Extracto
Antecedentes
Los telómeros juegan un papel clave en el mantenimiento de la integridad cromosómica y estabilidad, y acortamiento de los telómeros está implicado en la iniciación y progresión de tumores malignos. Una serie de estudios epidemiológicos han examinado la asociación entre el acortamiento de los telómeros y el riesgo de cáncer, pero los resultados siguen siendo contradictorios.
Métodos
Se incluyó un conjunto de datos compuesta de 11.255 casos y 13.101 controles procedentes de 21 publicaciones en un meta-análisis para evaluar la asociación entre el riesgo de cáncer en general o el riesgo específico del cáncer y la longitud de los telómeros relativa. La heterogeneidad entre los estudios y su sesgo de publicación se evaluó además por la χ
2-basados prueba estadística Q y la prueba de Egger, respectivamente.
Resultados
Los resultados mostraron que los telómeros más cortos se asociaron significativamente con el riesgo de cáncer (OR CI = 1,35, 95% = 1,14 a 1,60), en comparación con telómeros más largos. En el análisis estratificado por tipo de tumor, la asociación siguió siendo significativa en los subgrupos de cáncer de vejiga (OR = 1,84, IC del 95% = 1,38-2,44), cáncer de pulmón (OR = 2,39, IC del 95% = 1,18-4,88), el tabaquismo relacionada cánceres (OR = 2,25; IC del 95% = 1,83-2,78), cánceres del sistema digestivo (OR = 1,69, 95% CI = 1,53-1,87) y el sistema urogenital (OR = 1,73, IC del 95% = 1,12-2,67) . Por otra parte, los resultados también indicaron que la asociación entre la longitud de los telómeros relativa y el riesgo de cáncer en general fue estadísticamente significativa en los estudios de sujetos de raza blanca, sujetos asiáticos, diseños retrospectivos, controles basados en el hospital y tamaños de muestra más pequeños. gráfico de embudo y la prueba de Egger sugirió que no hubo sesgo de publicación en el meta-análisis actual (
P = 0,532
).
Conclusiones
Los resultados de este meta-análisis sugieren que la presencia de telómeros acortados puede ser un marcador de susceptibilidad al cáncer humano, sino solo más grande, se necesitan estudios bien diseño prospectivo para confirmar estos hallazgos
Visto: Ma. H, Zhou Z, Wei S, Liu Z, Pooley KA, Dunning AM, et al. (2011) acortado la longitud del telómero está asociada con un mayor riesgo de cáncer: Un meta-análisis. PLoS ONE 6 (6): e20466. doi: 10.1371 /journal.pone.0020466
Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 11 de marzo de 2011; Aceptado: April 26, 2011; Publicado: 10 Junio 2011
Derechos de Autor © 2011 Ma et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo con el apoyo de Instituto Nacional de Salud subvenciones R01 CA131274 y R01 ES011740 (P. Wei) y P30 CA016672 (La Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
los telómeros, una serie de repeticiones en tándem de nucleótidos TTAGGG, la tapa de los extremos de los cromosomas en todas las células eucariotas [1] y mantener la estabilidad genómica mediante la prohibición de eventos fatales, como la degradación nucleolıtica, cromosómica fusión de extremo a extremo y la recombinación irregular [2]. telómeros humanos son aproximadamente 10-15 kb en las células somáticas y se acorta progresivamente por ~ 30 a 200 pb después de cada ciclo de división mitótica, debido a la replicación incompleta de las moléculas de ADN lineales y la ausencia de un mecanismo de alargamiento de los telómeros [3]. Cuando los telómeros alcanzan una longitud crítica, Rb y p53 de señalización vías se activan para iniciar ya sea la senescencia celular o apoptosis [4]. Por lo tanto, la longitud del telómero se ha sugerido como un "reloj mitótico celular" que define el número de divisiones celulares y duración de la vida celular [1], [5].
