPH-18 y VPH (P = 0,064). Los puntos finales restantes (es decir, la recurrencia local, recurrencia cervical, la recaída, los tumores primarios secundarios, la muerte y la causa de la muerte) no difirieron significativamente entre los grupos de estudio (todos p & gt; 0,05) guía empresas
Combinar. VPH-16 con factores pronósticos tradicionales en pacientes avanzados CCCA
en comparación con los pacientes VPH-16-negativos utilizando el análisis univariado, los pacientes avanzados con COCE solitarios de VPH 16-infecciones tuvieron una tasa significativamente más alta de metástasis a distancia ( 56% vs. 19%, p = 0,007) y marcadamente menores tasas de DSS y OS (DSS: 37% vs. 68%, p = 0,025; OS: 25% vs. 53%, p = 0,028). El régimen de control y el control local de cuello fueron similares en ambos grupos (control local: 87% vs. 84%, p = 0,774; control del cuello: 77% vs. 82%, p = 0,726). El análisis multivariante de factores de riesgo importantes, incluyendo solitaria infección por VPH-16, pN2, el nivel IV /V metástasis, ECS, la profundidad del tumor ≥11 mm, y la invasión linfática, se muestran en la Tabla 3. solitario infección por VPH-16 fue un significativo independiente predictor de 5 años metástasis a distancia (hazard ratio [HR], 3,4; 95% intervalo de confianza [IC], 1,4 a 8,0; p = 0,005), DFS (HR: 2,1; IC del 95%, 1,0-4,3; P = 0,037 ), DSS (HR, 2,8; IC del 95%, 1.4-5.8, p = 0,006), y OS (HR = 2,3; IC del 95%, 01/02 a 04/03; p = 0,010). Otros factores de riesgo independientes de 5 años metástasis a distancia incluyen metástasis a nivel del cuello IV /V, ECS, y la profundidad del tumor ≥11 mm. A excepción de pN2, VPH-16 y los otros factores de riesgo pueden predecir de forma independiente del sistema operativo de 5 años. VPH-16, pN2, y el nivel IV /V metástasis fueron predictores independientes de 5 años DFS, mientras que estos factores de riesgo y la profundidad del tumor ≥ 11 mm fueron importantes factores de riesgo de DSS 5 años.
la Tabla 4 presenta las características demográficas, clínicas, patológicas y terapéuticas de los 16 pacientes avanzados CCCA que fueron infectadas con el VPH-16. Ocho de estos pacientes se sometieron a CCRT debido a ECS (100%) y tenían un riesgo significativamente mayor de metástasis a distancia que aquellos que se sometieron a RT (75% vs. 13%, p = 0,041). Por otra parte, el 75% de los 16 pacientes que habían muerto al final del estudio había muerto de las causas siguientes, por orden decreciente de frecuencia: la enfermedad (56%), otros tipos de cáncer (6%), o por otras razones (13%). En consecuencia, el principal impacto de VPH-16 en la supervivencia a 5 años fue debido al fracaso del tratamiento en sitios distantes con resultado de muerte; DSS en pacientes con metástasis a distancia fue significativamente menor que en los pacientes sin metástasis a distancia (22% vs. 100%, P = 0,003). Es de destacar que ninguno de los 16 pacientes tenían metástasis IV /V Nivel (Tablas 1 y 3).
