Extracto
El uso clínico de la variación genética en la evaluación del riesgo de cáncer se está expandiendo, y la comprensión de esa forma como determinantes de la susceptibilidad al cáncer identificado en una población se pueden aplicar a otro es de creciente importancia. Sin embargo existe un considerable debate sobre la pertinencia de su origen étnico en la genética clínica, lo que refleja tanto la importancia y la complejidad de la herencia genética. Nos dirigimos a esto a través de una revisión sistemática de asociaciones reportadas con el riesgo de cáncer de 82 marcadores en 68 estudios en seis tipos diferentes de cáncer, la comparación de resultados de la asociación entre los grupos étnicos y examinar el desequilibrio de ligamiento entre los alelos de riesgo y los loci genéticos en las inmediaciones. Nos encontramos con que la relevancia de su origen étnico depende de la pregunta. Si se le pregunta si la asociación de variantes con el riesgo de enfermedad se conserva a través de las fronteras étnicas, nos encontramos con que la respuesta es sí, la mayoría de los marcadores muestran una variabilidad significativa en asociación con el riesgo de cáncer entre los grupos étnicos. Sin embargo, si la pregunta es si una asociación significativa entre el riesgo de cáncer de variante y es probable que reproducir, la respuesta es no, la mayoría de los marcadores no validan en un grupo étnico distinto de la ascendencia de la cohorte de descubrimiento. Esta falta de reproducibilidad no es atribuible a los estudios que se están inadecuadamente poblada debido a la baja frecuencia de los alelos en otros grupos étnicos. En lugar de ello, las diferencias en la estructura genómica local de entre los grupos étnicos se asocian con la fuerza de asociación con el riesgo de cáncer y por lo tanto confundir la interpretación de la asociación fisiológica implícita seguido por el alelo de la enfermedad. Esto sugiere que una asociación biológica para los alelos de riesgo de cáncer puede ser ampliamente consistente a través de las fronteras étnicas, pero la reproducción de un estudio clínico en otro grupo étnico es raro que, en parte debido a la arquitectura genómica de confusión. Dado que los estudios clínicos se llevan a cabo cada vez más a nivel mundial esto tiene importantes implicaciones para la forma en que deberían estudiarse y emplean fuentes de estratos de riesgo de cáncer
Visto:. Jing L, Su L, BZ Anillo (2014) antecedentes étnicos y la variación genética en la Evaluación de El riesgo de cáncer: una revisión sistemática. PLoS ONE 9 (6): e97522. doi: 10.1371 /journal.pone.0097522
Editor: Devin C. Koestler, Universidad de Kansas Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 17 de diciembre de 2013; Aceptado: April 21, 2014; Publicado: 5 Junio 2014
Derechos de Autor © 2014 Jing et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por becas de investigación de la Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología (0124170068). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
La incidencia, prevalencia y mortalidad de muchos tipos de cáncer entre las diferentes poblaciones étnicas son a menudo muy distinta [1] - [4]. Por ejemplo, los hombres afroamericanos tienen entre la mayor incidencia de cáncer de próstata, mientras que los hombres japoneses que viven en Japón tienen la incidencia más baja [5]. Fuertes diferencias étnicas también se han observado en el riesgo de cáncer de mama; las mujeres hispanos y nativos americanos tienen una incidencia notablemente menor de cáncer de mama en comparación con las mujeres no hispanas de ascendencia europea [6]. Las causas de estas disparidades son múltiples, incluyendo las diferencias intrínsecas, es decir, la variación genética, y las diferencias extrínsecas, que incluyen diferencias en los entornos sociales, económicos y geográficos. La comprensión de estas diferencias en el riesgo de cáncer y las causas subyacentes de estas diferencias es crucial para la creación de prácticas de investigación y cuidado de la salud que pueden abarcar las fronteras étnicas