Varios estudios han documentado correlaciones entre el acortamiento de los telómeros y múltiple humana enfermedades asociadas con la edad, tales como la enfermedad de Alzheimer [6], infarto de miocardio [7], la demencia vascular [8], la cirrosis hepática [9], aterosclerosis [10], colitis ulcerativa [11] y síndromes de envejecimiento prematuro [12]. Además, acortamiento de los telómeros está implicado en la iniciación y progresión de tumores malignos en modelos de ratón y estudios funcionales [13], [14]. Por ejemplo, los telómeros cortos causan un mayor riesgo de desarrollar cánceres epiteliales por la formación de translocaciones no recíprocas complejos [15], [16], y los telómeros en las células tumorales y sus lesiones precursoras son significativamente más corta que en torno a las células no tumorales . [17], [18]
a pesar de la evidencia de estudios funcionales y modelos animales apoyan la hipótesis de que el acortamiento de los telómeros contribuye al desarrollo de tumores, los resultados de los estudios de población siguen siendo contradictorios y no concluyentes [19] - [44]. Por ejemplo, varios estudios de casos y controles han investigado la asociación entre la longitud de los telómeros en los linfocitos de sangre periférica y el riesgo de cáncer de mama [21], [25], [29], [31], [35], [36], [38] ; algunos mostraron que los telómeros más cortos se asocian con un mayor riesgo de cáncer de mama [31], [38], mientras que otros indicaron asociaciones inversas o insignificantes [21], [25], [29], [35], [36]. Estos hallazgos sugieren que cualquiera de estos estudios individuales pueden haber sido suficiente para detectar la asociación entre la longitud de los telómeros y el riesgo de cáncer debido a su tamaño limitado de la muestra. Por otra parte, la heterogeneidad subyacente entre los diferentes estudios se puede explorar en un meta-análisis. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis sistemático en 21 publicaciones relevantes con 11.255 casos y 13.101 controles para estimar el riesgo de cáncer en general o el riesgo específico del cáncer asociado con la longitud del telómero y para evaluar el potencial de la heterogeneidad entre los estudios de estos estudios publicados.
Materiales y Métodos
criterios
estrategia de búsqueda y selección
Se han utilizado dos bases de datos electrónicas (MEDLINE y EMBASE) para identificar todos los estudios de casos y controles publicados hasta la fecha en una asociación entre la longitud de los telómeros y el riesgo de cáncer (última actualización de la búsqueda en noviembre de 2010, utilizando los términos "longitud de los telómeros", "cáncer" o "carcinoma", y "riesgo"). Estudios adicionales se identificaron mediante una búsqueda práctica de referencias de los estudios originales o revisiones sobre este tema. También se estableció contacto con los autores directamente, si los datos cruciales no se informaron en los documentos originales. Los estudios incluidos en el metanálisis actual tenían que cumplir los siguientes criterios: escrito en Inglés; diseño de casos y controles; la información suficiente y necesaria para estimar la odds ratio (OR) y sus intervalos de confianza del 95% (IC); independiente de otros estudios para evitar la doble ponderación de las estimaciones derivadas del mismo estudio. Además, las investigaciones en sujetos con disposición propensa al cáncer fueron excluidos del análisis.
Datos de extracción
Dos autores (HM y ZZ) extrajeron de forma independiente los datos y llegó a un consenso sobre todos los elementos . La siguiente información se extrajo de cada informe: el primer autor, año de publicación, país de origen, la etnia, el tipo de cáncer, el número de casos y controles agrupados por la mediana o cuartiles de la longitud del telómero relativa (T /S ratio), el tipo de estudio , métodos de control de fuente (basados en la población y en los hospitales), la fuente de ADN, y la medición de la longitud del telómero. Para los estudios que incluyen sujetos de diferente ascendencia racial, los datos fueron extraídos por separado para cada grupo étnico (clasificada como caucásicos, asiáticos u otros). Cuando un estudio no indicó qué grupos étnicos se han rellenado o si era imposible participantes separados de acuerdo con los datos presentados, la muestra se denomina como "otras poblaciones. Por otra parte, las referencias que participan en los diferentes grupos étnicos, diferentes tipos de cáncer y diversas instituciones fueron divididos en múltiples muestras de estudio para el análisis de subgrupos.
