Extracto
La historia familiar es un factor de riesgo para el cáncer colorrectal y muchas familias segregar la enfermedad como un rasgo aparentemente monogénica. Una minoría de cáncer colorrectal familiar podría explicarse por genes monogénicas conocidos y loci genéticos. poliposis familiar y el síndrome de Lynch son dos síndromes donde se sabe que los genes que predisponen pero numerosas familias han sido probados sin encontrar el gen de predisposición. Se realizó un análisis de ligamiento del genoma de ancho en 121 familias colorrectales con un mayor riesgo de cáncer colorrectal. Las familias fueron comprobados desde el departamento de genética clínica en el Hospital Universitario Karolinska de Estocolmo, Suecia, y se consideraron negativos para la poliposis familiar y el síndrome de Lynch. En total, 600 sujetos fueron genotipo utilizando chips de un solo nucleótido polimorfismo de matriz. Parametric- y vinculación análisis no paramétricos se calcularon utilizando MERLIN y en todos los subgrupos de familias. No estadísticamente significativa se observó resultado, sin embargo, hubo HLODs positivos que sugieren dos anteriores en el análisis de ligamiento paramétrico. Esto se observó en un modelo recesivo para familias de alto riesgo, en 9q31.1 locus (HLOD = 2,2, rs1338121) y para las familias de riesgo moderado, en el locus Xp22.33 (LD = 2,2 y HLOD = 2,5, rs2306737). El uso de las familias con aparición temprana de, el análisis sugiere un locus recesivo en 4p16.3 (LOD = 2.2, rs920683) y uno en 17p13.2 (LD /HLOD = 2,0, rs884250). Sin marcador de morosidad por encima de dos fue visto por cualquiera de las familias. Nuestro estudio de ligamiento proporcionó apoyo adicional para la región sugerido anteriormente en el cromosoma 9 y sugirió loci adicionales de participar en el riesgo de cáncer colorrectal. La secuenciación de los genes en las regiones se llevará a cabo en los estudios futuros
Visto:. Kontham V, von Holst S, A Lindblom (2013) El análisis de ligamiento en familias familiar para no Lynch cáncer colorrectal Síndrome de Suecia. PLoS ONE 8 (12): e83936. doi: 10.1371 /journal.pone.0083936
Editor: Nathan A. Ellis, de la Universidad de Illinois en Chicago, Estados Unidos de América
Recibido: 8 de Octubre, 2013; Aceptado: 18 Noviembre 2013; Publicado: Diciembre 11, 2013
Derechos de Autor © 2013 Kontham et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. El apoyo financiero fue proporcionada a través del acuerdo regional sobre la formación médica y la investigación clínica (ALF) entre el Consejo del Condado de Estocolmo y el Instituto Karolinska (20110483), la Sociedad sueca del cáncer (110439), el Consejo de investigación sueco (20103543), la Fundación de cáncer de Estocolmo (111232) y Fundación Nilsson-Ehle. La plataforma de tecnología de SNP en Uppsala es apoyado por Knut & amp; Alice Wallenberg Foundation a través del Consorcio de Wallenberg y la Universidad de Uppsala. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal (CCR) es cada vez mayor en la incidencia y se ubicó como el segundo y el tercer tipo de cáncer más común en el mundo occidental y Suecia, respectivamente. CRC tiene un riesgo de por vida de 5% y afecta a hombres y mujeres por igual. Un importante factor de riesgo es un antecedente familiar de la enfermedad y el 20-25% de todos los casos de CCR tienen un pariente cercano con la misma enfermedad [1]. síndromes conocidos, tales como la poliposis adenomatosa familiar (FAP) y el síndrome de Lynch son responsables de menos del 5% de los casos de cáncer colorrectal [2], lo que deja la mayoría de los casos de cáncer colorrectal familiar inexplicados. La herencia menudo sugiere una transmisión dominante de la enfermedad, pero se han sugerido herencia recesiva e incluso una herencia compleja [3]. Un síndrome, familiar de tipo CRC X, se ha sugerido para las familias que cumplían los criterios para el síndrome de Lynch, pero sin mutaciones en la línea germinal [4]. Sin embargo, las familias negativos después diagnóstico del síndrome de Lynch rara vez cumplen con estos criterios estrictos, sobre todo debido a un inicio más tardío o penetrancia reducida. Recientemente Genome Wide Estudios de asociación (GWAS) se han utilizado para encontrar loci genético asociado con un cierto riesgo de desarrollar CCR. Estos loci; 6p21, 8q23.3, 8q24.21, 9p24, 10p14, 11q13.4, 11q23.1, 14q22.2, 15q13.3, 16q22.1, 18q21.1, 19q13.1 y 20p12.3, 1q41, 3q26. 