La variación genética es un factor importante de riesgo de cáncer.; y estudios de asociación de genoma completo recientemente (GWAS) en varios tipos de cáncer han dilucidado las funciones de muchos alelos de riesgo común en que afecta a la susceptibilidad a enfermedades. BRCA1 y BRCA2 son los genes más conocidos cuyas mutaciones están vinculadas con el riesgo de cáncer de mama, y la lista de los alelos de riesgo conocidos se está expandiendo rápidamente [7] - [10]. Cada vez es más evidente que el origen étnico puede desempeñar un papel importante en la determinación de cómo los diferentes alelos están asociados con el riesgo de cáncer [11], [12]. Además, varios estudios factores que contribuyen a la susceptibilidad al cáncer a través de múltiples grupos étnicos, como la Cohorte Multiétnico (MEC) estudio que examina, han demostrado que los factores no genéticos analizados no tuvieron en cuenta todas las diferencias en la susceptibilidad al cáncer entre los grupos étnicos [13 ]. En un estudio prospectivo de gran tamaño de cáncer de colon, un estudio MEC encontró que la variación étnica en la incidencia de cáncer de colon no se explica totalmente por las diferencias en la prevalencia de los factores de riesgo extrínsecos probados: los japoneses-americanos de ambos sexos y las mujeres afroamericanas se mantuvo en aumento riesgo de cáncer en relación con los descendientes de europeos tras tener en cuenta las diferencias en los factores de riesgo extrínsecos probados [14]. Del mismo modo, otro estudio MEC encontró diferencias significativas en la asociación entre el tabaquismo y el riesgo de cáncer de pulmón entre los cinco grupos étnicos. Los resultados no pueden ser explicados por las diferencias entre las poblaciones de los factores de riesgo analizados, incluyendo la dieta, la ocupación y el nivel socioeconómico [15]. Estos estudios sugieren que los factores genéticos inexplicables pueden ser importantes para la comprensión de las diferencias en el riesgo de cáncer entre los grupos étnicos
La variación genética entre los grupos de riesgo del cáncer étnica impactos de múltiples maneras:. Puede haber diferentes frecuencias para un alelo de riesgo entre las poblaciones, un alelo puede tener diferentes asociaciones con el riesgo en diferentes poblaciones, y un alelo puede interactuar con otros factores genéticos o ambientales que varían entre poblaciones. El proyecto HapMap ha hecho grandes avances en la aclaración de la prevalencia de los alelos que varían entre los grupos étnicos [16]. Sin embargo, la información sobre las otras formas en las que las diferencias entre los grupos étnicos pueden afectar a la susceptibilidad al cáncer está menos estudiado de forma sistemática. Mientras que el estudio de cohorte multiétnica es un ejemplo de cómo puede producirse esta investigación, y los estudios individuales de relieve la importancia de la comprensión de la variación étnica, hay una necesidad urgente de estudios más detallados sobre la interacción de la genética y el origen étnico en la determinación de la susceptibilidad al cáncer.
a medida que el potencial utilidad clínica de los alelos de riesgo para la estratificación de los pacientes se consideran cada vez más [17] - [19], la necesidad de entender cómo estas variaciones pueden afectar diferencialmente los miembros de los diversos grupos étnicos está creciendo. Al mismo tiempo, la traducción exacta de los estudios clínicos de un grupo étnico a otro se vuelve más importante como los factores económicos conducen a un número creciente de estudios clínicos que deban realizarse como ensayos multirregionales, con resultados globales utilizados en apoyo de las aplicaciones en el país patrocinador [20], [21]. Hasta la fecha, los estudios bien pobladas para la identificación de asociaciones entre variantes genéticas y la validación de estas asociaciones, se ha llevado a cabo principalmente en las poblaciones de ascendencia europea; sin embargo, la utilización de estos hallazgos en otras poblaciones puede no ser sencillo. Un estudio realizado por Ioannidis et al., Que examinó publicado meta-análisis de los estudios de asociación de genes relacionados con varias enfermedades complejas (incluyendo cuatro tipos de cáncer) en el que el polimorfismo se ve que es significativa en al menos un grupo étnico, que se encuentra bajo la heterogeneidad entre los grupos étnicos en la mayoría de los loci estudiados [22]. Este estudio, que se centró en los estudios de validación de marcadores candidatos, posiblemente contenía muchas variantes genéticas causantes, y sugiere que la biología básica se conserva a través de las fronteras étnicas. Sin embargo, muchas diferencias aparentes entre las poblaciones étnicas en la forma alelos están asociados con el riesgo de cáncer han sido