Extracto
Antecedentes
Los estudios previos que investigaron la asociación entre la reparación de rayos X a través del grupo de complementación (1) XRCC1 polimorfismos y resultados inconsistentes cáncer cervical (CC) ha proporcionado riesgo. El objetivo de nuestro estudio fue evaluar la asociación entre el gen XRCC1 Arg399Gln, Arg194Trp, polimorfismos Arg280His y el riesgo de CC.
Métodos
Dos investigadores buscaron de forma independiente del Medline, Embase, CNKI, y Bases de datos Biomedicina chinos para estudios publicados antes de marzo 2011.Summary odds ratios (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) para los polimorfismos XRCC1 y CC se calcularon en un modelo de efectos fijos o un modelo de efectos aleatorios cuando sea apropiado.
resultados
en última instancia, 9, 5 y 2 estudios se encontró que eran elegibles para el metanálisis de Arg399Gln, Arg194Trp y Arg280His, respectivamente. Nuestro análisis sugiere que los genotipos variantes de Arg194Trp se asociaron con un riesgo significativamente mayor CC (Trp /Trp vs Arg /Arg, OR = 2,21, IC del 95% = 1,60-3,06; Arg /Trp vs Arg /Arg, OR = 1,23; IC del 95% = 1,02 a 1,49; modelo dominante, OR = 1,36, 95% CI = 1,14-1,63; modelo recesivo, OR = 2,06, 95% CI = 1,51-2,82). Para Arg280His polimorfismo, no se encontraron asociaciones obvias para todos los modelos genéticos. Para Arg399Gln polimorfismo, también se encontraron asociaciones obvias para todos los modelos genéticos. En el análisis de subgrupos según la etnia /país, se observó un aumento significativo del riesgo entre los asiáticos, especialmente entre los chinos. Para obtener evidencias más precisas, ajustado RUP (IC 95%) por posibles factores de confusión (como la edad, el origen étnico o el tabaquismo, etc.) también se calcularon para XRCC1 Arg399Gln y Arg194Trp, sin embargo, la estimación agrupada OR ajustada todavía no cambió en absoluto.
Conclusión
Este meta-análisis sugiere que Arg194Trp polimorfismo puede estar asociada con el riesgo de CC, Arg399Gln polimorfismo puede ser un factor de riesgo bajo penetrent para CC sólo en los asiáticos, y puede haber ninguna asociación Arg280His entre el polimorfismo y el riesgo de CC
Visto:. Li y, Liu M, SQ Tan, Wang y, Li SW (2012) X-Ray reparación complementario cruzado de Grupo 1 (XRCC1) polimorfismos genéticos y cáncer de cuello de riesgo : una revisión sistemática enorme y meta-análisis. PLoS ONE 7 (9): e44441. doi: 10.1371 /journal.pone.0044441
Editor: M. Joellen Schildkraut, Duke University Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 14 de marzo de 2012; Aceptado: 3 Agosto 2012; Publicado: 12 de septiembre 2012
Copyright: © Li et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
grupo de reparación
Los rayos X complementación cruzada 1 proteína (XRCC1), que está codificada por el gen XRCC1, es un componente importante de la vía de reparación por escisión de base (BER). SNPs en 1 gen susceptible han hecho hincapié cada vez más en el argumento de que XRCC1 se considera una proteína de andamiaje fundamental estrechamente asociada con la vía de reparación por escisión de base [1], [2], que ha sido considerado como la vía de reparación del daño de ADN predominante para el tratamiento de las lesiones de base pequeñas derivados de los daños de oxidación y alquilación [3]. El gen XRCC1 se encuentra en el cromosoma 19q13.2-13.3 [4], se extiende por una distancia genética de 33 kb, se compone de 17 exones y codifica una proteína de 70 kDa que consiste en 633 aminoácidos [5]. Aunque hay más de 300 validados polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en el gen XRCC1 reportados en la base de datos dbSNP (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP), tres de XRCC1 están más estudiados [6], [7] y el plomo a sustituciones de aminoácidos en XRCC1 en el codón 194 (en la posición 26304 en el exón 6, la base de C a T, amino Arg ácido para Trp, dbSNP no. rs1799782), codón 280 (en la posición 27466 en el exón 9, la base de G a a, amino ácido Arg a His, dbSNP no. rs25489) y codón 399 (en la posición 28152 en el exón 10, la base de G a a, amino ácido Arg a Gln, dbSNP no.rs25487), estos cambios de aminoácidos no conservativas pueden alterar la función XRCC1. Este cambio en la bioquímica de proteínas conduce a la suposición de que los alelos variantes pueden disminuir la cinética de reparación, lo que influye en la susceptibilidad a los efectos adversos para la salud, incluido el cáncer.