datos cuantitativos de síntesis
El número de casos y controles agrupados por el la mediana de la longitud de los telómeros relativa (T cociente /S) se recogió de cada estudio para evaluar el riesgo de cáncer (OR e IC del 95%). Para cada estudio, un valor de la mediana de la longitud de los telómeros relativa (T cociente /S) en los controles fue considerado como un punto de corte que divide todos los sujetos en dos grupos: el grupo de los telómeros más largos y el grupo de los telómeros más cortos. La asociación entre la longitud relativa de los telómeros (T cociente /S) y el riesgo de cáncer fue examinado por RUP y IC del 95% con el grupo de los telómeros más largos como la referencia. Los análisis de estratificación también se llevaron a cabo según el tipo de cáncer (si es un tipo de cáncer se ha investigado en menos de tres estudios, que se fusionó con el grupo de "otros tipos de cáncer '), el tipo de estudio (retrospectivo y prospectivo), el origen étnico (caucásico, asiático o demás ), la fuente de control (basado en el hospital y el tamaño basado en la población) y la muestra (& lt; 500, 500 hasta 1.000 y & gt; 1,000). cánceres relacionados con el tabaquismo se definieron como los de pulmón, vejiga, cabeza y cuello, riñón y páncreas; y los cánceres del sistema digestivo incluyen los de estómago, esófago y colon. Además, los cánceres que surgen de la vejiga, de riñón y de próstata sitios fueron considerados los cánceres del sistema urogenital.
El χ
2 se realizó en base a la prueba Q para evaluar la heterogeneidad entre los estudios y consideró significativa si
P
& lt; 0,05 [45]. La heterogeneidad también se cuantificó con el
I
2 estadística, un valor que indica qué proporción de la variación total entre los estudios es más allá del azar, donde 0% indica que no hay heterogeneidad observada y los valores más grandes VER creciente heterogeneidad [46 ]. El modelo de efectos fijos y el modelo de efectos aleatorios, basado en el método de Mantel-Haenszel [47] y el método de DerSimonian y Laird [48], respectivamente, fueron utilizados para combinar los valores de diferentes estudios. Cuando
P
valor de la prueba de heterogeneidad fue ≥0.05, se utilizó el modelo de efectos fijos, que asume la misma homogeneidad del tamaño del efecto en todos los estudios; de lo contrario, el modelo de efectos aleatorios era más apropiado, lo que tiende a proporcionar intervalos de confianza más amplios, cuando los resultados de los estudios constituyentes difieren entre sí. Para evaluar el efecto de los estudios individuales sobre el riesgo total de cáncer, los análisis de sensibilidad se realizaron mediante la exclusión de cada estudio individual y volver a calcular las RUP y IC del 95%. Por otra parte, un análisis de sensibilidad se realizó también cada uno mediante la exclusión de tres estudios cuyos información coincidente estaba disponible [21], [25], [35], dos estudios cuyo ADN no eran de sangre [20], [34], y tres estudios que no utilizó la PCR cuantitativa para probar la longitud del telómero relativa (relación T /S) [19], [22], [36]. Los gráficos de embudo invertido y la prueba de Egger (análisis de regresión lineal) se utilizaron para investigar el sesgo de publicación [49]. Todos los análisis se llevó a cabo mediante el uso de la opinión Manage (v.5.0) y Stata 10.0. Todos los
P
valores fueron de dos caras.
Resultados
Características de los estudios
Tal como se muestra en la Fig. 1, un total de 146 registros publicados fueron recuperados mediante el uso de las palabras clave que se mencionan anteriormente en los métodos, de los cuales 26 han examinado la asociación entre la longitud de los telómeros y el riesgo de cáncer. Entre esos 26 publicaciones, se excluyeron cinco ya sea porque no proporcionaron datos disponibles para extraer el RUP y IC del 95% [40], [41], [43], [44] o los sujetos eran de predisposición al cáncer propensas [42 ]. Las 21 publicaciones restantes de los estudios de casos y controles contenían 29 estudios (estudios Pooley de Wu y ha tenido conjuntos de datos de cuatro diferentes tipos de cáncer y McGrath y los estudios de Zheng tenía conjuntos de datos de dos fuentes diferentes) [19], [23], [36], [38] . La información esencial, incluyendo el primer autor, año de publicación, país, grupo étnico, el tipo de cáncer, el número de casos y controles, tipo estudio, la fuente de control y fuente de ADN para