identificados (por ejemplo, el cuadro S2-S7). Un estudio relacionado con el estudio de Ioannidis et al 2004. demostró que cuando se evaluaron los loci identificados a partir de los estudios de asociación de todo el genoma de varias enfermedades complejas de la mayoría de los loci estudiados no mostraron consistencia de la asociación con la enfermedad en todos los grupos étnicos [23]. Este segundo estudio, centrándose en los GWAS nominado variantes, probablemente incluye muchos marcadores solamente en desequilibrio de unión con la variante causal. Del mismo modo, un estudio de varios GWAS identificado loci riesgo de cáncer de próstata mostró que la mayoría de los loci evaluados no se replican en una población japonesa [24]. Los resultados de estos estudios sugieren que los GWAS identificado loci, en comparación con aquellos identificados a partir de estudios de la familia (como el BRCA1) o enfoques de genes candidatos, tienen menos probabilidades de estar estrechamente vinculado a la verdadera loci funcionales, lo que lleva a los puntos fuertes relativamente más débiles de la asociación. Se necesita una mayor clarificación del papel de antecedentes étnicos en que afecta a la asociación de variantes con el riesgo de cáncer. A medida que el perfil de riesgo del cáncer se vuelve cada vez más común, y como un número cada vez mayor de las decisiones de tratamiento están vinculados a los resultados de genotipado, por ejemplo, erlotinib utiliza para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón con mutaciones de EGFR [25], o el tratamiento con cetuximab para pacientes colon que no tienen mutaciones KRAS [ ,,,0],26] elucidar los papeles diferencias étnicas tienen en el manejo clínico de cáncer conllevará una mejor comprensión de la relación entre etnicidad y marcadores predictivos.
a continuación presentamos un estudio y análisis sistemático de los estudios de asociación de realizarse en múltiples grupos étnicos de los primarios conocido alelos de riesgo en pulmón, estómago, hígado, colon, mama y cáncer de próstata. Estos cánceres fueron elegidos en base a las tasas de incidencia; pulmón, estómago, hígado, colon y cáncer de mama son la causa de la mayoría de las muertes relacionadas con el cáncer cada año en ambos sexos, y en los hombres la segunda causa más frecuente de mortalidad relacionada con el cáncer es cáncer de próstata [27]. Nos encontramos con que la mayoría de las asociaciones entre variantes genéticas y el riesgo de cáncer que los que encuestamos no validó en nuevas poblaciones étnicas, en consonancia con otros estudios que han examinado la reproducibilidad de las variantes de riesgo de enfermedades complejas. A medida que baja prevalencia de los alelos de riesgo en algunas poblaciones puede conducir a los estudios que se rellenan de forma inadecuada para validar asociaciones encontrado para ser significativa en otra población, algunas de las asociaciones dispares entre los grupos étnicos se puede atribuir simplemente a los estudios de baja potencia. Sin embargo, se encontró que, aunque muchos estudios fueron accionados de forma inadecuada, baja frecuencia de los alelos no explicó la imposibilidad de reproducir los resultados significativos entre los grupos étnicos. En su lugar, se muestra que las diferencias en desequilibrio de ligamiento parecen estar asociados con diferencias en la odds ratio (OR) entre los grupos étnicos. A pesar de la validación poco frecuente de asociaciones significativas, nos encontramos con que la variabilidad en los odds ratios para las variantes estudiadas entre los grupos étnicos por lo general no son significativos. Esto sugiere que el papel de base biológica, o al menos su asociación, de variantes genéticas son ampliamente consistentes a través de fronteras étnicas, sino que los loci de riesgo más bien estudiados pueden ser mal vinculados a la verdadera loci funcionales probable en muchas poblaciones. Por lo tanto una gran atención debe ser pagado cuando se trata de traducir las asociaciones de riesgo de cáncer entre los grupos étnicos. Identificación de marcadores de riesgo más estrechamente vinculados es importante, así como la validación dentro del grupo étnico de que se trate, para la comprensión del papel potencial de su origen étnico en que afecta a la susceptibilidad al cáncer y para permitir la correcta utilización de los resultados potencialmente clínicamente relevantes entre los grupos étnicos.