2, 12q13.13, 20q13.33, Xp22.2 [5-14] posible para algún apoyo grado la explicación de CRC como una enfermedad compleja. Históricamente, el análisis de ligamiento ha sido una herramienta de éxito para encontrar los genes que causan la enfermedad monogénica cáncer colorrectal como APC [15], MSH2 [16] y MLH1 [17]. También nuevas regiones candidatas para la existencia adicional de moderada para resaltar penetrante loci CRC se han registrado en los estudios de ligamiento, pero ninguna mutación casual pero se ha encontrado. Los loci en el cromosoma 9Q [18-20], 3q [21,22] y 14q [23,24] han reportado más de una vez. Un estudio de ligamiento anterior en la neoplasia dentada familiar sugiere un locus en el cromosoma 2q [25]. Recientemente, 4 loci diferente con un HLOD significativa por encima de 3; en los cromosomas 12q24 en todas las familias de CRC, 4q21 a principios de onset-, 15q22.31 en alto riesgo y 8q13.2 en familias de riesgo moderado se sugirió [26]. El presente estudio realiza una exploración del genoma amplia vinculación (GWL) es de 600 individuos de 121 familias CRC suecos y analizado todas las familias, a principios onset-, de alto riesgo y las familias de riesgo moderado por separado.
Materiales y Métodos
Ética declaración
El estudio se llevó a cabo de acuerdo con la legislación sueca de permiso ético y de acuerdo con la decisión en el comité de ética regional de Estocolmo (2008 /125 a 31,2). Todos los participantes dieron su consentimiento por escrito para participar en el estudio informaron.
Los pacientes
Las familias fueron comprobados a través del departamento de genética clínica en el Hospital de la Universidad Karolinska en Estocolmo, Suecia entre 1990 y 2005. FAP se excluido el uso de los registros médicos de las personas afectadas y el síndrome de Lynch se excluyó el uso de nuestra actual protocolo clínico [27]. Las familias fueron incluidos en el estudio si había al menos dos familiares afectados informativos para el análisis de ligamiento, por lo tanto, al menos, un par de hermanos. Los detalles de las familias se muestran en la tabla 1. Las familias de inicio precoz se definieron como las familias con una media de edad de diagnóstico de menos de 50, familias de alto riesgo se definieron como las familias con tres o más individuos afectados en los parientes cercanos. familias de riesgo moderado se definieron como las familias con dos o más hermanos afectados. Ocho familias cumplían criterios de tipo CRC X [4] (dos se superponen con las familias de inicio temprano) pero no se analizaron por separado
total Hotel & gt;. 3 CRC
media de & lt; 50
Sibs Sólo
No. families12127849Mean age64624866No. familias con cualquier & lt; 5027886No. familias con cualquiera. & lt; 607221822Table 1. Descripción de las familias en el análisis de ligamiento
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Genotipado
Se extrajo ADN genómico a partir de sangre periférica usando procedimientos estándar. La genotipificación se realizó por separado en dos conjuntos diferentes de material familiar. Genotipado de 548 pacientes con marcadores 6090 se llevó a cabo mediante el ensayo Illumina Infinium [28,29] utilizando el grano de la viruta análisis de ADN Illumina HumanLinkage-12. La reproducibilidad en general en los datos de genotipo era 99,996% basado en 6,25% de genotypings duplicados. El tipo de referencia promedio por SNP fue 99,57%. Además, 52 sujetos fueron genotipo utilizando el ensayo Illumina puerta de oro [30] y la iluminación Vinculación Grupo IVb (6008 marcadores). La reproducibilidad en general en los datos de genotipo fue 100% basado en 2,2% de genotypings duplicados. El tipo de referencia promedio por SNP fue 97,27%. Las matrices fueron procesados de acuerdo con el protocolo fabrica en la plataforma tecnológica de SNP en Uppsala y disponibles bajo petición.
