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PLOS ONE: Virus del Papiloma Humano asociada a neoplasias malignas subsiguientes entre los supervivientes a largo plazo of Pediatric and Young Adult Cancers


Extracto

Los supervivientes a largo plazo de los pediátricos y adultos jóvenes (PAYA) cánceres tienen una alta incidencia de neoplasias subsiguientes , han sido identificados, pero algunos factores de riesgo que no sean el tratamiento del cáncer. El objetivo fue describir la carga de virus del papiloma humano (VPH) -asociado tumores malignos entre los sobrevivientes de cáncer PAYA para evaluar si las infecciones por VPH podrían ser un área razonable de futura investigación etiológica en las neoplasias malignas subsiguientes en esta población. Utilizamos datos longitudinales de 9 registros poblacionales de la Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales del Programa recogieron entre 1973 y 2010 para construir una cohorte de individuos que fueron diagnosticados con cualquier tipo de cáncer entre las edades de 0 y 29 años y ha sobrevivido al menos 5 años después del diagnóstico. Se estimó razones de incidencia estandarizadas específicas de cada sexo (SIRS) con sus correspondientes límites de confianza del 95% (CL) de tumores malignos asociados al VPH posteriores (cuello uterino, vagina, vulva, pene, ano, lengua, amígdalas, orofaringe y). Nuestra población de estudio estuvo constituida por 64,547 supervivientes a largo plazo de los cánceres diagnosticados PAYA entre 1973 y 2010. En comparación con las mujeres en la población general de Estados Unidos, las mujeres sobrevivientes de cáncer PAYA tenían un exceso relativo del 40% de los cánceres asociados al VPH en general (SIR = 1.4, 95% CL: 1.2, 1.8). En comparación con los hombres en la población general de Estados Unidos, los sobrevivientes de cáncer PAYA de sexo masculino tenían un exceso relativo de 150% de los cánceres asociados al VPH en general (SIR = 2,5, IC del 95%: 1.9, 3.4). Nuestros hallazgos sugieren un exceso de tumores malignos asociados al VPH entre los sobrevivientes de cáncer PAYA en comparación con la población general de Estados Unidos. Nuestra hipótesis es que una parte de las neoplasias malignas subsiguientes entre los sobrevivientes de cáncer PAYA puede ser directamente atribuibles a la infección por VPH. Esta hipótesis justifica la exploración en estudios futuros

Visto:. Ojha RP, Tota JE, Offutt-Powell TN, Klosky JL, Minniear TD, Jackson BE, et al. (2013) Virus del Papiloma Humano-asociadas, posteriores procesos malignos entre los supervivientes a largo plazo de adultos y pediátricos joven cánceres. PLoS ONE 8 (8): e70349. doi: 10.1371 /journal.pone.0070349

Editor: Silvia de Sanjosé, del Instituto Catalán de Oncología (ICO), España |
Recibido: 13 Marzo, 2013; Aceptado: 17 Junio ​​2013; Publicado: 5 Agosto 2013

Derechos de Autor © 2013 Ojha et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. Este trabajo recibió el apoyo de la Fundación Infantil americanos libaneses sirios asociados (ALSAC). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

los supervivientes a largo plazo de los pediátricos y adultos jóvenes (PAYA) cánceres tienen un exceso de incidencia de tumores malignos posteriores en varios sistemas de órganos en relación con lo que cabría esperar en la población general [1] - [8]. neoplasias malignas subsiguientes entre los sobrevivientes de cáncer PAYA se relacionan principalmente con el tratamiento curativo, en particular la radiación [9]. Sin embargo, el tratamiento por sí solo no tiene en cuenta para todas las neoplasias malignas subsiguientes. La predisposición genética ha sido la principal hipótesis alternativa para explicar el exceso de tumores malignos posteriores, pero varios estudios de asociación genética entre los sobrevivientes de cáncer PAYA sugieren que los polimorfismos comunes tienen poca influencia en la incidencia de tumores malignos posteriores [10] - [19]. En consecuencia, los estudios de generación de hipótesis pueden ser útiles para la identificación de factores adicionales para explorar en relación con las neoplasias malignas subsiguientes entre los sobrevivientes de cáncer PAYA.

