Extracto
La evidencia de la investigación humana y animal indica que las vías metabólicas de colina pueden ser activadas durante una variedad de enfermedades, incluyendo el cáncer. Presentamos los resultados de un estudio de casos y controles de 2821 casos de cáncer de pulmón y 2923 controles que evaluaron las asociaciones de colina y la ingesta diaria de betaína con cáncer de pulmón. Utilizando análisis de regresión logística multivariable, se presenta una asociación significativa entre una mayor ingesta de betaína y un menor riesgo de cáncer de pulmón que varió según el consumo de tabaco. En concreto, no se observó una asociación significativa entre la ingesta de betaína y el cáncer de pulmón entre los no fumadores. Sin embargo, una mayor ingesta de betaína se asoció significativamente con un riesgo reducido de cáncer de pulmón entre los fumadores, y el efecto protector fue más evidente entre la corriente de ex fumadores: los fumadores actuales y anteriores, las RUP (IC 95%) de cáncer de pulmón para los individuos con más alto como en comparación con los cuartiles más bajos de consumo fueron 0,70 (0,55 a 0,88) y 0,51 (0,39 a 0,66), respectivamente. Se observó tendencia lineal significativa de una mayor ingesta de betaína y un menor riesgo de cáncer de pulmón entre los dos primeros (p
tendencia = 0,002) y la corriente (p
Trend & lt; 0,0001) los fumadores. Un efecto protector similar se observó también con la ingesta de colina, tanto en el análisis global, así como entre los fumadores actuales, con los valores de p para chi-cuadrado pruebas son 0,001 y 0,004 respectivamente, pero el efecto fue menos evidente, ya que no se observó una tendencia lineal. Nuestros resultados sugieren que la colina y la ingesta de betaína, sobre todo una mayor ingesta de betaína, pueden tener un efecto protector contra el cáncer de pulmón a través de la mitigación de los efectos adversos de fumar
Visto:. J Ying, Rahbar MH, Hallman DM, Hernández LM, Spitz MR , Forman MR, et al. (2013) asociaciones entre la ingesta dietética de colina y betaína y el Riesgo de Cáncer Pulmonar. PLoS ONE 8 (2): e54561. doi: 10.1371 /journal.pone.0054561
Editor: Yi Ning, Universidad Commenwealth Virginia, Estados Unidos de América
Recibido: 12 de septiembre de 2012; Aceptado: 13 de diciembre de 2012; Publicado: 1 Febrero 2013
Derechos de Autor © 2013 Ying et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. El estudio fue apoyado en parte por el premio NIH RO1 CA149462 y FAMRI joven científico clínico (YCSA) para OYG y RO1 CA55769 y CA127219 a MRS, así como por los Centros del NIH para el Premio Ciencia traslacional (NIH CTSA) subvención (UL1 RR024148), otorgado a la Universidad de Texas Health Science Center en Houston en 2006 por el Centro Nacional de Recursos de investigación (CNRR). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Los autores confirman que el Dr. Olga Gorlova ser un miembro del Consejo Editorial PLoS ONE no lo hace alterar su adhesión a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales.
Introducción
un locus en chr15q25 que incluye un conjunto de nicotínicos de la acetilcolina genes de la subunidad del receptor CHRNA3, CHRNB4 y se identificó a CHRNA5 estar fuertemente asociada con el riesgo de cáncer de pulmón en los estudios de asociación de todo el genoma, lo que sugiere la importancia potencial de la colina y sus metabolitos en el riesgo de cáncer de pulmón [1], [2]. La colina y betaína son nutrientes que pueden ser o bien obtenerse de la dieta o sintetizados metabólicamente. La colina, el precursor de la betaína, es abundantemente presente en las yemas de huevo, carne de vaca, pollo, hígado y soja [3], y se convierte a la betaína a través de un proceso de oxidación en dos etapas que se produce en las mitocondrias de hígado y riñón. La mayor parte de la colina restante se fosforila a fosfocolina por colina quinasa (CHK) y se convierte después en la fosfatidilcolina (PC) (Figura 1). La colina es importante para la estructura de la membrana celular, así como la neurotransmisión; se asocia con el desarrollo neurológico y la proliferación de células del hipocampo, diferenciación y apoptosis en los animales; y puede afectar el desarrollo del cerebro y las funciones cognitivas en los seres humanos [4]
Abreviaturas:. PC - fosfatidilcolina; PE - fosfatidiletanolamina; AdoMet - S-adenosilmetionina; AdoHcy - S-adenosil; THF - tetrahidrofolato; MTHF -5-metiltetrahidrofolato; Met - metionina; Hcy - homocisteína; DMG - dimetilglicina; MS - metionina sintasa; BHMT - betaína-homocisteína S-metiltransferasa; CBS - cistationina β-sintasa; vitamina B6 B6-; vitamina B12 B12.