El análisis de ligamiento
PEDCHECK [31] se utilizó para comprobar si el análisis de la herencia mendeliana inicial entre las familias. El modelo genético basado en la familia se utilizó para el análisis de ligamiento paramétrico para todos los cromosomas, incluyendo el cromosoma X. Como complemento de análisis no paramétrico utilizando estadísticas Whittemore y Halpern NPL fue hecho [32]. LD resultados, así como la heterogeneidad LD resultados se calcularon utilizando MERLIN (versión 1.1.2) [33] y se prestó para todas las posiciones genotipo. Los análisis se realizaron asumiendo rasgos tanto dominantes y recesivos. Para el modo autosómico dominante y recesivo de la herencia la frecuencia del alelo de la enfermedad se establece en 0,0001. Las tasas de penetrancia para el modo dominante y recesivo de la herencia de homocigotos normales, heterocigotos y homocigotos afectados se establece en 0,05, 0,80, 0,80 y 0,001, 0,001, 1,0, respectivamente.
Las personas con cáncer colorrectal o un pólipo con displasia de alto grado se codificaron como afectados. Miembros de la familia con estatus poco claro se codificaron como desconocido. Las familias se determinaron asumiendo un rasgo dominante y, por tanto, los cónyuges fueron codificados como no afectados. Cuatro análisis diferentes se realizaron utilizando diferentes conjuntos de familias y pacientes; todas las familias, todas las familias con al menos tres casos (de alto riesgo), todas las familias con CCR entre hermanos (moderado riesgo) y las familias con una media de edad inferior a 50 (de aparición temprana) sean comparables con los resultados de la reciente vinculación estudio realizado por Cicek et al
.
las 121 familias, incluyendo todos los sujetos de las dos sesiones de genotipado, se utilizaron para el análisis de ligamiento. Por lo tanto, dos archivos de marcador se fusionaron y 7256 marcadores se utilizaron en el análisis. Merlin por defecto permite un máximo de 24 bits para cada familia, ¿por qué cuatro grandes familias tenían que ser dividido. Las familias se dividieron de manera que cada sub-familia utilizó un ancestro común y estará alojado en el límite definido mientras se ejecuta el programa. Las 121 familias originales fueron analizados como (tuvo que ser dividido en tres una familia) 126.
Desde presencia de desequilibrio de ligamiento (LD) puede inflar las estadísticas de ligamiento multipunto, un umbral de r
2 = 0,1 se ha utilizado para evitar que los resultados falsos positivos se inflan las estadísticas [34]. LD entre los SNPs con r
2 & gt; 0,1 fue explicada, por MERLIN organizar los marcadores en conglomerados. MERLIN hace uso de las frecuencias de haplotipos población a asumir LD dentro de cada grupo. Para mantener la uniformidad en nuestros subconjuntos de estudio, los mismos grupos se utilizan de forma continua en todos los análisis.
Resultados
Un total de 600 individuos de 121 familias fueron genotipo con éxito. Los análisis se realizaron para todos y cada uno de los tres subgrupos diferentes; de alto riesgo, de riesgo moderado y familias de aparición temprana (tabla 1). No había ningún individuo estadísticamente significativa (por encima de tres) puntuación LOD o HLOD en cualquiera de los análisis (Figura 1). Sin embargo, había HLODs positivos por encima de dos (tabla 2).
a) Parcela de HLODs para todas las familias en el estudio, los modelos dominantes (en rojo) y recesivos (en azul) (n = 121).
b) LOD /HLOD parcela de estudio grupo con más de 3 individuos afectados (n = 27)
c) LOD /parcela HLOD del grupo de estudio con una edad media de diagnóstico. & lt; 50 (n = 8).
d) LOD /parcela HLOD del grupo de estudio con hermanos afectados (n = 49).
* Los valores negativos al de las calificaciones no se muestran graficados.
en b, c, d - LD están representados en rojo, HLODs representados en cyan
Grupo de Estudio
núm. Familias de
Vinculados Región
cm, SNP
Modelo
HLOD (α) MyBestPlay Todos families121 ---- Más de 3 affected279q31.1102.68, RS1338121Recessive2.212 (0,66) edad promedio de diagnóstico & lt; 5084p16.37.17, RS920683Recessive2.184 (1,00) 17p13.211.51, RS884250Recessive2.086 (1,00) Familias con Afectada Sibs49Xp22.337.42, RS2306737Recessive2.486 (0,79) Tabla 2. Resumen de los resultados de la vinculación colorrectal cáncer con HLODs máximas observadas superior a 2.