La infección persistente con el virus del papiloma humano oncogénicos tipos (VPH), en particular el VPH-16 y -18, es una causa bien establecida de cáncer de cuello uterino [20]. El desarrollo de la vagina, vulva, pene, anal, cáncer de orofaringe y también se debe en parte a los tipos oncogénicos de VPH [21] - [25]. La proporción de los sobrevivientes de cáncer PAYA que se involucran en comportamientos sexuales de alto riesgo que aumentan el riesgo de infección por VPH es comparable al de la población general [26], [27], lo que sugiere que la infección por VPH podría ser un factor de riesgo para enfermedades malignas subsiguientes entre PAYA sobrevivientes de cáncer. Uno de los enfoques para la generación de pruebas acerca de si la infección por VPH puede ser un factor de riesgo para enfermedades malignas subsiguientes entre los sobrevivientes de cáncer PAYA es describir la carga de tumores malignos asociados al VPH (es decir, tumores malignos para los que la infección por VPH es un factor etiológico) en esta población, que actualmente se encuentra desconocido. Por lo tanto, el objetivo fue describir la carga de tumores malignos asociados al VPH entre los supervivientes a largo plazo de los cánceres PAYA mediante la estimación de la incidencia acumulada de dichos tumores malignos y la comparación de la incidencia con respecto a la población general de Estados Unidos (EEUU).

métodos

Población de estudio

Hemos utilizado los datos longitudinales de 9 registros poblacionales de la Vigilancia, Epidemiología y resultados finales (SEER) del programa [28] recogidos entre 1973 y 2010 para construir una cohorte de los individuos que fueron diagnosticados con cualquier tipo de cáncer entre las edades de 0 y 29 años y que sobrevivieron al menos 5 años después del diagnóstico. Aunque los datos de 13 registros SEER están disponibles para analizar tumores malignos posteriores, estos datos sólo abarcan el período comprendido entre 1992 y 2010, que trunca la duración del seguimiento. Un seguimiento más corto podría dar lugar a una subestimación de la carga de enfermedades malignas asociadas al VPH, debido a la duración insuficiente para el curso natural de la enfermedad. Las 9 registros SEER incluyen Atlanta, Connecticut, Detroit, Hawaii, Iowa, Nuevo México, San Francisco-Oakland, Seattle-Puget Sound, y Utah [29]. Estos registros comprenden ~ 10% de la población de Estados Unidos, con determinación de los casos casi el 100% en el área de cobertura utilizando métodos de detección de casos activos [29]. El programa SEER es bien conocido por su representatividad de la población de Estados Unidos y la integridad de los datos, la comparabilidad, precisión y puntualidad [29]. datos de casos incluyen datos demográficos basales, cáncer de sitio primario, el tratamiento de primera curso (por ejemplo, tipo de radioterapia), y la información de seguimiento de las neoplasias malignas subsiguientes y el estado vital [28]. Nuestra edad máxima para los sobrevivientes adultos jóvenes (hasta la edad de 29 años cuando se les diagnostica primera neoplasia maligna) se basa en la definición de los adultos jóvenes, según una reciente monografía sobre los cánceres SEER adolescentes y adultos jóvenes [30].

Ética declaración

Los datos disponibles públicamente SEER sin identificación utilizados para este análisis están exentos de revisión institucional aprobación de la junta (Código de Regulaciones federales 46.101 b (4) [31]).