La exposición a diferentes mutágenos y carcinógenos endógenos y exógenos puede dar lugar a diferentes tipos de ADN daños y perjuicios. Estas alteraciones, si no se repara, pueden causar inestabilidad genética, la mutagénesis y el cáncer. Es importante destacar que, para contrarrestar las consecuencias perjudiciales de los agentes que dañan el ADN, la evolución ha moldeado un número de sistemas de reparación del ADN que en su conjunto tienen cuidado de la mayoría de los insultos infligidos a la información genética vitales de la célula. La reparación de los diferentes tipos de daños de ADN es importante para la protección de la integridad genómica [8]. Entre los principales mecanismos de mantenimiento de ADN que operan en los seres humanos, la BER es la principal defensa contra las lesiones generadas por la radiación y los agentes alquilantes fuertes, así como lesiones formadas por los agentes que dañan el ADN endógenos como los virus [9].
Cervical ionizante cáncer (CC) es el segundo cáncer más común entre las mujeres en todo el mundo, y sigue siendo la principal causa de muerte por cáncer en las mujeres. En los países en desarrollo, donde la revisión generalizada sigue siendo, el cáncer de cuello uterino que no están disponibles para una proporción desproporcionada de la mortalidad [10], [11]. Las tasas de incidencia más altas se observan en el África subsahariana, Melanesia, el Caribe, el sur de Asia central y sudoriental y América Latina [12]. Diversas evidencias mostraron un fuerte vínculo entre el desarrollo de cáncer de cuello uterino y el virus del papiloma humano de alto riesgo (HR-HPV) [13], tales como el VPH 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56 , 58, 59, 68, y otros. Sin embargo, la mayoría de las infecciones por VPH son transitorias y sólo una pequeña fracción de las mujeres infectadas con VPH desarrollará CC [14]. Esto indica que la infección por HPV es un evento necesario pero no suficiente para CC. Por lo tanto, otros factores, como los agentes ambientales y la sede de los antecedentes genéticos, pueden desempeñar un papel crucial en el desarrollo de CC [15]. La identificación de variantes genéticas asociadas con el cáncer cervical contribuirá a la comprensión de los mecanismos subyacentes detrás de su desarrollo y potencialmente proporcionar dianas terapéuticas
Durante las dos últimas décadas, una serie de estudios de casos y controles [16] -. [25 ] se llevaron a cabo para investigar la asociación entre XRCC1 Arg194Trp, Arg280His, Arg399Gln polimorfismos y el riesgo de CC en mujeres. Sin embargo, estos estudios informaron resultados contradictorios. Diferentes metodologías se han utilizado, pero, en particular, algunos de los estudios utilizaron un pequeño tamaño de la muestra y por lo tanto no es sorprendente que no ha habido una falta de replicación en los diversos estudios. Mediante el uso de todos los datos publicados disponibles para aumentar la potencia estadística, se planteó la hipótesis de que un meta-análisis podría permitir que los genes candidatos plausibles para ser excluidos y los genes causantes de ser identificados con fiabilidad. Por ello, hemos tomado un metaanálisis en el que se procesan todos los estudios de casos y controles publicados para confirmar si el Arg194Trp, Arg280His, Arg399Gln polimorfismo del promotor del gen XRCC1 aumenta el riesgo de CC.
Materiales y Métodos
Estrategia de búsqueda
PubMed, EMBASE, se utilizaron las bases de datos CNKI (china National conocimiento de la infraestructura) y la biomedicina china (la última búsqueda fue actualizado en marzo de 2011) simultáneamente con la combinación del Inglés y /o chino términos clave: 'cruz de reparación grupo de rayos X -complementing 1' o 'XRCC1 "o" REC "," polimorfismo "o" genotipo "o" alelo "y" cáncer de cuello uterino "o" carcinoma de cuello uterino de "o" cuello de útero carcinoma'. Todos los artículos publicados en idioma Inglés y el idioma chino con texto completo que coinciden con los criterios elegibles fueron recuperados. Además, también se verificaron las referencias de las revisiones pertinentes y los artículos elegibles que nuestra búsqueda recuperados. Si más de un artículo fue publicado por el mismo autor usando la misma serie de casos, se seleccionó el estudio en el que se investigaron las mayoría de los individuos.