Materiales y Métodos
Estrategia de búsqueda de
sistemática Se realizaron búsquedas en PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) y web of Science bases de datos electrónicas (http : //apps.webofknowledge.com) para meta-análisis publicados antes de diciembre de 2013, que describieron la asociación entre los alelos y los riesgos de cáncer dentro de los grupos étnicos en seis tipos de cáncer: pulmón, estómago, hígado, colon, mama y próstata. También se realizaron búsquedas de SNPs utilizado actualmente por los principales servicios populares del genoma de perfiles para la estratificación del riesgo de los seis tipos de cáncer, incluyendo 23 & amp; Me (https://www.23andme.com/), Navigenics (http://www.navigenics.com /), y Estados Gen (http://www.ugi.hk/), para estos alelos que amplió la búsqueda a cualquier estudio (no limitada a meta-análisis) que proporciona información sobre el origen étnico. Se trataba de asegurar que las variaciones que ya se utilizan en ensayos comerciales eran en este estudio; sin embargo, los registros que se encuentran en estas búsquedas específicas fueron identificados por las búsquedas abiertas a todas las variantes. Cuando estaban disponibles varios informes para un solo estudio, sólo se incluyó el informe más reciente
Criterios de inclusión
Para la inclusión, los estudios deben haber cumplido todos los criterios siguientes:. La información (1) incluido durante al menos dos grupos étnicos; (2) fueron los meta-análisis de estudios de casos y controles o de cohortes que tenían datos originales de una evaluación cuantitativa de la relación de un gen o SNP y el riesgo de uno de los seis cáncer determinado; (3) Los resultados se expresaron como odds ratio; y (4) con un intervalo de confianza del 95% (IC) para el quirófano. Además, las variantes incluidas en la genómica comerciales ensayos personales ofrecidos por 23 & amp; Me, Navigenics, y el Reino de genes para estimar el riesgo de los seis tipos de cáncer se utilizaron como criterios de búsqueda, el requisito del estudio es un meta-análisis no se utilizó para estos variantes
criterios de exclusión
se utilizaron los siguientes criterios de exclusión:. (1) casos y sólo los estudios, informes de casos, editoriales y resúmenes; (2) los estudios que faltaban los números de casos y controles o un OR; y (3) los estudios que informan sólo los resultados en un solo grupo étnico. No se impusieron restricciones de idioma o de publicación de la fecha.
Análisis estadístico
Los datos de todos los documentos incluidos fue tabulados (cuadros S1-S7). Cuando se presentan datos para múltiples modelos genéticos, se seleccionó el modelo con la población más grande que tenía una asociación significativa entre el alelo y el riesgo para su posterior análisis. Si existía ninguna asociación significativa Posteriormente se seleccionó el modelo con la población total mayor. En la tabulación de todas las comparaciones por pares entre los grupos étnicos para cada SNP, el grupo étnico con la población más grande que da un resultado significativo fue seleccionado como población de referencia. Cuando no se encontró significancia para cualquier grupo de ética de la población más grande se utilizó como referencia. Para alelos donde un grupo étnico exhibió una asociación significativa con la aparición del cáncer y otro grupo no, se realizó un análisis de poder para los estudios no significativas utilizando la calculadora genética de energía [28], basado en la prevalencia del cáncer en los grupos étnicos pertinentes, el número de casos y controles, y un riesgo relativo estimado. La prevalencia se deriva de estadísticas de la Organización Mundial de la Salud (http://globocan.iarc.fr/)[29]. El riesgo relativo se calcula usando la calculadora de potencia utilizando la prevalencia conocido y la razón de probabilidad dada como una primera aproximación del riesgo relativo. Para este estudio, "bien alimentado" es una potencia superior o igual al 80%. Para evaluar la heterogeneidad entre los grupos étnicos para las asociaciones con el riesgo de una prueba de Breslow-Day con ajuste de Tarone [30] se empleó, tal como se aplica en el paquete R metafor [31]. Loci fueron excluidos si no se informaron los números de casos y controles incompletos para cada grupo étnico. Pairwise desequilibrio de ligamiento se midió utilizando software Haploview 4,2 [32]. Todos r