todos los estudios se enumeran en la Tabla 1. Nuestra meta-análisis incluyó nueve cáncer de mama los estudios [21], [29], [31], [35], [36], [38], cuatro estudios de vejiga [19], [20], [23], tres estudios de cáncer de pulmón [19], [24 ], [34], dos estudios de cáncer renal [19], [22], dos tipos de cáncer gástrico [27], [30], dos cánceres colorrectales [38] y siete estudios de otros tipos de cáncer [19], [26], [ ,,,0],28], [32], [33], [37] (Tabla 1). Debido a que algunos controles en una publicación [19] fueron compartidos por diferentes tipos de cáncer, se define como (cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón y carcinoma de células renales) cuatro estudios en el análisis estratificado por tipo de tumor pero define como un estudio en el análisis general y análisis de la estratificación por grupo étnico, tipo estudio, la fuente y el tamaño de la muestra de control. En general, los 15 estudios utilizaron los caucásicos, tres utilizaron los asiáticos, y ocho utilizarse otros grupos étnicos; Además, nueve estudios fueron prospectivos y diecisiete eran retrospectivos; 18 estudios estaban basados en la población, siete fueron basados en el hospital, y uno fue la familia basados en [21]. La mayoría de los estudios proporcionan información coincidente con la edad y /o de otras variables a excepción de tres estudios [21], [25], [35]. La PCR cuantitativa fue el método más frecuentemente utilizado para medir la longitud de los telómeros relativa (T /relación de S), mientras que tres estudios utilizaron otros ensayos que incluyen fragmento sur de restricción de los telómeros blot (TRF) y fluorescencia cuantitativa en enfoques basados en la hibridación in situ (Q-FISH ) [19], [22], [36]. Además, la sangre es la fuente más común de ADN, aunque también se aplican otras fuentes, tales como las células bucales y de esputo [20], [34].
resultados del metanálisis
Se obtuvieron los datos de los telómeros genotipado de 21 publicaciones que constan de 11.255 casos y 13.101 controles. Cuando todos los estudios elegibles se agruparon en el meta-análisis, encontramos que los telómeros más cortos se asociaron significativamente con el riesgo de cáncer en general (OR = 1,35, IC del 95% = 1,14 a 1,60,
P Hotel & lt; 0,001 para la heterogeneidad prueba,
I
2 = 88%; Fig. 2). En el análisis estratificado por tipo de tumor (Tabla 2), las comparaciones mostraron que los individuos con telómeros más cortos tenían un riesgo de cáncer de vejiga (OR = 1,84, IC del 95% = 1,38 a 2,44,
P = 0,88
aumento de prueba de heterogeneidad,
I
2 = 0%) y el cáncer de pulmón (OR = 2,39, 95% CI = 1,18-4,88,
P = 0,009
para la prueba de heterogeneidad,
me
2 = 79%); pero no el cáncer de mama (OR = 1,04, 95% CI = 0,77-1,40,
P Hotel & lt; 0,001 para la prueba de heterogeneidad,
I
2 = 92%). También encontramos la relación entre la longitud de los telómeros relativa y el riesgo de cáncer en general fue estadísticamente significativa en los estudios de sujetos de raza blanca (OR = 1,30, IC del 95% = 1,06 a 1,61,
P Hotel & lt; 0,001 para la prueba de heterogeneidad,
I
2 = 90%), los sujetos asiáticos (OR = 2,08, 95% CI = 01/31 a 03/30,
P Hotel & lt; 0,001 para la prueba de heterogeneidad,
2 = 75%), el diseño retrospectivo (OR = 1,44, IC del 95% = 1,13 a 1,84,
P Hotel & lt; 0,001 para la prueba de heterogeneidad,
I
2 = 86%), los controles basados en el hospital (OR = 2,01, IC del 95% = 1,54 a 2,62,
P
= 0,01 para la prueba de heterogeneidad,
I
2 = 62%) y tamaños de muestra (IC OR = 1,51, 95% = 01.06 a 02.16,
P Hotel & lt; 0,001 para la prueba de heterogeneidad,
I
2 = 83%) inferior a 500. Por otra parte, cuando el cáncer se agrupan en tipos específicos de sitio (Fig. 3), los resultados mostraron que la asociación siguió siendo significativa para los cánceres relacionados con el tabaquismo (OR = 2,25, IC del 95% = 1,83 a 2,78,
P
= 0,07 para la prueba de heterogeneidad,
I
2 = 54%), cánceres del sistema digestivo (OR = 1,69, 95% CI = 1,53-1,87,
P = 0,14 para
prueba de heterogeneidad,
I
2 = 42%) y en el sistema urogenital (OR = 1,73, 95% CI = 1,12-2,67,
P Hotel & lt; 0,001 para la prueba de heterogeneidad,
I
2 = 78%).
a algunos controles fueron compartidos en el estudio de Wu
y col gratis (2003) que incluía un total de 313 casos y 256 controles
cánceres relacionados con el tabaco (a).; (B) Los cánceres del sistema digestivo; (C) Los cánceres en el sistema urogenital.