Criterios de selección y determinación de estudios
Para la inclusión en esta meta-análisis, los artículos identificados tenían que proporcionar información sobre lo siguiente: (i) XRCC1 Arg194Trp, Arg280His o Arg399Gln polimorfismos y el riesgo de CC (Independientemente de carcinoma de células escamosas o adenocarcinoma), (ii) el uso de un caso-control o diseño de cohortes; (Iii) los datos suficientes para examinar una odds ratio (OR) con un intervalo de confianza del 95% (IC); (Iv) el más reciente y /o el estudio más grande con datos extraíbles debe incluirse en relación con los estudios con pacientes y los controles superpuestos. Las principales razones para la exclusión de los estudios fueron los siguientes:. (I) duplicar los datos, (ii) resumen, comentario, crítica y editorial y (iii) no se informaron datos suficientes
Extracción de datos
dos investigadores (Ya Li y Liu Fei) extrajeron información de todas las publicaciones elegibles de forma independiente de acuerdo con los criterios de inclusión mencionados anteriormente. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión entre los dos investigadores. Si los dos autores no pudieron llegar a un consenso, a continuación, un tercer investigador (Shang Wei-Li) fue consultado para resolver el conflicto y la decisión final fue tomada por la mayoría de los votos. Las siguientes características se recogieron de cada estudio: primer autor, año de publicación, país /región de la primera o el autor correspondiente, el origen étnico, el número de casos y controles, los métodos de genotipado, alelo menor frecuencia (MAF) en los controles, y la evidencia de Hardy -Weinberg equilibrio (HWE). Los diferentes grupos étnicos se clasificaron como asiática, de raza caucásica. Si los datos de frecuencia de genotipos originales no estaban disponibles en los artículos pertinentes, se envía una solicitud al autor correspondiente para obtener datos adicionales.
Análisis estadístico
Se evaluó la primera HWE en los controles para cada estudio utilizando de bondad del ajuste de prueba (
chi-cuadrado
o
exacta
test de Fisher) y un
P Hotel & lt; 0,05 fue considerado como significativo desequilibrio. La fuerza de la asociación entre el CC y la XRCC1 Arg194Trp, Arg280His y polimorfismos Arg399Gln se han estimado mediante RUP, con los correspondientes IC del 95%. La importancia de las RUP agrupados se probó mediante la prueba Z (
P Hotel & lt; 0,05 fue considerado significativo). Para XRCC1 Arg194Trp polimorfismo, lo primero que examinó el riesgo de los genotipos variantes Trp /Trp o Arg /Trp en CC en comparación con la de tipo salvaje Arg /Arg homocigoto. A continuación, se evaluó el riesgo de (Trp /Trp + Arg /Trp) vs. Arg /Arg y Trp /Trp vs (Arg /Trp + Arg /Arg) para CC en modelos dominantes y recesivos. Para XRCC1 polimorfismos y Arg280His Arg399Gln, también se realizaron los cuatro modelos genéticos. Si es factible, que también llevó a cabo los análisis estratificados según la etnia, país, tiempo de publicación, tamaño de la muestra de estudio.
Tanto estadístico Q de Cochran [26] para probar la heterogeneidad y la
I
2 estadística para cuantificar la proporción de la variación total debido a la heterogeneidad [27] se calcula. Un
valor de P Red de más que el nivel nominal de 0,10 para el estadístico Q indica una falta de heterogeneidad entre los estudios, lo que permite el uso de un modelo de efectos fijos (el método de Mantel-Haenszel) [28]; de lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios (el método DerSimonian y Laird) [29]. Para explorar las fuentes de heterogeneidad entre los estudios, lo hicimos análisis de meta-regresión logística. Se examinaron las siguientes características del estudio: etnia, país, HWE en los controles (si /no), métodos de genotipado y tamaño de la muestra de estudio (≤400 y & gt; 400 sujetos). Se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar la estabilidad de los resultados. Acumulativos metaanálisis de asociaciones para cada SNP también se llevaron a cabo a través de variedad de estudios con tiempo de publicación.