2 valores para los pares de SNP con la variante evaluado dentro de un kilobase región 50 en cada lado del locus de interés se evaluaron con una prueba de permutación de una vía sobre la base de Monte-Carlo remuestreo (repeticiones = 10 000) para comparar LD patrones entre los grupos étnicos, que se aplica en el paquete R moneda [33]. sólo se evaluaron los SNPs que tenían al menos 20 pares de SNP disponibles para el análisis de LD dentro de esta región. Acuerdo entre los odds ratios se comparó con una prueba Z de la diferencia de los odds ratios sólo las razones de posibilidades para el cual el estudio de asociación fue significativa o que fueron al menos el 80% accionado para validar el hallazgo significativo en la población de referencia fueron evaluados. Un modelo mixto con el SNP como un tipo de variable y el cáncer de la agrupación como un efecto aleatorio se utiliza para evaluar la significancia de la asociación de acuerdo en LD entre los grupos étnicos con significación de la diferencia en el quirófano. sesgo de publicación potencial se evaluó mediante gráficos de embudo y pruebas de regresión de Egger [34]. Los resultados se consideraron significativas para valores de p (dos colas) inferior a 0,05.
Resultados
Selección de variaciones genéticas
Se realizaron búsquedas de estudios que comparan asociación de riesgo de cáncer con variaciones alélicas en cáncer de mama, colon, pulmón, hígado, gástrico y cáncer de próstata en diferentes grupos étnicos. Este análisis fue abierta cualquier variante genética que afecta a los seis tipos de cáncer, sino que también incluyó específicamente SNPs utilizado actualmente por los servicios principales del genoma de perfiles populares para la estratificación del riesgo de los seis tipos de cáncer. Sobre la base de esta estrategia, 68 publicaciones cumplieron con los criterios de inclusión para su posterior análisis (Figura 1A). Se obtuvieron datos de 96 asociaciones evaluadas entre el riesgo de cáncer y variantes genéticas en los seis tipos de cáncer (82 variantes únicas) (Tablas S1) de estos documentos. En total, 50 loci fueron asociados con el cáncer de mama, los otros SNPs se distribuyen como: dos puntos: 23 SNPs, el hígado: 8 SNPs, gástrico: 4 SNPs, pulmonares: 6 SNPs y la próstata 5 SNPs. El alelo ancestral y la frecuencia del alelo ancestrales se resumen (ver Métodos, Tabla S1). proceso de estudio se muestra en la Figura 1B. Una evaluación del potencial sesgo de publicación para los estudios incluidos (utilizando gráficos de embudo y pruebas de regresión de Egger) no mostró un sesgo significativo para todos los cánceres de mama, excepto (Figura S3). Cuando se evaluó dentro de cada grupo étnico, sin sesgo se observó en los estudios de cáncer de mama, ya sea incluidos.
B) Las asociaciones entre los marcadores y el riesgo de cáncer se compararon entre los grupos étnicos. Entre los 86 SNPs evaluados en este estudio, hubo 123 comparaciones por pares de resultados de la asociación entre los grupos étnicos. Los resultados de la asociación fueron evaluados para determinar si cada grupo étnico estaba suficientemente poblada de encontrar resultados significativos se encuentran en otros grupos. Donde se encontraron diferencias entre los grupos, se realizó un análisis de desequilibrio de ligamiento. La prueba de Breslow-Day para la heterogeneidad con ajuste de Tarone se utilizó en todos los estudios con suficientes datos. * Ambos grupos tuvieron resultados significativos, pero con signos opuestos.