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Para las familias de alto riesgo (en total 27 familias) un locus en el cromosoma 9q31.1, mostró un HLOD por encima de dos asumiendo la herencia recesiva y se estima que el 66% de las familias vinculadas (tabla 2). Máxima fue de los marcadores rs1338121 con un HLOD de 2,2. LOD en el mismo locus en el modelo recesivo era 0,7. Para la enfermedad dominante este locus mostró una puntuación LOD de 1,4 y un HLOD de 1,6.
Para las familias de riesgo moderado (un total de 49 familias, se analizó como 50) un locus en la punta en el cromosoma Xp tenía LOD y HLOD por encima de dos con el máximo de 2,2 y 2,5, respectivamente, para los marcadores rs2306737 en el análisis recesivo ( Tabla 2). puntuación LOD y HLOD para el análisis dominante eran 1.8.
Por último, para el grupo de familias con aparición temprana de (solo 8 familias) dos loci mostraron LD resultados positivos y por encima de dos HLODs en el análisis recesiva (tabla 2). Uno era distal en 4p cromosoma con un LOD máximo y HLOD de 2,2 para rs920683 y el otro era en 17p13.2 cromosoma con un LOD máximo y HLOD de 2,0 para rs884250. El límite de detección para el análisis y HLOD dominante era 0.976 en el cromosoma 4p y 1,25 en el cromosoma 17p13.2. Los límites de detección fueron similares en paramétrico y no paramétrico de análisis y 100% ligado familias fueron asumidos para ambos loci.
Sin marcador de morosidad por encima de dos fue visto por cualquiera de las familias. HLODs superiores a 2 se presentan en la tabla 2. Todos los loci con un HLOD & gt; 1,0 en el análisis paramétrico se muestran en la tabla 3.
Grupo de Estudio Nº
Las familias de
región vinculado
cm, SNP
Modelo
HLOD (α) MyBestPlay Todos Families1211q32.1204.36, RS2032018Dominant1.191 (0,46) 5p15.233.99, RS879253Dominant1.258 (0,48) 9q22. 3197.96, RS4534181Dominant1.602 (0,59) 94,37, RS7037744Recessive1.632 (0,32) Xp11.2179.25, RS2015312Dominant1.414 (0,72) 4p16.32.97, RS736455Recessive1.653 (0,38) 6p21.164.36, RS722269Recessive1.892 (0,28) 8p2233.01, RS334206Recessive1.479 (0,26) 18p11.2140.13, RS1043925Recessive1.351 (0,27) Más de 3 affected271q32.2211.46, RS1507765Dominant1.414 (0,61) 2p16.277.83, RS1483869Dominant1.438 (0,60) 4q28.3134.94, RS426029Dominant1.045 (0,54) 5p15 .134.80, RS1505034Dominant1.678 (0,71) 9q31.1102.68, RS1338121Dominant1.672 (0,79) 12q13.1263.98, RS7532Dominant1.086 (0,51) 16q12.265.68, RS1990637Dominant1.556 (0,77) Xp11.2179.24, RS1560514Dominant1.788 (1,00) 1q25 .2178.47, RS227530Recessive1.554 (0,55) 4p16.32.97, RS736455Recessive1.903 (0,68) 18p11.2140.13, RS1043925Recessive1.605 (0,48) Xp11.367.42, RS1137070Recessive1.267 (0,56) edad promedio de diagnóstico & lt; 5082p16.374.90, RS1394207Dominant1.145 (1,00) 9p21.345.61, RS10757309Dominant1.614 (1,00) 10q22.186.06, RS1227938Dominant1.200 (1,00) 16q2180.78, RS17822576Dominant1.181 (1,00) 17p13.124.87, RS1391766Dominant1.258 (1.00) 1p3372.10, RS1934405Recessive1.244 (1,00) 6p21.167.58, RS4714772Recessive1.335 (1,00) 9p21.345.61, RS10757309Recessive1.501 (1,00) 10q26.3166.39, RS7072831Recessive1.239 (0,90) 18q11.242.92, RS12959039Recessive1.279 (1.00) familias con afectada Sibs494p15.238.72, RS216113Dominant1.112 (0,96) 6q23.3136.59, RS975676Dominant1.848 (1,00) Xp22.3311.69, RS749706Dominant1.860 (1,00) 6q14.191.67, RS885582Recessive1.241 (0,33) 12q23.1107.90, RS17290272Recessive1.034 (0,26) 14q24.378.12, RS888412Recessive1.032 (0,29) 20q13.3193.25, RS186659Recessive1.410 (0,37) Tabla 3. Resumen de vinculación colorrectales del cáncer con resultados HLODs máximas observadas entre 1 y 2.