Nuestros resultados de interés se limitaron a tumores malignos posteriores para los cuales la evidencia actual sugiere una relación causal con el VPH (es decir, tumores malignos asociados al VPH): de cuello uterino, vagina, vulva, pene, anal, orofaringe, lengua y cánceres amigdalina [21 ] - [25]. Estos resultados se establecen en los datos SEER usando la variable "recodificar el sitio B CIE-O-3 /OMS 2008", que clasifica los cánceres según la ubicación y la Clasificación Internacional de Enfermedades de Oncología versión 3 (CIE-O-3) y se actualiza con la Clasificación Organización Mundial de la Salud (OMS) o tumores de tejidos hematopoyético y linfoide [32]. Además de estos resultados individuales, agregamos resultados basados ​​en la anatomía general para producir categorías de tumores malignos asociados al VPH anogenitales (cervical, vaginal, vulvar, del pene y anal) y neoplasias malignas de cabeza y cuello asociados al VPH (orofaríngea, la lengua y las amígdalas ). sobrevivientes PAYA contribuyeron persona a tiempo a la cohorte de diagnóstico del primer cáncer hasta la incidencia de tumores malignos asociados al VPH, la muerte, el tiempo hasta que perdió durante el seguimiento, o al final del período de estudio (31 de diciembre, 2010), lo que ocurra primero .

Análisis de datos

Hemos utilizado los datos de personas-tiempo y de resultado para los sobrevivientes de cáncer PAYA para estimar la incidencia acumulada de todos los tumores malignos asociados al VPH posteriores basados ​​en el modelo de riesgo proporcional de subdistribución fina y de Gray para tener en cuenta para el riesgo competitivo de muerte [33]. datos en tiempo persona y de resultados para los sobrevivientes PAYA cáncer (es decir, número observado de tumores malignos asociados al VPH) y los datos correspondientes para la población general de Estados Unidos estandarizada por edad, raza y por año calendario (es decir, número de tumores malignos asociados al VPH espera) se utilizaron para estimar las razones de sexo-específicas de incidencia estandarizados (SIRS), con una distribución de Poisson asumido por tumores malignos asociados al VPH específicos del sitio y para los dos subgrupos agregados. Estimamos 95% límites de confianza Wald (CL), un método amplia muestra [34]
p.240-243, para la SIR cuando el número esperado de casos fue ≥5 y mediados de
P CD - valor de CL, un método pequeña muestra [34]
p.253-254, cuando el número esperado de casos era. & lt; 5

Análisis de sensibilidad

los supervivientes del cáncer PAYA puede interactuar con el sistema de salud con más frecuencia que la población general de Estados Unidos (por ejemplo, 87% de los sobrevivientes a 5 años de cáncer pediátrico reportó contacto médico general [35]), lo que podría alterar las tasas de detección de la enfermedad entre los dos grupos y se manifiestan como resultado una clasificación errónea diferencial. Exploramos el impacto potencial de los errores de clasificación resultado para los sobrevivientes de cáncer de Payá y la población general de Estados Unidos en un análisis de sensibilidad utilizando una gama de valores de sensibilidad (Se) y la tasa de falsos positivos (Fr; el número de diagnósticos falsos positivos por persona y año ) de las neoplasias malignas asociadas al VPH en general. Los recuentos ajustados de los casos observados y esperados de tumores malignos asociados al VPH en general se calcularon utilizando las siguientes fórmulas [34]
eq.19-13: donde
A *
y
E *
son los números no ajustados originales, y
T * es
años-persona. Teniendo en cuenta los grandes esfuerzos del programa SEER para confirmar el diagnóstico de casos presentados [29], se espera que el padre para estar cerca de 0 (es decir, no se esperan diagnósticos falsos positivos). Por lo tanto, las fórmulas anteriores se reducen a
Un

PAYA =
Un
*
PAYA /Se y
E

LOS EEUU =
E
*
EE.UU. /sE [34]
p.359, y los SIR ajustados por errores de clasificación se calcula como
Un

PAYA /
e

Estados Unidos.

resultados

Nuestra población de estudio comprendió 64,547 supervivientes a largo plazo de los cánceres diagnosticados PAYA entre 1973 y 2010 en los EE.UU..
La Tabla 1 resume
las características de la población estudiada. En pocas palabras, la mayoría de los sobrevivientes de cáncer PAYA eran mujeres (53%), y los supervivientes blancos comprendía la mayor subgrupo racial (84%). Para tumores malignos primarios que se produjeron entre las mujeres y los hombres, el más frecuente fue el linfoma de Hodgkin (12%). La incidencia acumulada de todos los tumores malignos posteriores asociados al VPH fue de 0,71% (IC del 95%: 0,50%, 0,97%), con una duración media de seguimiento de 17 años (rango intercuartil [IQR] = 10-25 años). La edad media al diagnóstico de un tumor maligno posterior comúnmente asociada con la infección por VPH fue de 38 años (IQR = 32-46).