La asociación con el riesgo de cáncer entre los grupos étnicos
Para estimar la importancia de las contribuciones genéticas entre los grupos étnicos en la evaluación del riesgo de cáncer , inspeccionamos el Oregón principalmente en las poblaciones de ascendencia europea, africana y asiática. Para reducir la cantidad de heterogeneidad dentro de los estudios de América del Norte (donde las poblaciones pueden tener diversa ascendencia), si el origen étnico no fue indicada a continuación, los participantes no se supone que tienen herencia europea. Los valores de odds ratio y los números de los estudios, se recogieron número de casos y controles para cada modelo, y el tipo de modelos genéticos analizados (Tablas S2-S7). Para aclarar las posibles causas de las diferencias en O observada entre los grupos étnicos, se calculó el poder de todos los estudios dentro de cada grupo étnico que dieron resultados no significativos, donde otro grupo étnico tuvo una asociación significativa para el mismo alelo en el mismo estudio. Los resultados se tabulan en la Tabla 1 para todas las comparaciones por pares entre los grupos étnicos dentro de cada SNP; los datos disponibles para las 82 variantes únicas evaluados en este análisis permitieron 123 comparaciones por pares. El desacuerdo entre las poblaciones de la presencia de una asociación significativa es potencialmente debido al estudio no significativa siendo el poder suficiente. De hecho, dentro de las 80 comparaciones entre los grupos étnicos donde no se encontró una asociación significativa en al menos una población, 39 comparaciones (49%) tuvieron el poder suficiente para validar el resultado significativo. Sin embargo, en las 41 comparaciones entre los grupos étnicos que fueron accionados de manera adecuada para validar el resultado significativo, sólo el 12% (5/41) de las asociaciones alelo replicado, el 85% de las comparaciones en estudios bien con motor (35/41) no mostró significación para la asociación en la población de validación. Los resultados fueron similares en todos los tipos de cáncer estudiados y entre grupos étnicos. En general, la asociación de loci genéticos con el riesgo de cáncer por lo general no se replicarán en diferentes grupos étnicos
La heterogeneidad de la asociación con la incidencia de cáncer entre los grupos étnicos
Aunque la mayoría de las asociaciones entre variantes genéticas y el riesgo de cáncer que fueron evaluados en este estudio no se replican entre los grupos étnicos, esto no demuestra que no hay consistencia de la asociación de estas variantes en todos los grupos étnicos. De hecho, un estudio de los odds ratios y los intervalos de confianza en los loci estudiados sugiere que el efecto sobre el riesgo de cáncer asociado con los alelos estudiados a menudo puede ser consistente a través de las fronteras étnicas (figura 2, pulmón, estómago, hígado y cáncer de próstata; Fig. . S1, cáncer de mama; Fig. S2, carcinoma colorrectal). A pesar de una considerable variación es evidente entre los grupos étnicos, la dirección de la asociación es a menudo conserva. Para evaluar con mayor rigor esto, las diferencias de la odds ratio entre los grupos étnicos se evaluó mediante la prueba de Breslow-Day con ajuste de Tarone [30] para determinar si hubo una heterogeneidad significativa entre los grupos étnicos. La prueba de Breslow-Day evalúa la homogeneidad de la razón de posibilidades a través de tablas de contingencia y tiene una distribución aproximada de ji cuadrado. Loci fueron excluidos si no se informaron los números de casos y controles incompletos para cada grupo étnico. Sólo una minoría de los loci mostró una heterogeneidad significativa entre los grupos étnicos (25%, 15/60 SNPs, Tabla 2). Había algunas diferencias entre los tipos de cáncer, con dos de los cuatro loci probado en el cáncer gástrico que muestran heterogeneidad significativa, pero el número de loci es demasiado pequeño para determinar estadísticamente si hay una diferencia significativa en la heterogeneidad entre los diferentes tipos de cáncer. Excluyendo el cáncer gástrico, loci que presentan una heterogeneidad significativa estaban en minoría, que van desde 8% (cáncer de colon) al 40% (cáncer de próstata). Si el análisis se limita a incluir sólo los datos de las poblaciones donde se encontró un resultado significativo o el estudio fue bien alimentado, resultados similares se encuentran el 67% (28/42) de los loci que muestra la heterogeneidad no significativa entre los grupos étnicos (datos no mostrado). A medida que los descubrimientos de las asociaciones de riesgo importantes en las poblaciones pequeñas podrían sesgar los resultados, el análisis también se llevó a cabo con exclusión de las poblaciones de descubrimiento cuya cantidad total de participantes eran menos de la 10
percentil de todo este estudio (N & lt; 548). Los resultados no cambiaron apreciablemente, se vieron afectados cinco SNPs y el número de loci que muestran una heterogeneidad significativa fue del 26%. Por lo tanto, con esta medida, la asociación con el riesgo de cáncer se ajusta en general a través de fronteras étnicas; un hallazgo de una asociación con el riesgo en una población predice la dirección de la asociación de riesgo en otro grupo étnico. Ahora bien, nuestros resultados en la Tabla 1 demuestran, esto no quiere decir que uno debe esperar una asociación significativa en un grupo étnico a conducir a un resultado significativo en otro grupo étnico.