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discusión
se utilizó genotipado de SNP para llevar a cabo un análisis de ligamiento en 121 familias CRC y no encontrar ningún resultado global estadísticamente significativas con un nivel de detalle o HLOD más de 3. Unas pocas familias grandes se dividieron para poder utilizar MERLIN, y perdió un poco de su poder en el análisis. El efecto de esto era de poca importancia.
Sin embargo, hemos encontrado LD y HLODs por encima de 2, sugerente de vinculación. Un estudio anterior vinculación utiliza 356 familias y mostró un locus con HLOD & gt; 3 (12q) y 4 con HLOD & gt; 2 (en los cromosomas 4q, 15q, 17q y 12q), todas ellas en el análisis dominante [26]. No encontramos apoyo a cualquiera de estas regiones en nuestro análisis.
En nuestro subestudio de las familias, de alto riesgo grande (más de tres affecteds), se encontró un locus en el cromosoma 9q31. La misma región se ha sugerido antes, aunque en los modelos dominantes, y fue identificado por aquí de nuevo mediante análisis de ligamiento en un modelo recesivo. Este locus fue previamente sugerido por un estudio de parejas de hermanos y un estudio de ligamiento utilizando en muchos parientes y también previamente por nosotros en una gran familia con cáncer de recto y adenomas [18-20]. Estos tres estudios utilizaron microsatélites para el genotipado, mientras que anteriores estudios de ligamiento utilizando SNPs fueron incapaces de replicar el locus [18,26,35]. Un estudio también ha mostrado un apoyo para la región con un haplotipo de cinco SNP en la región [36]. Dos genes han sido hasta la fecha sugiere que los genes de predisposición en esta región. En primer lugar, se sugirió que la expresión específica de alelo de la línea germinal resultó en una expresión reducida del gen alterando SMAD mediada por señalización [37] TGF-beta. En segundo lugar, un estudio del gen GALNT12 demostró truncando las mutaciones somáticas y de la línea germinal en pacientes con CRC, pero ninguno de los controles y los defectos genéticos en la vía de O-glicosilación en parte subyacen glicosilación aberrante, y de ese modo contribuir al desarrollo en un subgrupo de CRC [38] . La región sugerido por nuestro presente estudio se solapa bien con la región sugerido por una familia antes [19]. La región se extiende por más de casi 9 Mb e incluye los genes mencionados anteriormente y muchos de los demás. Cuatro familias contribuyen principalmente a la puntuación positiva, dominante y recesivo HLOD. Sólo una familia tenía una enfermedad de aparición temprana. El estudio Cicek se define para un grupo similar de 67 familias con un locus HLOD & gt; 3 (15q) y 4 con HLOD & gt; 2 (cromosomas 12q, 14q, 17q y XP) utilizando algún modelo dominante o recesivo (cromosoma 14). No encontramos apoyo a cualquiera de esas regiones en nuestro estudio. Sin embargo, tuvimos una HLOD & gt; 1 cerca de la región del cromosoma X.
Para las familias de riesgo moderado, con hermanos afectados solamente, una región en la punta en el cromosoma X se sugiere en modelo recesivo (máx HLOD = 2,2) y similar al locus del cromosoma 9 también hubo una positiva pero menor LOD usando un modelo dominante (0,7). Esta región es casi 6 Mb, no se ha sugerido antes y contiene numerosos genes candidatos. El estudio incluyó a 200 familias Cicek riesgo moderado y también utilizando modelo recesivo que identificaron un locus con un HLOD & gt; 3 (8q) y 4 loci con un HLOD & gt; 2 (cromosomas 1q, 6p, 8q y 22q). No hemos podido encontrar apoyo para cualquiera de los loci.