La Tabla 2 resume la
general, específica del sitio, y SIR específicos a la radiación de tumores malignos asociados al VPH para mujeres sobrevivientes de cáncer PAYA. En comparación con las mujeres en la población general de Estados Unidos, las mujeres sobrevivientes de cáncer PAYA tenían un exceso relativo del 40% de todos los cánceres asociados al VPH (SIR = 1,4, IC del 95%: 1.2, 1.8), en gran parte atribuible posteriores de cabeza y cuello (general SIR = 3,3, IC del 95%: 2.2, 5.2). Se observó un exceso relativo de todos los tumores malignos asociados al VPH específicas del sitio, excepto cáncer de cuello uterino (SIR = 1,0, 95% CL: 0,77, 1,3) y el cáncer orofaríngeo (no hay casos observados) entre mujeres supervivientes del cáncer de PAYA. Un exceso relativo de todos los tumores malignos específicos del sitio persistió por mujeres sobrevivientes de cáncer PAYA independientemente del estado de la radiación de la primera hilera, excepto para el cáncer de cuello uterino en las mujeres no tratadas con radiación (SIR = 0,88, IC del 95%: 0,63; 1,2), el cáncer de amígdalas entre las mujeres no tratados con radiación (SIR = 0,88, IC del 95%: 0,04, 4,3), y el cáncer orofaríngeo (no hay casos observados). Para tumores malignos asociados al VPH anogenitales (general SIR = 1,3, IC del 95%: 1.0, 1.6), el más alto exceso relativo de las mujeres sobrevivientes de cáncer PAYA se observó para el cáncer de vagina (SIR = 6,1, IC del 95%: 3,0, 11). Para tumores malignos de cabeza y cuello asociados al VPH, se observó el exceso relativo más alto para las mujeres sobrevivientes de cáncer PAYA para el cáncer de lengua (SIR = 3,8, IC del 95%: 2.2, 6.0).


Tabla 3
resume los SIR generales, específicos del sitio y específicos a la radiación de tumores malignos asociados al VPH para sobrevivientes de cáncer masculino PAYA. En comparación con los hombres en la población general de Estados Unidos, los sobrevivientes de cáncer PAYA de sexo masculino tenían un exceso relativo de 150% de todos los cánceres asociados al VPH (SIR = 2,5, IC del 95%: 1.9, 3.4). Hemos observado un exceso relativo de todos los tumores malignos asociados al VPH específica de sitio entre los sobrevivientes de cáncer PAYA masculinos, excepto para el cáncer orofaríngeo (no hay casos observados). El exceso en relación persistió independientemente del estado de la radiación de la primera hilera, excepto para el cáncer de pene (no hay casos observados entre los sobrevivientes de cáncer machos PAYA sin radioterapia en el primer curso). Para tumores malignos asociados al VPH anogenitales (general SIR = 3,2, IC del 95%: 1.7, 5.4), el más alto exceso relativo de los sobrevivientes de cáncer masculino PAYA se observó para el cáncer de pene (SIR = 4,1, IC del 95%: 1,0, 11). Para enfermedades malignas de cabeza y cuello asociados al VPH (general SIR = 2,3, 95% de Cl: 1,7, 3,3), se observó el exceso relativo más alto para varones sobrevivientes de cáncer PAYA para el cáncer de lengua (SIR = 2,8, 95% CL: 1.9, 4.3) .