Los resultados dentro de hígado, estómago, pulmón y se muestran cáncer de próstata. O del de las poblaciones europeas se muestran en los grupos negros, asiáticos en rojo, africanos en verde, y otras en azul. Aunque considerablemente la heterogeneidad es aparente, la asociación con el riesgo de un marcador en un grupo étnico parece predecir la dirección de la asociación en los otros grupos étnicos, como el apoyo de la prueba de heterogeneidad. parcelas similares para el cáncer de colon y de mama se dan en la Figura S1 y S2, respectivamente.
desequilibrio de unión Análisis
Para los sitios de variación con el desacuerdo entre los grupos étnicos (como se define por la predicción de resultados significativos aumenta o disminuye el riesgo para el mismo alelo, o resultados significativos en un grupo, pero sin embargo el análisis de potencia no significativa en otro grupo), desequilibrio de ligamiento se realizó (LD) análisis. Se compararon los patrones de LD entre los grupos étnicos dentro de un kilobase región 50 en cada lado del locus de interés. En cuanto a los casos que tenían al menos 20 pares de SNP disponibles para el análisis de LD dentro de esta región, el 62% de los loci mostró diferencias significativas en el r
2 de SNPs en comparación con la variante de la prueba entre los grupos étnicos y el 23% de los loci mostraron un significativo desacuerdo entre los grupos étnicos en razón de posibilidades, según la evaluación de una prueba z de la diferencia de los odds ratios (Tabla 3). Un modelo lineal mixto para el acuerdo de estas pruebas mostraron asociación significativa (p = 0,013). Este resultado sugiere que el acuerdo o entre diferentes grupos étnicos se asocia con la variación comparativa en la estructura del genoma de los alrededores. Esto probablemente refleja que en regiones conservadas en el vínculo entre el marcador y el alelo de riesgo probado reales siguen siendo apretado.
Discusión
Nuestros resultados demuestran que el origen étnico por lo general juega un papel importante en que afectan a la asociación entre un marcador de riesgo putativo y el riesgo de cáncer. En una encuesta de estudios que abarcan 96 de riesgo: las asociaciones de variantes (82 alelos únicos) en seis tipos de cáncer que evaluaron la asociación entre la susceptibilidad al cáncer y las variaciones alélicas, se encontró que un resultado significativo en un grupo étnico era por lo general no es reproducible en otros grupos étnicos en el bien alimentado estudios. Esto es consistente con otros estudios [23], [24], [35], aunque esta es la primera gran revisión de centrarse en las asociaciones de riesgo de cáncer. Si los estudios clínicos son de esperar para validar ha sido un tema de interés en los últimos tiempos [36], y hay muchas razones por las que un resultado puede dejar de replicar. Una de las hipótesis que inicialmente entretenidos fue que el número de casos insuficientes para alelos raros darían cuenta de la mayoría de los resultados dispares. Sin embargo, esta hipótesis no fue apoyada, análisis limitante para estudios bien con motor seguía viendo que la mayoría de las asociaciones entre las variantes y el riesgo de cáncer no se replican en diferentes grupos étnicos. Sin embargo, también vimos que la mayoría de los loci coherencia expuestas en su asociación con el riesgo, más loci no tenían una heterogeneidad estadísticamente significativa en el quirófano de entre los grupos étnicos estudiados. Estos resultados no son contradictorios, pero la distinción es importante en la comprensión de las maneras complicadas que la variación étnica puede afectar los estudios clínicos. La prueba de heterogeneidad sugiere que el efecto biológico básico de un sitio de la variación genética a menudo puede ser compartida a través de fronteras étnicas. Por otro lado, el poder análisis sugiere que, a pesar de esto la biología supuestamente común, la reproducción de un resultado que se encuentra en un grupo étnico puede ser difícil de lograr en otro grupo. Por lo tanto, aunque un efecto biológico básico puede ser conservada, las contribuciones de los alelos analizados al riesgo de cáncer parecen incluir factores intrínsecamente distintas entre los grupos étnicos. Estos factores tienden a confundir a los esfuerzos para traducir la utilidad de un marcador de un grupo étnico a otro a no ser alojados de manera adecuada.