Finalmente se observó usando un modelo recesivo dos loci con altos HLODs (4p y 17p) para las familias de inicio temprano. Sin embargo, este grupo consistía de solo 8 familias. Familia 8 estaba también entre las familias de alto riesgo ligados al locus del cromosoma 9 y para este tamaño de la familia se espera que un estudio de todo el genoma debe generar vinculación a muchas regiones y por lo tanto será más falsos positivos. No hemos podido reproducir cualquiera de los loci de Cicek et al. utilizando el modelo dominante o recesivo (cromosomas 4q, 14q, 15q y 22q).
En un estudio previo se centra en el adenoma colorrectal y adenoma y carcinoma encontró vinculación con regiones cromosómicas en los cromosomas 18q21 y 2p22 en 69 familias, mientras que un sub análisis de 55 familias con cáncer de sólo mostró vinculación con el cromosoma 3q21-24 [21]. Ninguna de estas regiones fueron confirmados por el estudio Cicek o en el presente estudio. Es sorprendente que los estudios de ligamiento 4 incluyendo este, utilizando todos los SNP marcadores no generan ningún solapamiento loci [21,26,35]. Hay varias diferencias entre los estudios sin embargo, que son posibles explicaciones para esta discrepancia. El origen étnico de los sujetos en los estudios es diferente, es un estudio de EE.UU., uno es de la Holanda de, uno del Reino Unido y nuestro estudio se basa en la población sueca. Los tamaños de las muestras también son diferentes, el estudio de Estados Unidos tiene un total de 356 familias, los holandeses sólo siete familias numerosas, el estudio del Reino Unido el 69 y nuestras familias estudio 121. El proceso de contratación también difirió entre los cuatro estudios, pero en general la mayor parte de los diferentes resultados podría explicarse también por la biología y los diferentes elementos que influyen en cada uno de los grupos de muestras. Los futuros experimentos deben tener en cuenta esta heterogeneidad en su diseño.
Un poco para nuestra sorpresa, pudimos ver también LOD-score paramétricos positivos en este estudio en comparación con nuestros anteriores [22,23], donde sólo se obtuvieron HLODs. Esto podría estar relacionado con el hecho de que se utilizó SNPs en lugar de los microsatélites en este estudio. Los microsatélites son mucho más informativo y por lo tanto a menudo muy bajos límites de detección negativas se observan cuando una familia no está vinculado. En este experimento orientado SNP pocas familias tenían LD debajo de -2 y por lo tanto la facultad de excluir de ligamiento en nuestro experimento fue baja. Sin embargo, se retuvo el poder de detectar la vinculación (que hemos probado utilizando nuestra familia 24 con un LOD de 3 para el locus del cromosoma 9) [19]. El resultado también podría relacionarse con el hecho de que las familias en este estudio fueron pequeños en comparación con nuestros estudios anteriores utilizando 20 y 30 grandes genealogías [22,23]. Aquí hemos utilizado una estrategia diferente con 121 familias más pequeñas y en contraste con nuestros estudios de ligamiento anteriores hemos podido encontrar apoyo a la región candidata en el cromosoma 9. Antes utilizábamos SimWalk2 para el análisis de ligamiento con marcadores de microsatélites, pero no era propicia para el análisis de los datos de SNP . Para justificar el uso de MERLIN, analizamos la familia 24 y el cromosoma 9 utilizando SimWalk2 (datos no mostrados), que tuvo tres semanas para completar, pero obtiene resultados idénticos.
En conclusión, nuestro estudio de ligamiento proporcionó apoyo adicional para la región en el cromosoma 9, alguna evidencia de nuevos loci de estar implicado en el riesgo de cáncer colorrectal y no hay soporte para otros loci informó anteriormente. Esto sugiere la heterogeneidad Si familiar CRC debe influir en el diseño de futuros estudios de asociación y ligamiento.
Reconocimientos
La genotipificación se realizó por la Plataforma de Tecnología SNP en Uppsala, (www.genotyping.se). El apoyo de Bioinformática Infraestructura para Ciencias de la Vida (BILS) Se agradece.