Los análisis post hoc de 5 años Metástasis distante Tarifas en pacientes avanzados CCCA
utilizando el nivel IV /V metástasis solitaria infección por VPH-16, ECS, y la profundidad del tumor ≥11 mm como predictores independientes, hemos creado cuatro subgrupos (5 años metástasis a distancia: 83%, 56%, 38% y 30%, respectivamente ): un grupo "de HPV-16 o el nivel IV /V metástasis" (n = 24), un grupo "tanto ECS y tumor profundidad ≥11 mm" (n = 39), un grupo "ECS o tumor profundidad ≥11 mm" (n = 71), y un grupo "no factor de riesgo" (n = 39). La tasa de metástasis distante a 5 años fue mayor en el grupo de VPH-16 o el nivel IV /V que en el ECS y profundidad grupo mm ≥11 tumoral (p = 0,075), el ECS o grupo mm tumor profundidad ≥11 (P & lt; 0,001 ), y el grupo sin factor de riesgo (P & lt; 0,001) (figura 3A)
A, metástasis a distancia por subgrupos de nueva clasificación en los pacientes avanzados CCCA..; B, metástasis a distancia de acuerdo con la nueva estratificación del riesgo en pacientes avanzados con COCE ECS
Entre los 173 pacientes CCCA avanzados, 78 tenían enfermedades ECS.; ECS estos pacientes se dividieron en 3 subgrupos basados en la ocurrencia de los 5 años metástasis a distancia (
n de eventos /
): (6/7) del grupo de VPH-16 (6/8) o el nivel IV /V , el grupo de la profundidad del tumor ≥11 mm (12/39), y la profundidad del tumor & lt; 11 mm de grupo (3/24). Los 5 años las tasas de metástasis distantes de los pacientes ECS fueron mayores en el grupo de VPH-16 o el nivel IV /V que en la profundidad del tumor grupo ≥11 mm (
P = 0,004
, HR = 3,2, 95% CI = 1,4-7,3) y la profundidad del tumor & lt; 11 mm de grupo (
P Hotel & lt;.. 0.001, HR = 9,3; IC del 95% = 2,6-33,4) (figura 3B)
Discusión
la hipótesis nula del presente estudio fue rechazada, es decir, las infecciones por VPH no disminuyeron el riesgo de recaída de la enfermedad y no se asoció con una mejor supervivencia entre los pacientes sometidos a cirugía avanzada CCCA radical y terapia adyuvante (Fig 1 & amp;. Fig. 2). Por el contrario, los pacientes CCCA avanzado con una infección solitaria VPH-16 eran 3 veces más probabilidades de desarrollar metástasis a distancia y eran 2-3 veces más probabilidades de morir antes (incluyendo aquellos que murieron debido a la DFS, DSS, o el sistema operativo) en comparación con el VPH pacientes negativos al (Tabla 3). Entre los pacientes con COCE, incluidos los casos no complicados y avanzados, la prevalencia de la infección por VPH fue del 21,3%. Los pacientes VPH positivos tenían tasas similares de DFS y DSS, pero una tasa de supervivencia general reducida, en comparación con los pacientes negativos de VPH (Fig. 1). La cirugía radical parecía ser lo suficientemente eficaz para COCE sin complicaciones independientemente del estado del VPH, mientras que la terapia adyuvante basada en la radiación no era satisfactoria en el tratamiento de VPH-16-positivo avanzado CCCA. En contraste con la infección por VPH-18, VPH-16 la infección tuvo un impacto negativo sobre las metástasis distantes, DFS, DSS, y OS pesar de la terapia adyuvante postoperatoria inmediata (Fig. 2).
Nuestros resultados son sorprendentemente diferente de la encuestas sobre los efectos relacionados con el VPH recientes en el campo de los cánceres de cabeza y cuello que han demostrado los efectos clínicos positivos de VPH de DSS u OS [1] - [10], [13], [14], [24], [25]. patrones de falla Además, sólo unos pocos estudios han evaluado y el tiempo hasta la recaída [1], [8], [9], especialmente en relación con los cánceres de la cavidad oral [9]. Esta falta de atención a CCCA podría ser debido a que algunos estudios tuvieron tasas relativamente bajas de detección de VPH (& lt; 10%), las muestras pequeñas, o los pacientes incluidos con cánceres en diferentes subsitios (es decir, tanto la cavidad oral y orofaringe) [3], [4], [10], [12] - [15], [24], [26] - [28]. Por esta razón, las diferentes modalidades de tratamiento se utilizaron (cirugía vs. RT /CCRT), en última instancia conduce a resultados diferentes. Otras explicaciones posibles son que los pacientes que participaron provenían de diferentes regiones y fueron expuestos a diferentes agentes carcinógenos (por ejemplo, betel de mascar), diferentes normas culturales (por ejemplo, habitual de comportamiento del sexo oral) y de diferentes orígenes genéticos (por ejemplo, la tipificación HLA) [29] .