La betaína es un nutriente abundante en los alimentos de origen animal, especialmente mariscos y alimentos de origen vegetal, tales como el salvado de trigo y espinacas [3], [5]. Es un donante de metilo para la reacción mediada por metiltransferasa betaína-homocisteína (BHMT) que convierte la homocisteína (Hcy) para metionina (Met) [6]. La betaína sirve como un osmolito que regula el volumen celular y protege las células y las proteínas de estrés ambiental tales como el estrés iónica y temperatura elevada [7]. Está implicado en el metabolismo del hígado [8], [9].
La colina, betaína, metionina y ácido fólico son los principales donantes de metilo en los seres humanos. La privación de donantes de metilo causa hipometilación del ADN. hipometilación del ADN Global, la hipermetilación regional de genes supresores de tumores y la hipometilación regional de oncogenes y genes prometastatic están asociados con casi todos los tipos de cáncer [10] - [15]. Muchos estudios han puesto de manifiesto las asociaciones entre la colina /metabolismo de la betaína y el cáncer [16] - [19], mientras que otros han examinado el papel de la ingesta diaria de colina y betaína y el riesgo para los diferentes tipos de cáncer, como el de mama, colorrectal, de ovario epitelial y cánceres de hígado [20] - [24]. Hasta donde sabemos, ningún estudio ha informado sobre la asociación entre el consumo de colina o betaína y el cáncer de pulmón. El cáncer de pulmón es el segundo cáncer más común, y la principal causa de muerte por cáncer, tanto en hombres y mujeres en los Estados Unidos, y hay una necesidad urgente de estrategias prometedoras de prevención de la dieta para reducir el riesgo de cáncer de pulmón, especialmente entre los fumadores. En el estudio actual, se explora la asociación entre el riesgo de cáncer de pulmón y la ingesta dietética de colina y betaína.
Materiales y Métodos
Sujetos de estudio
Este estudio forma parte de un estudio de casos y control epidemiológico molecular descrita previamente llevada a cabo por la Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center (UTMDACC) que tiene como objetivo evaluar los marcadores de susceptibilidad para el cáncer de pulmón [25], [26]. En resumen, los pacientes con diagnóstico reciente, histológicamente confirmado de cáncer de pulmón fueron reclutados antes de la iniciación de la radioterapia o la quimioterapia en UTMDACC entre julio de 1995 y febrero de 2009. Los controles sin un diagnóstico previo de cáncer (excepto cáncer de piel no melanoma) fueron reclutados de la Kelsey -Seybold Clínicas, el mayor grupo médico multidisciplinario privada de Houston. No hubo restricciones de edad, sexo, raza /origen étnico o etapa del cáncer, pero el estudio pretendía mantener a la cantidad de casos y controles dentro de cada condición de fumador, y la edad dentro de los 5 años de diferencia entre los casos y controles. Un total de 5942 individuos se incluyeron en el análisis. El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional UTMDACC.
Recogida de datos
Una entrevista personal de 45 minutos se llevó a cabo por un entrevistador entrenado UTMDACC investigación para cada sujeto recién contratado, mediante un cuestionario estructurado. Se obtuvo información sobre características sociodemográficas, el tabaquismo y la historia la exposición al humo de segunda mano (SHS), las condiciones y las exposiciones respiratorias previas, historial médico y antecedentes familiares de cáncer durante la entrevista. Los no fumadores fueron definidos como los individuos que fumaban menos de 100 cigarrillos en su vida. Los ex fumadores fueron definidos como personas que habían dejado de fumar al menos un año antes del diagnóstico (casos) o la entrevista (controles). Las personas que actualmente informó que fumaba o había dejado de fumar menos de un año antes de la inscripción fueron clasificados como fumadores actuales. Los individuos con un consumo diario de cigarrillos de al menos un paquete se consideraron fumadores empedernidos. la historia familiar de cáncer se basa en un diagnóstico de cáncer en al menos un familiar de primer grado. la exposición al polvo representa la presencia de cualquier tipo de exposición relacionados con el polvo incluyendo la exposición al serrín, polvo de carbón, arena, metal y algodón. exposición al humo ajeno se define como la exposición a cualquier tipo de segunda mano de humo (en el trabajo, en casa, o durante el tiempo libre fuera de casa o en el trabajo). Una puntuación de adicción a la nicotina (0-10) se calculó usando una prueba de Fagerström modificado de Dependencia de la Nicotina (FTND) y se utiliza como una medida de la dependencia de la nicotina [25].