La heterogeneidad y la sensibilidad
análisis
No se observó heterogeneidad significativa entre los estudios para la longitud de los telómeros y el cáncer de riesgo relativo (χ
2 = 215.43,
P Hotel & lt; 0,001, figura 2).. Por lo tanto, se evaluó la fuente de heterogeneidad según el tipo de tumor, la etnia, la fuente de control, el tipo de estudio y tamaño de la muestra, y se encontró que el tipo de tumor y de control de origen contribuyó a una heterogeneidad significativa (χ
2 = 9,33,
P
= 0,025 para el tipo de tumor y χ
2 = 9,88,
P = 0,002 para
fuente de control, respectivamente), pero no desde el origen étnico (χ
2 = 3,90,
P
= 0,143), el tipo de estudio (χ
2 = 0,91,
P = 0,340
) y el tamaño de la muestra (χ
2 = 1,21,
P = 0,547
). El análisis de una sola licencia de sensibilidad indicó que no existe ningún estudio ha cambiado cualitativamente las RUP agrupados (datos no mostrados). Por otra parte, el análisis de sensibilidad sin tres estudios cuyos información coincidente estaba disponible [21], [25], [35], dos estudios cuyo ADN no eran de la sangre [20], [34], o tres estudios sin el uso de PCR cuantitativa para probar la longitud del telómero relativa (relación T /S) [19], [22], [36] no alteró los resultados del meta-análisis (OR = 1,48, IC del 95% = 1,26 a 1,74,
P
& lt; 0,001 para la prueba de heterogeneidad,
I
2 = 87%; OR = 1,34, IC del 95% = 1,12 a 1,59,
P Hotel & lt; 0,001 para la prueba de heterogeneidad,
I
2 = 89%; y OR = 1,30, IC del 95% = 1,08 a 1,55,
P Hotel & lt; 0,001 para la prueba de heterogeneidad,
I
2 = 89%;., respectivamente)
El sesgo de publicación
Tal como se muestra en la Fig. 4, las formas de los gráficos en embudo parecía simétrica, y la prueba de Egger sugirió que no hubo sesgo de publicación en el metanálisis actual (
P = 0,532
). Estos se indica que el sesgo de las publicaciones no podría tener una influencia significativa en los resultados de nuestro meta-análisis sobre la asociación entre la longitud de los telómeros y el riesgo de cáncer.
Cada punto representa un estudio independiente de la asociación indicada.
Discusión
En este meta-análisis de 11.255 casos de cáncer y 13.101 controles procedentes de 21 publicaciones independientes, se encontró que los telómeros más cortos se asociaron significativamente con el riesgo de cáncer, especialmente el cáncer de la vejiga y de pulmón , relacionada con el tabaquismo, el sistema digestivo y el sistema urogenital. Por otra parte, el análisis de la estratificación también mostró que la asociación fue más prominente en los estudios de sujetos de raza blanca, sujetos asiáticos, diseño retrospectivo, controles basados en el hospital, y los tamaños de muestra más pequeños.
Los estudios han demostrado que los telómeros son críticos para el mantenimiento la integridad genómica y que la disfunción de los telómeros o acortamiento es una alteración genética temprana, común adquirida en el proceso de múltiples etapas de transformación maligna [12], [50]. Además, la disfunción de los telómeros se ha encontrado que se asocia con una disminución de la capacidad de reparación del ADN y anormalidades citogenéticas complejas [51]. Ambos estudios con animales y observaciones clínicas han demostrado que los telómeros más cortos estaban asociados con un mayor riesgo de cánceres, tales como cánceres epiteliales [52], [53], [54]. Sin embargo, acortamiento de los telómeros podría desempeñar funciones en conflicto en el desarrollo del cáncer. Por ejemplo, la pérdida progresiva de repeticiones teloméricas con cada división celular puede inducir la senescencia replicativa y limitar el potencial proliferativo de una célula, por lo que funciona como un supresor de tumor [12], [55]. Pero, una vez que los telómeros alcanzan una longitud crítica, que dará lugar a rotura de cromosomas, provocando la inestabilidad del genoma y la mejora del potencial de transformación maligna a través de ciclos de fusión-puente-rotura [56]. En este meta-análisis, se encontró que los telómeros más cortos se asociaron significativamente con el riesgo de cáncer, apoya la hipótesis de que el exceso de acortamiento de los telómeros puede jugar un papel en la aceleración de la aparición y progresión tumoral.