Varios métodos se utilizaron para evaluar el potencial sesgo de publicación. Se llevó a cabo una inspección visual de la asimetría del gráfico en embudo. El método de la correlación de rangos de Begg [30] y el método de regresión ponderada del Egger [31] se utilizaron para evaluar estadísticamente el sesgo de publicación (
P Hotel & lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo). Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software Stata (versión 11.0; Stata Corp, College Station, TX, EE.UU.) utilizando dos caras
P-valores
Resultados
Literatura de búsqueda y selección de los estudios
56 documentos eran pertinentes a las palabras. A través de la detección del título y la lectura del resumen y de todo el artículo, 10 artículos elegibles [16] - [25] (seis [16] - [21] en Inglés y cuatro [22] - [25] en chino) se incluyeron basado en los criterios de búsqueda, una de las cuales eran las disertaciones de los estudiantes de postgrado [24], por la susceptibilidad CC relacionado con el gen XRCC1 Arg194Trp, Arg280His y polimorfismos Arg399Gln. Los procedimientos de búsqueda de la literatura y la selección de los estudios se muestran en la Figura 1.
Características del estudio se resumen en la Tabla 1. Hubo siete estudios de sujetos de origen asiático, dos sujetos de estudio de ascendencia caucásica y una de somete América Latina descenso. Entre estos estudios, 5 estudios han investigado solamente XRCC1 Arg399Gln polimorfismo, 3 estudios incluyeron XRCC1 polimorfismos y Arg194Trp Arg399Gln, mientras que los estudios incluyeron 1 XRCC1 Arg194Trp, Arg280His y polimorfismos Arg399Gln, y 1 estudio incluyeron XRCC1 polimorfismos y Arg194Trp Arg280His. Por lo tanto, hubo 9 estudios de casos y controles con 1761 casos y 2552 controles para Arg399Gln polimorfismo, 5 estudios de casos y controles con 893 casos y 1237 controles para Arg194Trp polimorfismo y 2 estudios de casos y controles con 662 casos y 975 controles para Arg280His polimorfismo. Los estudios se han llevado a cabo en China, Japón, Eslovaquia, Polonia, Tailandia y Argentina. Los controles fueron principalmente de población sana o donante de sangre. se usó 9/10 estudios extraídos de ADN a partir de sangre periférica y un ensayo clásico de PCR-RFLP en 8 de 10 estudios. Sólo 5/10 (50%) estudios describen el uso de controles positivos y un ensayo de genotipificación diferente para confirmar los datos. Las distribuciones genotípicas entre los controles de todos los estudios seguidos HWE a excepción de dos estudios [19], [20] para el polimorfismo Arg194Trp y un estudio [22] para el polimorfismo Arg280His.
XRCC1 y Arg194Trp Arg280His El polimorfismo
Cinco estudios de casos y controles [17] - [20], [22] con 893 casos y 1237 controles para XRCC1 Arg194Trp se incluyeron finalmente. Hubo una amplia variación en la frecuencia del alelo XRCC1 Arg194Trp Trp entre los diferentes grupos étnicos, que van desde 9% en una población de América Latina [20] al 29% en una población asiática [17]. Para el polimorfismo XRCC1 Arg194Trp, se encontró un aumento significativo del riesgo de CC cuando todos los estudios se combinaron en el metanálisis (TrpTrp vs. ArgArg: OR = 2,21, IC del 95% = 1,60 a 3,60,
P
heterogeneidad = 0,53; ArgTrp vs. ArgArg: OR = 1,23, IC del 95% = 1,02 a 1,49,
P
heterogeneidad = 0,39; modelo dominante: OR = 1,36, 95% CI = 1,14-1,63 ,
P
heterogeneidad = 0,71; y el modelo recesivo: OR = 2,06, 95% CI = 1,51-2,82,
P
heterogeneidad = 0,54) (Figura 2A). Al estratificar por el origen étnico, se observó un aumento significativo del riesgo entre los asiáticos (TrpTrp vs. ArgArg: OR = 2,29, IC del 95% = 1,63 a 3,20,
P
heterogeneidad = 0,46; modelo dominante: O = CI 1,34, 95% = 1,11 a 1,62,
P
heterogeneidad = 0,61). Por otra parte, cuando los análisis de subgrupos para los estudios con distribución de los genotipos de los controles en HWE o fuera de HWE, se encontró un riesgo significativamente elevado entre los estudios con distribución de los genotipos de los controles en HWE (TrpTrp vs. ArgArg, OR = 2,16, IC del 95% = 1.53- 3,05,
P
heterogeneidad = 0,61; modelo dominante:. OR = 1,33, IC del 95% = 1,09 a 1,62,
P
heterogeneidad = 0,52)
el centro de cada cuadrado representa el quirófano, el área del cuadrado es el número de muestra y por lo tanto el peso utilizado en el meta-análisis, y la línea horizontal indica el IC del 95%. (A) Arg194Trp, Trp /Trp Trp + /Arg vs Arg /Arg. (B) Arg399Gln, Gln /Glu + Gln /Arg vs Arg /Arg.