Se recogieron datos dietéticos utilizando una versión modificada de la hábitos de salud y de frecuencia Historia Cuestionario Cuestionario de Alimentos (CFA), desarrollado por el Instituto Nacional del cáncer. La validez y la fiabilidad de este cuestionario se ha documentado [27], [28]. La FFQ incluye una lista semi-cuantitativa de 214 alimentos y bebidas incluyendo alimentos étnicos populares en la comunidad de Houston, así como preguntas sobre el uso de vitaminas y suplementos minerales, comer en los restaurantes, y los métodos de preparación de alimentos. El cuestionario evalúa la ingesta de alimentos de costumbre durante el año previo a la inscripción en el estudio de los controles y durante el año previo al diagnóstico de casos. La ingesta de nutrientes se calculó utilizando la versión 5.9 Plus + DIETSYS programa de análisis de la dieta (Bloque dietética Data Systems, Berkeley, CA) para calcular gramos de ingesta por día.
La base de datos del USDA para el contenido de colina de alimentos comunes, lanzamiento 2 [29] se utilizó para obtener la composición de colina y betaína de alimentos individuales. Fuente de las calorías totales y valores alcohol para alimentos y bebidas fuera de Referencia Estándar, Release 21 [30]. Se calculó la ingesta media diaria de colina y betaína multiplicando la frecuencia de consumo de cada alimento por su contenido de colina y betaína, y una medida resumida de todos los alimentos que se ha generado para la colina y betaína. La ingesta total de colina se calcula como la suma del consumo de colina desde la libertad de colina, fosfatidilcolina, fosfocolina, glicerofosfocolina y esfingomielina.
Análisis estadístico
El conjunto de datos inicial incluyó 2925 casos de cáncer de pulmón y 3017 controles. La ingesta calórica total osciló entre el 5 10965 kcal /día. Los individuos con ingesta total de calorías por debajo del 1
er y por encima del 99
º percentiles para cada sexo fueron considerados como valores atípicos y fueron excluidos del análisis. La ingesta calórica total en la muestra restante varió desde 749 hasta 5.939 kcal /día para los hombres, y 593 a 5.522 kcal /día para las mujeres, siendo excluidos 181 individuos. Diecinueve personas (0,3%) fueron excluidos debido a los datos sobre la raza /origen étnico falta o por ser distinto de afroamericanos, hispanos o blancos no hispanos.
La ingesta dietética de colina y betaína se ajustó por el total de calorías que utilizan el método residual propuesto por Willett
et al.
[31]. consumo de colina y betaína de energía ajustados fueron categorizados en cuartiles en función de sus distribuciones en los controles. Se utilizó regresión logística para evaluar las asociaciones entre la ingesta de colina y betaína y el cáncer de pulmón. Sobre la base de estudios anteriores [26], [32] - [35], la edad, el sexo, la raza /origen étnico, el tabaquismo, la exposición al polvo, enfermedades respiratorias diagnosticadas previamente (fiebre del heno, asma y enfisema), historia familiar de cáncer, SHS en los no fumadores, la dependencia de la nicotina (índice de adicción) y la exposición acumulado de tabaco (fumar paquete-año) entre los fumadores, tiempo desde el abandono del hábito de fumar para los ex fumadores, así como el consumo de alcohol y la ingesta total de energía fueron consideradas como posibles factores de confusión para la asociación entre la colina y la ingesta de betaína y cáncer de pulmón. Todos los factores de confusión pertinentes potenciales se ensayaron para la asociación con la colina y la ingesta de betaína, así como con el riesgo de cáncer de pulmón. Las variables asociadas tanto con colina o la ingesta de betaína y el riesgo de cáncer de pulmón a nivel de significación de p & lt; 0,25, que también cambió la razón de probabilidad de crudo asociación entre la colina o la ingesta de betaína y el cáncer de pulmón en un ≥10%, se consideraron como factores de confusión [23]. Edad, sexo, raza /origen étnico y condición de fumador son conocidos factores de confusión y se incluyeron en los modelos de regresión multivariable junto con la ingesta calórica total, para el análisis de todo el conjunto de datos, y la edad, el sexo, la raza /origen étnico y la ingesta calórica total se incluyeron en los modelos de regresión estratificada por el consumo de tabaco. Las pruebas de tendencias lineales se evaluaron mediante la aplicación de pruebas de Wald con los valores ordinales de las variables correspondientes, introducen como variables continuas.