A pesar de este meta-análisis mostró asociaciones significativas entre los telómeros más cortos y el riesgo de cáncer en general, algunos resultados de análisis de la estratificación nos recuerdan a llegar a la conclusión con precaución. El análisis de la estratificación por tipo de tumor mostró que la asociación entre los telómeros más cortos y el riesgo de cáncer fue significativa en el cáncer de vejiga, cáncer de pulmón, cánceres relacionados con el tabaco y el cáncer en el sistema digestivo y en el sistema urogenital, pero no en el cáncer de mama. Debido a que nuestro análisis de heterogeneidad también mostró que el tipo de tumor contribuyó a la heterogeneidad sustancial, estos resultados inconsistentes de los tipos de cáncer pueden implicar diferentes mecanismos carcinogénicos conferidas por los telómeros específicos en determinados tipos de cáncer. Diferentes vías biológicas (como el metabolismo de la hormona, los carcinógenos del tabaco y la reparación del daño en el ADN) podrían interactuar con la longitud de los telómeros, lo que resulta en diferentes esfuerzos en la susceptibilidad al cáncer. Por ejemplo, varios estudios han encontrado que el efecto de acortamiento de los telómeros en el riesgo de cáncer de mama fue significativa para algunos subgrupos, como las mujeres premenopáusicas y mujeres con poca capacidad antioxidante [31], pero no para la población de estudio en general [31], [36] o mujeres posmenopáusicas [29]. La posible explicación puede ser que la diferencia de las hormonas, en particular estrógenos, puede afectar la dinámica de los telómeros a través de sus atributos antioxidantes y su capacidad para estimular la telomerasa, lo que puede alargar los extremos de los telómeros [57]. Además, se ha informado de que los telómeros cortos sobre los brazos cromosómicos específicos pueden ser más importantes para el riesgo de cáncer que la longitud total de los telómeros en una célula, y los brazos de los cromosomas con los telómeros más cortos se encontró con más frecuencia en las fusiones de los telómeros, que conduce a la inestabilidad cromosómica [58], [59]. Para el cáncer de mama, anomalías cromosómicas frecuentes se producen principalmente en determinados cromosomas de armas, tales como ganancias de 1q, 8q, 17q y 20q, y las pérdidas de 8p, 9p, 16q y 17p [60], [61], [62]. Por lo tanto, diferentes asociaciones entre la longitud de los telómeros en general y el riesgo de diferentes tipos de cáncer pueden Debido al efecto de confusión de la gran cantidad de los telómeros "irrelevantes" en la medición.
Por otra parte, los resultados del análisis de la estratificación por otros factores, incluyendo el estudio tipo, fuente de control y el tamaño de la muestra, indicó que la asociación fue más prominente en los estudios con diseños retrospectivos, controles basados en el hospital y tamaños de muestra más pequeños. Sin embargo, estos estudios adolecen de varios inconvenientes importantes, como el sesgo de información, el sesgo de selección y de baja potencia estadística, que pueden tener una influencia sustancial en los resultados de los estudios de por sí y por lo tanto en nuestro meta-análisis también. Especialmente, la diferencia entre los estudios con diseños retrospectivos (modelo de efectos aleatorios: OR = 1,44, IC del 95% = 1,13-1,84; heterogeneidad
P Hotel & lt; 0,0001) y diseños prospectivos (modelo de efectos aleatorios: OR = 1,21, IC del 95% = 0,93-1,57; heterogeneidad
P Hotel & lt; 0,0001) sugiere posibles sesgos en los estudios con diseños retrospectivos. La mayoría de los estudios publicados sobre la longitud de los telómeros y el riesgo de cáncer fueron estudios de casos y controles retrospectivos en los que se recogieron muestras de ADN de los casos después del diagnóstico del cáncer. Esto podría resultar en sesgo de causalidad inversa, donde los cambios en la longitud del telómero tejido sustituto puede ser una consecuencia de la cáncer en lugar de una causa. Recientemente, un estudio realizado por Nordfjäll
et al
[63] evaluó la longitud de los telómeros sangre en 959 individuos al inicio del estudio y después de 10 años de sigue en marcha, y no encontraron diferencias en la longitud de los telómeros (al inicio o durante el seguimiento a) entre los controles y los que más tarde fueron diagnosticados con cáncer, que puede desafiar la hipótesis de que la longitud de los telómeros individuo puede predecir el desarrollo de tumores más tarde. Por lo tanto, los resultados de una asociación entre los telómeros más cortos y el riesgo de cáncer en este meta-análisis, les falta la replicación en grandes estudios prospectivos individuales que eviten o traten con cuidado los posibles sesgos.