Había sólo dos estudios de casos y controles [17], [22] que se había realizado para estudiar la XRCC1 Arg280His polimorfismos de riesgo y CC. Los resultados de los análisis combinados mostraron que XRCC1 Arg280His polimorfismo no se asoció con el riesgo de CC (Tabla 2) guía empresas
XRCC1 Arg399Gln polimorfismo
nueve estudios de casos y controles [16] -. [ ,,,0],21], [23] - [25] con 1761 casos y 2552 controles se incluyeron para la asociación entre el polimorfismo XRCC1 Arg399Gln y el riesgo de CC. Hubo una amplia variación en la frecuencia del alelo XRCC1 Arg399Gln Gln entre los diferentes grupos étnicos, que van desde un 19% en una población asiática [17] al 42% en una población de América Latina [20] .Los distribuciones genotípicas entre los controles de todos los estudios eran consistente con HWE para el polimorfismo XRCC1 Arg399Gln.
las evaluaciones de la asociación del polimorfismo XRCC1 Arg399Gln con el riesgo de CC se muestran en la Tabla 3. los resultados de los análisis combinados mostraron que XRCC1 Arg399Gln no se asoció con el riesgo de CC todos los modelos genéticos (GlnGln vs. ArgArg: OR = 1,20, IC del 95% = 0,78 a 1,84,
P
heterogeneidad = 0,003; ArgGln vs. ArgArg: OR = 1,07, 95% CI = 0.82- 1,41,
P
heterogeneidad = 0,001; dominante modelo: OR = 1,08, IC del 95% = 0,82 a 1,41,
P
heterogeneidad & lt; 0,001; y modelo recesivo: SI = 1,19; IC del 95% = 0,86 a 1,66,
P
heterogeneidad = 0,06) (Figura 2B). En el análisis de subgrupos según la etnia /país, se observó un aumento significativo del riesgo entre los asiáticos (ArgGln vs. ArgArg: OR = 1,24 IC 95% = 1,07 a 1,43,
P
heterogeneidad = 0,16), especialmente entre los chinos (ArgGln vs. ArgArg: OR = 1,27, IC del 95% = 1,08 a 1,49,
P
heterogeneidad = 0,07). Cuando la estratificación por tamaño de la muestra de estudio, se observó un aumento significativo del riesgo de CC entre los estudios de muestras grandes (& gt; 400 sujetos) (Arg /Glu vs. ArgArg: OR = 1,36, IC del 95% = 1,17 a 1,59; modelo dominante: OR = 1,38 , IC del 95% = 1,06 a 1,81), pero no entre los estudios de muestra pequeños (≤ 400 sujetos). Curiosamente, al estratificar por el momento de la publicación, se encontró un riesgo significativamente elevado entre los estudios publicados antes o durante el año 2009 (vs ArgGln ArgArg: OR = 1,32, IC del 95% = 1,13 a 1,55,
P
heterogeneidad = 0,26), pero no entre los estudios publicados después de 2009.
Análisis heterogeneidad
Hubo heterogeneidad entre los estudios en las comparaciones globales y también los análisis de subgrupos para el polimorfismo XRCC1 Arg399Gln. Para explorar las fuentes de heterogeneidad entre los estudios, se evaluó todos los modelos de comparación por el origen étnico (Asia /caucásico), país (China /otros), el tiempo de publicación (antes o durante el año 2009 /después de 2009), los métodos de genotipado (PCR-RFLP /otro ), o el tamaño de la muestra de estudio (& gt; 400 sujetos /≤ 400 sujetos) cuando sea necesario. Como resultado, el tamaño de muestra del estudio (modelo dominante:
P
= 0,04), pero no el origen étnico, país, métodos de genotipado o el tiempo de publicación, fue encontrado para contribuir a la heterogeneidad sustancial. Por otra parte, el meta-análisis de regresión indicó que el tamaño de muestra del estudio podría explicar 55.25% de la
τ
2.