Las interacciones entre cada uno de covarianza (que no sean el consumo de tabaco) y el consumo de colina o betaína fueron probados individualmente utilizando la razón de verosimilitud ( LR) pruebas. Las variables que no eran ni confusión ni modificadores del efecto fueron excluidos del modelo.
Para asegurarse de que no hay factores de confusión fueron eliminados debido a nuestros estrictos criterios de selección de modelos, los modelos de regresión multivariable completas contenían todos los posibles factores de confusión evaluados individualmente y los factores de riesgo que se enumeran en el texto anterior se pusieron a prueba y se compara con los modelos anteriormente reducidos.
para todas las variables binarias, se añadió una tercera categoría para denotar observaciones faltantes. Entre todas las variables continuas, sólo tres variables contenían datos que faltan, y el missingness máxima fue del 2%. Por lo tanto, los datos faltantes fueron ignoradas durante los análisis. Zero fue asignado a fumar variables relacionadas paquete de años de fumar y además índice, que nunca han fumado. Edad actual fue asignado a tiempo variable desde el abandono del hábito de fumar de los fumadores nunca, y 0 fue asignado a los fumadores actuales para la variable.
Se analizaron todos los datos utilizando SAS versión 9.2 (SAS Inc, Cary, NC).
resultados
Después de la limpieza y tratamiento de datos, 5744 de 5942 individuos permanecieron para el análisis, que incluyó 2821 casos y 2923 controles. Características demográficas de las estadísticas de la muestra y de resumen para posibles factores de confusión se muestran en la Tabla 1. No hubo diferencias significativas (p & lt; 0,05) entre los casos y controles para todas las variables indican con excepción de las calorías totales y el consumo de alcohol. Todas las variables en la Tabla 1 fueron significativamente (p & lt; 0,05). Asociado con la ingesta de betaína, mientras que la raza /origen étnico, sexo, tabaquismo, exposición al polvo, el índice de adicción y el consumo de alcohol se asociaron significativamente con el consumo de colina (datos no mostrados)
Se encontraron asociaciones lineales significativas entre el consumo de tabaco y la ingesta calórica total, así como la ingesta de colina y betaína (Tabla 2). ingesta calórica total más alta se observó con la condición de fumador elevada, donde la ingesta calórica media aumentó de 2032 kcal /día entre los no fumadores, a 2337 kcal /día entre los fumadores actuales (p
Trend & lt; 0,0001). Del mismo modo, la ingesta de colina ajustados en función de la energía fue el más bajo entre los que nunca habían fumado (media = 298,3 mg /día) y la más alta entre los fumadores actuales (media = 305,7 mg /día, p
tendencia = 0,038). Por el contrario, se observó una tendencia a la disminución significativa de la ingesta de betaína con una mayor condición de fumador, donde los no fumadores tenían la ingesta de betaína media más alta (55,7 mg /día), y los fumadores actuales tenían la ingesta media más baja (42,7 mg /día, p
Trend & lt; 0,0001) guía empresas
Paquete de años de fumar fue identificado como un factor de confusión de la asociación entre la ingesta de betaína y el cáncer de pulmón.. Nuestro modelo reducido de la ingesta de betaína, por tanto, ajustada por edad, sexo, raza /origen étnico, la ingesta total de calorías, paquetes-años de tabaquismo y el consumo de tabaco. Bajo este modelo, se observó una asociación inversa significativa entre la ingesta de betaína y el cáncer de pulmón en el análisis global, donde se combinaron las personas de diferente condición de fumar (p
general & lt; 0,0001, Tabla 3). En relación con los del cuartil más bajo de la ingesta de betaína, los individuos en el cuartil más alto de la ingesta de betaína eran 33% menos propensos a ser los casos de cáncer de pulmón (OR = 0,67 IC del 95%: 0,58 a 0,79). La odds ratio para los que están en cuartiles segundo y tercero de la ingesta de betaína ajustado, en relación con los del cuartil más bajo, eran (IC del 95%: 0,71 a 0,96) y 0,83 (IC del 95%: 0,67 a 0,90) 0,78, respectivamente. prueba de tendencia sugiere una tendencia lineal significativa entre el aumento de la ingesta de betaína y la disminución de riesgo de cáncer de pulmón (p