Tabla 4
resume los resultados de nuestro análisis de sensibilidad, que explora el impacto potencial de los errores de clasificación resultado en nuestras estimaciones de SIR de tumores malignos asociados al VPH. Una diferencia ≥30% en la sensibilidad de la detección del cáncer entre las mujeres sobrevivientes de cáncer de Payá y mujeres de la población general de Estados Unidos anularía o revertir el exceso con relación observada de tumores malignos asociados al VPH en general. Por el contrario, nuestros resultados sugieren que el exceso relativo de los tumores malignos asociados al VPH en general persistiría incluso con una diferencia del 30% en la sensibilidad de la detección del cáncer entre los hombres sobrevivientes de cáncer Payá y machos en la población general de Estados Unidos.

Discusión

Nuestro estudio hipótesis de generación tuvo como objetivo describir la carga de tumores malignos asociados al VPH entre los sobrevivientes de cáncer PAYA a largo plazo. La incidencia acumulada de todos los posteriores procesos malignos asociados al VPH entre los sobrevivientes de cáncer PAYA fue de 0,71%, lo que sugiere una modesta carga absoluta de la enfermedad. Nuestros resultados también sugieren que los sobrevivientes de cáncer femenino y masculino PAYA tienen un exceso relativo de la mayoría de los tumores malignos asociados al VPH en comparación con la población general de Estados Unidos. En particular, un exceso relativo de los tumores malignos de cabeza y cuello en comparación con la población general es coherente entre hombres y mujeres sobrevivientes de cáncer PAYA. Por otra parte, el exceso relativo de los tumores malignos más asociado al VPH-sitio específico persiste independientemente del estado de la radiación de primer curso de los sobrevivientes de cáncer PAYA femeninos y masculinos
.
A pesar de cáncer de cuello uterino que representa aproximadamente la mitad de todos los tumores malignos posterior asociado al VPH entre las mujeres sobrevivientes de cáncer PAYA, nuestros resultados sugieren que la incidencia de cáncer de cuello uterino es similar entre las mujeres sobrevivientes de cáncer de Payá y la población en general. Una explicación plausible es que el cáncer de cuello de útero es detectable pantalla-cervicales y las tasas de detección del cáncer son similares entre las mujeres sobrevivientes de cáncer PAYA y mujeres de la población general de Estados Unidos [36], lo que puede prevenir la progresión de la enfermedad invasiva por igual entre los grupos. Una explicación alternativa es que la duración del seguimiento fue insuficiente para la incidencia de cáncer de cuello uterino entre los sobrevivientes de cáncer PAYA mujeres más jóvenes. Por ejemplo, la duración mediana de seguimiento en nuestro estudio fue de 17 años, lo que equivale a un 9 años ser mujer edad de 26 años al final del seguimiento. Esta era de seguimiento es considerablemente más joven que la edad media de la incidencia de cáncer de cuello uterino (48 años [37]). Continúa el seguimiento de esta cohorte pueden dar más información.

Otras fuentes de incertidumbre se debe considerar al interpretar los resultados. Una
a priori
consideración incluidos posibles errores de clasificación resultado debido a las tasas diferenciales de detección de cáncer entre los sobrevivientes de cáncer Payá y la población en general, que fue explorada en un análisis de sensibilidad. Los resultados de nuestro análisis de sensibilidad sugieren que la diferencia en la sensibilidad de la detección del cáncer tendría que ser al menos 30% menor entre las mujeres de la población general de Estados Unidos que entre las mujeres sobrevivientes de cáncer PAYA para anular el exceso relativo de los tumores malignos asociados al VPH en general. La diferencia requerida para anular el exceso relativo tendría que ser aún más extrema de 30% entre los sobrevivientes de cáncer masculino Payá y machos en la población general de Estados Unidos. Especulamos que estas grandes diferencias en la sensibilidad de la detección de tumores malignos asociados al VPH entre los sobrevivientes de cáncer Payá y la población general de Estados Unidos es poco probable dado que la detección está disponible para el cáncer de cuello uterino y los síntomas asociados con los otros tumores malignos asociados al VPH probablemente induzcan médica atención. No obstante, las tasas de detección reales de tumores malignos asociados al VPH entre los sobrevivientes de cáncer Payá y la población general de Estados Unidos son desconocidos. En consecuencia, los resultados de nuestro análisis de sensibilidad oferta simularon evidencia cuantitativa de que el exceso relativo de los tumores malignos asociados al VPH observadas en general en nuestro estudio es poco probable que se explica totalmente por la clasificación errónea resultado, sobre todo para los hombres sobrevivientes de cáncer PAYA
.
La SEER datos utilizados en nuestro análisis incluyen información sobre la radiación como tratamiento de primera por supuesto, pero la información no está disponible sobre el uso de radiación para tratar un cáncer recurrente [38], [39]. Este problema es más relevante para las estimaciones estratificadas para los sobrevivientes de cáncer PAYA no tratados con radiación. En particular, los sobrevivientes de cáncer tratados con radiación PAYA de recurrencia del cáncer, pero no para el tratamiento de primera supuesto, podrían tener un estado de radioterapia mal clasificados. Si los errores de clasificación de la exposición a la radiación terapéutica están relacionados con los verdaderos valores de tumores malignos asociados al VPH entre estos supervivientes, tales errores de clasificación diferencial podría dar lugar a una sobreestimación de la SIR correspondiente. Sin embargo, la recurrencia del cáncer es la causa más común de muerte entre los supervivientes de cáncer pediátrico, y con frecuencia se produce entre 5 y 9 años después del diagnóstico [40], lo que podría impedir el desarrollo de un tumor maligno asociado al VPH. En consecuencia, se especula que nuestras estimaciones pueden no ser demasiado sensible al sesgo de clasificación errónea diferencial del estado de la radiación.