Análisis de sensibilidad
En el análisis de sensibilidad, la influencia de cada estudio en el OR agrupado se examinó repitiendo el meta-análisis, mientras que la omisión de cada estudio, uno a la vez. En cuanto a la asociación de la Arg399Gln SNP con el riesgo de CC, el estudio que tuvo la mayor influencia en las estimaciones generales agrupadas (Figura 3) parecía ser el realizado por Huang
et al
. [18]; Sin embargo, el análisis de sensibilidad mostró que los OR fueron (IC del 95%: 0,82, 1,41) 1,08 y 1,00 (IC del 95%: 0,77, 1,31) antes y después de la eliminación de ese estudio, respectivamente, lo que indica una alta estabilidad de los resultados. Hubo dos estudios que se desvió de HWE para el polimorfismo XRCC1 Arg194Trp, si se excluyen los estudios que no estaban en HWE, el estimado OR agrupado todavía no ha cambiado en absoluto (Tabla 2).
Los resultados se calculan mediante la omisión cada estudio (columna izquierda) a su vez. Bares, 95% intervalo de confianza.
El OR e IC del 95% se ajustaron para posibles factores de confusión (como la edad, el origen étnico o el tabaquismo, etc.) en algunos estudios, mientras que el OR e IC del 95% son no depurada de estos posibles factores de confusión en los otros estudios. Las asociaciones de estos factores de riesgo de cáncer de cuello uterino son de magnitudes de al menos rango similar según lo informado los SNPs. Al excluir los estudios que no se ajustan a estos potenciales factores de confusión, el combinado estimado ajustado o todavía no ha cambiado en absoluto (Tabla 4). Este procedimiento demostró que nuestros resultados son fiables y robustos.
Meta-análisis acumulativo
acumulativos meta-análisis de las 3 asociaciones también se llevaron a cabo a través de la variedad de estudios por el tiempo de publicación. La figura 4 muestra los resultados del meta-análisis acumulativo de la asociación de la Arg399Gln SNP con cáncer de cuello uterino en general en orden cronológico. Inclinaciones hacia asociaciones significativas nulos fueron evidentes con cada una acumulación de más datos a través del tiempo, a pesar de las asociaciones fueron inicialmente fuerte. Resultados para los otros 2 SNPs son las mismas (datos no mostrados).
Los círculos y las líneas horizontales muestran la acumulación de cálculos como se añadieron los resultados de cada estudio, en lugar de la estimación para cada estudio individual. Los estudios ordenados por tiempo de publicación; Bares, 95% intervalo de confianza.
Publicación Bias
Redireccionamiento parcela de Begg y la prueba de Egger se llevaron a cabo para evaluar el sesgo de publicación de la literatura sobre CC. Figura 5. muestra un gráfico de embudo que examinó el polimorfismo XRCC1 Arg399Gln y el riesgo general de CC incluidos en el meta-análisis. La forma del gráfico en embudo no reveló ninguna evidencia de asimetría del gráfico en embudo. Los resultados estadísticos todavía no mostraron un sesgo de publicación (por XRCC1 Arg194Trp y el polimorfismo Arg280His estaban en la Tabla 2, y para XRCC1 Arg399Gln polimorfismo: Gln /Gln vs Arg /Arg: el test de Begg
P
= 0,54, prueba de Egger
P
= 0,32; Arg /Arg Gln vs /Arg: el test de Begg
P
= 0,06, prueba de Egger
P
= 0,10; modelo dominante: el test de Begg
P
= 0,35, prueba de Egger
P
= 0,14; modelo recesivo:. la prueba de Begg
P
= 0,39, prueba de Egger
P
= 0,40)
(Gln /Gln vs Arg /Arg). Cada punto representa un estudio separado de la asociación indicada. Logor, logaritmo natural de O. línea horizontal, el tamaño medio del efecto.