la evidencia sobre el impacto clínico de VPH en pacientes con COCE no son concluyentes [6], [12], [13], [28], [30]. grandes fumadores VPH-seropositivos o beben en exceso tienen un riesgo significativamente mayor de tener CCCA que los fumadores o bebedores [30] pesados VPH-seronegativos. Por consiguiente, es razonable que la mayoría de los pacientes CCCA VPH positivas fuman cigarrillos y /o beben alcohol (Tabla 2). Con base en los hallazgos de Maxwell, el consumo de cigarrillos aumenta notablemente el riesgo de recidiva local y metástasis a distancia entre el cáncer orofaríngeo VPH-positivo [31]. Fumar puede inducir mutaciones genéticas, que facilitan la integración de ADN de VPH en el genoma huésped, y causa errores de genes somáticos. Las relaciones complejas entre estos agentes oncogénicos, incluyendo el tabaco, el tabaquismo y el VPH, y el control del tumor son particularmente difíciles de aclarar cuando la mayoría de los pacientes avanzados CCCA dentro de Taiwan han estado expuestos al tabaco y /o alcohol, independientemente de la condición de VPH. Sin embargo, la infección por VPH-16 es un factor pronóstico importante e independiente de peor pronóstico en los pacientes avanzados CCCA, incluso aquellos que se sometieron a extensas operaciones y recibió terapia adyuvante. A nuestro entender, el betel de larga data de mascar quid puede dañar el epitelio por infección con HPV de la cavidad oral y, potencialmente, puede conducir a una acumulación significativa de productos químicos, que también puede influir en el efecto cancerígeno de VPH, y probablemente da lugar a discriminaciones clínicas y biológicas de VPH COCE -positivo y el cáncer orofaríngeo VPH-positivo. Por lo tanto, se necesitan estudios adicionales para examinar la importancia de la infección por VPH en presencia o ausencia de mascar nuez de betel; este conocimiento puede ser útil para dilucidar las alteraciones genéticas y las vías moleculares que puede ser la base de las diferencias de supervivencia observadas
infección por VPH-18 es poco frecuente (& lt; 10% de todas las infecciones por el VPH). en el cáncer orofaríngeo [11] pero se encuentra con frecuencia (32%,
n
= 12) en COCE avanzada. Sin embargo, no hubo diferencias en la recurrencia o la supervivencia entre pacientes con y sin solitarios HPV-18 infecciones. En este contexto, nos hemos centrado nuestro estudio adicional sobre el VPH-16. Estudios previos han informado de que los cánceres orofaríngeos VPH positivas se asocian con la histología pobremente diferenciado, enfermedad T1-T2, N2-N3, y radiosensibilidad [1] - [11]. Por el contrario, se observó que los casos avanzados CCCA VPH-16-positivas tienen una situación similar en términos de estadificación T /N-puesta en escena y una notablemente mayor incidencia de metástasis a distancia dentro de los dos años de la cirugía radical (56%, 7/16) en comparación con los casos negativos de VPH. Incluso después de la terapia adyuvante, los pacientes avanzados con COCE solitario infección por VPH-16 aún tenían un mayor riesgo relativo de metástasis a distancia tempranos (Fig. 2A). Creemos que el posible beneficio de supervivencia de HPV-16 podría ser disminuida por los hábitos orales o reducirse mediante cirugía; Sin embargo, el diagnóstico precoz y la cirugía radical adecuada siguen siendo las medidas más importantes en el control de los tumores CCCA.
Además de solitario infección por VPH-16, puso de manifiesto, además, que el nivel IV /V metástasis, ECS, y el tumor ≥11 mm de profundidad son factores de riesgo independientes de 5 años metástasis a distancia en COCE avanzada. Así se ha creado cuatro subgrupos de metástasis a distancia (Fig. 3A). Anteriormente hemos demostrado que los pacientes con COCE ECS tienen un mayor potencial de metástasis a distancia que otros grupos de pacientes [32]. En este estudio, las metástasis a distancia se encontraron en 6 de los 7 pacientes con COCE nivel IV metástasis /V. Entre los pacientes CCCA avanzada HPV-16-positivas, seis de 8 casos con ECS desarrollaron metástasis a distancia (Tabla 3 y Fig. 3B). De acuerdo con ello, los tratamientos más intensivos y específicos deben administrarse en pacientes con metástasis CCCA nivel IV /V o el VPH-16 con ECS, tales como los regímenes de quimioterapia basada en taxanos como estrategia adyuvante inmediatamente después de la cirugía radical; transiciones a tratamientos alternativos, paliativos; bioterapia; y las estrategias anti-angiogénesis utilizados durante el período de recuperación postoperatoria [33], [34].
Varias advertencias de este comentario mérito estudio. En primer lugar, una limitación potencial de nuestro informe es el uso de los ensayos de PCR específicos para detectar el gen de L1 de HPV. Debido a que la amplificación por PCR de ADN de VPH es una técnica muy sensible, que descartó la posibilidad de artefactos de laboratorio y la presencia de viriones ambientales mediante la realización de todas las amplificaciones por duplicado y con el uso de dos ensayos de PCR diferentes. Reconocemos que los ensayos de la transcriptasa inversa-PCR para E6 y E7 transcripciones pueden ser más fiables para la detección de infecciones oncogénicas de VPH. Por otra parte, la falta de datos de marcadores tumorales disponibles (por ejemplo, p16, p53, y el receptor del factor de crecimiento epidérmico) no permite sacar ninguna conclusión sobre la actividad de los oncogenes virales.