tasas de determinación de los casos de alta del programa SEER para cánceres iniciales dentro de las áreas de cobertura basadas en la población reducen el potencial de subestimar la esperada número de casos en la población general de Estados Unidos, al estimar una SIR [29]. Una preocupación frecuentemente citado es que la comprobación completa de los cánceres posteriores entre los supervivientes de cáncer se limita a las personas que permanecen en la región cubierta por los registros SEER, donde se le diagnosticó cáncer inicial [38], [39]. Las personas que emigran de la región SEER y que tienen un cáncer posterior pueden así ser clasificados erróneamente como no tener un cáncer posterior, un problema que puede ser relevante dada nuestra joven y móviles población de estudio. La evidencia empírica reciente sugiere que el sesgo de la emigración no puede ser un problema grave cuando se utilizan datos SEER para los sobrevivientes de cáncer infantil [41]. Incluso si se tratara de una preocupación, la clasificación errónea de la situación del cáncer posterior debido a la emigración haría a la baja de polarización nuestras estimaciones de SIR de cánceres posteriores asociados al VPH entre los sobrevivientes de cáncer PAYA (es decir, si una información completa de los tumores malignos posteriores estaban disponibles, el número de casos observados y por lo tanto la SIR podría aumentar realmente).

En resumen, nuestros resultados sugieren un exceso de tumores malignos asociados al VPH entre los sobrevivientes de cáncer PAYA. Este exceso relativo no es atribuible totalmente a la radioterapia, especialmente entre los varones. El exceso relativo de las neoplasias malignas subsiguientes, tales como los de la cabeza y el cuello podría explicarse en parte por factores como el consumo de tabaco [42], pero la infección por VPH ha reemplazado gradualmente fumar como el principal factor de riesgo de preocupación para cabeza y cuello tumores malignos [43]. Por otra parte, sobrevivientes de cáncer infantil reportan tasas ligeramente más bajas de fumar que la población general de Estados Unidos [44].

Dada la evidencia disponible, la hipótesis de que una parte de las neoplasias malignas subsiguientes entre los sobrevivientes de cáncer PAYA puede ser directamente atribuibles a la infección por el VPH . las infecciones por VPH, basados ​​en mediciones directas entre los individuos, se han asociado con enfermedades malignas subsiguientes entre los supervivientes adultos de cáncer [45], pero la evidencia similar basado en la medición del estado de infección por VPH no está disponible en los sobrevivientes de cáncer PAYA. Nuestros hallazgos pueden por lo tanto ser útil para estimular la investigación para explorar la relación entre las infecciones por VPH y los tumores malignos posteriores entre los supervivientes a largo plazo de los cánceres PAYA.

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