Discusión
Varios alteraciones del ADN pueden ser causados por la exposición a carcinógenos ambientales y endógenos. La mayoría de estas alteraciones, si no se repara, puede dar lugar a inestabilidad genética, mutagénesis y la muerte celular. mecanismos de reparación del ADN son importantes para mantener la integridad del genoma y la prevención de la carcinogénesis. La proteína XRCC1 es un componente importante de la vía de REC, que corrige el daño de ADN base y un solo capítulo rompe causado por la radiación ionizante y los agentes alquilantes. Las mutaciones de XRCC1 pueden aumentar el riesgo de cáncer por alterar la interacción de XRCC1 con otras proteínas enzimáticas y en consecuencia la alteración de la actividad de reparación del ADN [32], [33]. En los últimos años, un gran número de estudios epidemiológicos moleculares se han llevado a cabo para evaluar el papel de los polimorfismos en el gen de reparación del ADN XRCC1 sobre el riesgo de CC; Sin embargo, los resultados siguen siendo contradictorios y no concluyentes.
tres polimorfismos en XRCC1 (Arg194Trp, Arg280His y Arg399Gln) se han examinado con frecuencia en los estudios sobre la susceptibilidad al cáncer. A lo mejor de nuestro conocimiento, esta es la primera revisión sistemática que se ha investigado la asociación de los polimorfismos XRCC1 y el riesgo de CC. En este meta-análisis, se encontró que XRCC1 Arg194Trp polimorfismo puede estar asociada con el riesgo de CC, mientras que XRCC1 Arg399Gln polimorfismo puede ser un factor de riesgo bajo penetrent para CC sólo en las mujeres asiáticas, y puede haber ninguna asociación entre Arg280His polimorfismo y el riesgo de CC . La explicación de los resultados puede ser que las variantes funcionales en el gen XRCC1 pueden desempeñar un papel crucial en la facilitación del desarrollo del cáncer humano, debido a la alteración de las funciones BER [34]. Tales como, el significado funcional de XRCC1 Arg194Trp se debe principalmente a su ubicación en una región de unión conservadas evolutivamente [35], y la XRCC1 Arg399Gln SNP puede alterar la eficacia del proceso de reparación, debido a su ubicación en la poli (ADP-ribosa) poli-merasa dominio de unión [34], [36], [37]. La asociación nula entre XRCC1 Arg280His SNP y el riesgo de CC puede ser debido a que hubo sólo dos estudios con poblaciones limitadas para el SNP en el análisis. Por otra parte, en el meta-análisis acumulativo estratificado por fecha de publicación, la tendencia hacia las asociaciones respectivas de los 3 SNP podría ser manchada con cada acumulación de más datos a través del tiempo.
Debido a que las frecuencias alélicas de los polimorfismos y sus efectos sobre la el riesgo de cáncer fueron diversas en los diferentes grupos étnicos, se realizó un análisis de subgrupos según el origen étnico de la Arg194Trp y Arg399Gln SNPs. Los resultados de los análisis combinados sugieren que el polimorfismo Arg194Trp se asoció con un mayor riesgo CC, mientras que la XRCC1 Arg399Gln no se asoció con el riesgo de CC cuando se combinaron todos los estudios. Sin embargo, al estratificar por el origen étnico, se observó un aumento significativo del riesgo entre los asiáticos para los 2 SNPs. Los estudios sobre la asociación de los polimorfismos XRCC1 con CC se llevaron a cabo principalmente en los países asiáticos; sólo dos se llevaron a cabo en los países occidentales. Por lo tanto, las posibles diferencias étnicas en la asociación de los polimorfismos XRCC1 con CC debe investigarse más a medida que más y confirmaron los estudios se llevan a cabo en los países occidentales.
En el análisis de la estratificación llevaron a cabo de acuerdo con el tamaño de la muestra para el estudio Arg399Gln SNP , un hallazgo estadísticamente significativa se observó en el grupo de muestra grande (& gt; 400 sujetos), pero no entre los estudios pequeños de muestra (≤ 400 sujetos), lo que indica que los grandes estudios de la muestra se pueden ofrecer resultados muy diferentes que los estudios de muestra pequeños. Esto es probablemente debido a que los estudios con una muestra pequeña pueden tener suficiente poder estadístico para detectar un ligero efecto o pueden haber generado una estimación del riesgo de fluctuado [38]. Por lo tanto, el uso de un estudio adecuado y gran tamaño de la muestra es muy importante en la reducción de los sesgos en tales estudios de asociación genotipo. Es muy recomendable que los investigadores a diseñar estudios de asociación del polimorfismo genético con mayor tamaño de la muestra de estudio en el futuro.