La causa de la diferente asociación de un marcador entre los grupos étnicos podría ser debido a ser cualquiera de los alelos de riesgo relacionado con el alelo causativo real con diferentes puntos fuertes entre los grupos, el alelo actuar de diferentes maneras a través de fronteras étnicas en cómo afecta el riesgo de cáncer, o diferentes interacciones entre el alelo de riesgo con elementos genéticos ambientales o de otro que varían entre poblaciones. Presentamos evidencia de que la vinculación genética parece ser un factor importante en la explicación de la asociación entre los diferentes marcadores de riesgo y para muchos de los alelos analizados, consistente con los hallazgos de otros estudios [23]. Esto no quiere decir que las interacciones genéticas a nivel medioambiental y superior no contribuyen a la diversidad entre los grupos étnicos. Estos resultados sugieren que, cuando se trata de traducir los resultados de asociación genética de un grupo étnico a otro, la validación en todos los grupos étnicos de interés es de vital importancia y los esfuerzos para identificar loci genéticos causales y o estrechamente vinculados loci mejorará la conservación a través de fronteras étnicas.
los resultados aquí presentados sugieren que el vínculo entre el cáncer comúnmente utilizado o estudiado los riesgos de marcadores en los loci de riesgo definidos a menudo están mal vinculado a los alelos de riesgo reales. Por lo tanto, el uso de esta diversidad genética entre las poblaciones puede permitir mejor la correlación de estos verdaderos alelos de riesgo. Como estructura de LD se ha demostrado a variar entre los grupos étnicos, los estudios que evalúan múltiples grupos étnicos pueden ayudar en gran medida este tipo de esfuerzos [37]. La variación alélica en alto LD con un marcador ligado al riesgo en una población estudiada sirve como candidatos posibles de alelos de riesgo que deben evaluarse en el grupo étnico índice y aún no probadas poblaciones. Por ejemplo, multa de cartografía en Asia, Europa, y los afroamericanos en un alelo asociado FGFR2 en cáncer de mama llevó a una mejor definición de la región de riesgo [38]. En este sentido, las diferencias de vinculación entre las poblaciones étnicas pueden ser útiles para la nominación de los SNP que están más estrechamente vinculada a la verdadera SNP funcional. Por lo tanto, SNPs en alto LD al marcador de riesgo probado en el grupo étnico con la asociación significativa, pero más débilmente vinculados en el grupo con una asociación no significativa puede indicar regiones donde reside el verdadero SNP funcional. Como ejemplo, en la figura 3 se muestran ejemplos de mama (Fig. 3A) y de colon (Fig. 3B) tipos de cáncer. En cada caso, se encontró que SNPs con una asociación más consistente con cáncer a través de fronteras étnicas en las regiones cerca de la inicial marcadores de la prueba. Continúa mapeo fino de variantes, y el aumento de la presentación de informes de todos los resultados de los GWAS (no sólo los marcadores que cumplen con los niveles de significación corregidos requeridos en la identificación de nuevos marcadores), se acelerará la capacidad de utilizar dicha información para identificar marcadores de riesgo que se traducen en todos las fronteras étnicas.
triángulos negros representan un SNP que exhibió una asociación significativa con el riesgo de una población y de asociación no significativa de un grupo étnico diferente. triángulos grises son los SNP que están estrechamente vinculados a este marcador en la población con una asociación significativa pero más débilmente vinculados en la población no significativa. triángulos blancos son SNPs muy cerca de esta nueva región candidata con una asociación medido con el resultado.