Limitaciones
Algunos otra temas en este meta-análisis también deben ser abordados. En primer lugar, varias variables pueden afectar a la longitud de los telómeros, como la edad, el sexo, la obesidad, el tabaquismo, el estrés oxidativo y la inflamación crónica [12], [64], [65], [66]. Sin embargo, los resultados de este meta-análisis se basaron en estimaciones no ajustadas, ya sea porque RUP derivados de diferentes estudios no fueron ajustados por los mismos factores de confusión potenciales o sólo se proporcionó el número de casos y controles sin la información detallada de otras variables. De hecho, nosotros probamos para calcular las RUP de resumen con ajustado RUP disponible en sólo nueve trabajos originales [21], [24], [26], [27], [28], [29], [31], [36 ], [39], y se encontró que no hubo cambios sustanciales en las RUP agrupado, ajustadas (OR = 1,41, IC del 95% = 1,10 a 1,82,
P Hotel & lt; 0,001 para la prueba de heterogeneidad,
I
2 = 82,9%). Además, existe alguna evidencia de que la condición de tratamiento (quimioterapia o radiación) puede alterar la longitud de los telómeros [67], [68], y no podemos descartar la posibilidad de un efecto debido a la información disponible sobre el estado de tratamiento de la enfermedad de los estudios utilizados como en el análisis. Un análisis más preciso debe llevarse a cabo, si se dispusiera de datos individuales, lo que permite el ajuste por algunos compañeros de variantes y excluyendo aquellos pacientes que habían sido tratados. En segundo lugar, se utilizaron varios métodos para medir la longitud de los telómeros relativa en los estudios utilizados en nuestro meta-análisis, incluyendo transferencia de Southern, Q-FISH y ensayos Q-PCR, lo que hacía difícil la comparación directa o agrupar los datos de los diferentes estudios. En tercer lugar, la asociación entre la longitud de los telómeros y el riesgo de cáncer puede ser afectada por los tipos de tejidos de sustitución. En los estudios incluidos en este meta-análisis, se utilizó ADN a partir de múltiples fuentes, incluyendo sangre, células bucales y esputo (Tabla 1). Aunque la mayor parte de la variación interindividual en la longitud del telómero puede ser determinado genéticamente [69], y las células con diferentes orígenes muestran una buena correlación intra-individual de la longitud del telómero en sujetos sanos y pacientes de casos [70], [71], se puede ser discutible para el uso de células hematopoyéticas para ser un proxy de media longitud de los telómeros individual, debido a que la variación en la longitud de los telómeros se ha observado dentro de subconjuntos de leucocitos pero no en otros [72]. Por lo tanto, los métodos de medición consistentes y utilización de los tejidos sustitutos están garantizados en otros estudios sobre la longitud del telómero, que pueden proporcionar datos comparables de diferentes estudios.
Conclusiones
Nuestra meta-análisis proporciona evidencia estadística para una asociación entre la longitud de los telómeros más cortos y el riesgo de cáncer en seres humanos, en particular para el cáncer de vejiga, cáncer de pulmón, cánceres relacionados con el tabaco y el cáncer en el sistema digestivo y en el sistema urogenital. Sin embargo, son necesarios estudios prospectivos debido a las limitaciones de los estudios originales incluidos en el meta-análisis, más grandes, bien diseñados para confirmar estos hallazgos, que pueden ayudar a desentrañar los mecanismos subyacentes de acortamiento de los telómeros en el desarrollo y progresión del cáncer.