En el presente meta-análisis, se realizaron búsquedas tantas publicaciones como pudimos. La mayor parte de la literatura con el texto completo se realizaron búsquedas son en Inglés y Chino, y creemos que la mayor parte de la literatura relacionada se han obtenido y se seleccionan en nuestro estudio. Por otra parte, una de las principales preocupaciones en un meta-análisis de sonido es el grado de heterogeneidad que existe entre los estudios componentes; se llevó a cabo la prueba Q y
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estadísticas para probar la significación de la heterogeneidad. Se observó heterogeneidad entre los estudios obvia en las comparaciones globales y también algunos análisis de subgrupos para algunos modelos, y luego se utilizó el análisis de meta-regresión para explorar las fuentes de heterogeneidad. Se encontró que el tamaño de la muestra de estudio contribuyó a la heterogeneidad potencial. Otra cuestión importante para cualquier meta-análisis es el sesgo de publicación debido a la publicación selectiva de informes. En el estudio actual, la trama de embudo, Begg y de las pruebas de Egger se realizaron para evaluar este problema. Tanto la forma de gráficos de embudo y los resultados estadísticos no mostró un sesgo de publicación.
A pesar de que han dedicado considerables esfuerzos y recursos en las pruebas de posible asociación entre polimorfismos del gen XRCC1 y el riesgo de CC, todavía hay algunas limitaciones en este meta -análisis. En primer lugar, no se realizaron análisis de subgrupos por los tipos patológicos de CC debido a los datos limitados en los estudios primarios. La mayor parte de la CC eran carcinoma de células escamosas en el presente estudio, sin embargo, unos pocos CC se mezclaron por carcinoma de células escamosas y adenocarcinoma. Debido a los diferentes tipos patológicos, análisis de subgrupos debe ser realizada. Sin embargo, sólo un estudio [16] en este meta-análisis informó genotipo frecuencia separada para el carcinoma de células escamosas y el adenocarcinoma, aunque varios estudios se mezclaron por el carcinoma de células escamosas y el adenocarcinoma [16], [17], [21], lo que nos impidió para llevar a cabo este análisis de subgrupos. En segundo lugar, gen-gen, y las interacciones genes-ambiente no fueron tratados en este meta-análisis debido a la falta de datos suficientes. Es posible que los factores ambientales y de estilo de vida específicos para alterar esas asociaciones entre los polimorfismos de genes y el riesgo de cáncer. Por ejemplo, Lao
et al
. [39] llegó a la conclusión de que el genotipo Gln /Gln de Arg399Gln se asoció con un menor riesgo de cáncer de vejiga entre los fumadores cada vez, mientras que el polimorfismo Arg399Gln no se asoció con el riesgo de cáncer de vejiga en la población total. En tercer lugar, hubo una significativa heterogeneidad entre los estudios de los estudios en las comparaciones globales y también los análisis de subgrupos, y la distribución de los genotipos en el grupo de control también mostró desviación de HWE en algunos estudios. Por último, pero no menos importante, el número de estudios y el número de sujetos en los estudios incluidos en el meta-análisis fueron pequeños, especialmente para la población de raza blanca y de Arg280His. Debido a algunos documentos incluidos en el meta-análisis, lo que resulta en las estimaciones de la asociación inestables, nuestros resultados en relación con estos polimorfismos siempre deben ser tratados como preliminar y adicional meta-análisis con un gran número de documentos son necesarios para validar la asociación en el futuro. A pesar de esto, nuestro meta-análisis también tenía algunas ventajas. En primer lugar, no detectamos ningún sesgo de publicación que indica que todo el resultado agrupado debe ser imparcial. Lo que es más, el meta-análisis genético se realizó siempre sin ajuste, debido a los datos limitados en los estudios primarios. En este meta-análisis, además de los análisis cuantitativos para todos los SNPs sin ajuste, los análisis ajustados por posibles factores de confusión (como la edad, el origen étnico o el tabaquismo, etc.) también se llevaron a cabo para XRCC1 Arg399Gln y Arg194Trp polimorfismos. Los resultados de los análisis ajustados fueron persistentes, que a su vez confirma la fiabilidad de nuestro meta-análisis.
En conclusión, la investigación de la relación de los polimorfismos XRCC1 y CC es muy popular, pero en conflicto en la actualidad.