Trend & lt; 0,0001). Sin modificación del efecto fue identificado por la asociación entre el consumo de betaína y el cáncer de pulmón. El modelo completo no cambió la asociación (p
general = 0,0006, p
Trend & lt; 0,0001). Los análisis utilizando modelos reducidos muestran que, cuando se estratificó por el hábito de fumar, no hubo una asociación significativa entre la ingesta de betaína y el riesgo de cáncer de pulmón entre los no fumadores, ya sea en cuartiles individuales o estadísticas generales (p
global = 0,635). Tampoco se identificó una tendencia lineal (p
tendencia = 0,702). Sin embargo, no se observaron asociaciones significativas entre los dos primeros (p
global = 0,023) y los fumadores actuales (p
general & lt; 0,0001), con una tendencia inversa por la ingesta de betaína. Entre los ex fumadores, la asociación fue significativa sólo en el cuartil más alto de la ingesta de betaína, donde el odds ratio (IC del 95%: 0,56 a 0,89) 0,71. Tendencia de la prueba identificó una tendencia lineal significativa entre el aumento de la ingesta y la reducción de O (p
tendencia = 0,002). La asociación entre la ingesta de betaína y el cáncer de pulmón fue más evidente entre los fumadores actuales, donde se observaron asociaciones significativas en todos los cuartiles superior en relación con el cuartil más bajo. Para el
ª cuartil 2, OR = 0,70, IC del 95%: 0,55-0,88; para el 3
er cuartil, OR = 0,75; IC del 95%: 0,59-0,95; y para el cuartil más alto, o CI = 0,51, 95%: 0,39 a 0,66, con una tendencia lineal significativa, p
Trend & lt; 0,0001. Se observaron resultados similares cuando los análisis se realizaron utilizando modelos completos.
No hay factores de confusión, aparte de sexo, raza /origen étnico, la ingesta total de calorías, el consumo de tabaco y la edad fueron identificados por la asociación entre el consumo de colina y pulmón cáncer, y por lo tanto, sólo estas covariables se incluyeron en nuestros modelos multivariables finales para la reducción de la colina. De manera similar a la betaína, ninguna variable se identificó como modificadores del efecto de la ingesta de colina. Se observó una asociación negativa significativa entre la ingesta de colina y el cáncer de pulmón tanto para el análisis global (p
global = 0,001, modelo reducido; p
global = 0,017, modelo completo; Tabla 4) y entre los fumadores actuales (p
global = 0,004, modelo reducido; p
global = 0,047, modelo completo), donde la ingesta de colina se asocia con la reducción de las probabilidades de cáncer de pulmón. Sin embargo, no se observó una asociación significativa entre los fumadores y los ex bargo. Aunque se observaron asociaciones significativas en algunos cuartiles individuales, la prueba global de tendencia lineal no fue significativa, ya sea en el análisis global (p
tendencia = 0,118, modelo reducido; p
global = 0,334, modelo completo) o cualquiera de las categorías de fumar. Los valores de p de la prueba de Wald para las pruebas de tendencia fueron 0,070, 0,843 y 0,113, respectivamente, para los fumadores que nunca, antiguos y actuales con modelos reducidos, y 0,058, 0,299 y 0,260, respectivamente, en los modelos completos. Estadísticamente no se observó ninguna interacción significativa entre la ingesta de colina y betaína (datos no mostrados).
Discusión
En el presente estudio, se presenta por primera vez la asociación entre la colina y betaína la ingesta alimentaria y el riesgo de cáncer de pulmón. Nuestro estudio demostró que tanto la colina y la ingesta dietética betaína se asociaron significativamente con el riesgo de cáncer de pulmón, pero la evidencia para el efecto de la betaína era más fuerte. En concreto, en comparación con aquellos en el cuartil más bajo de ingesta, los individuos con un mayor consumo de betaína tenían menos probabilidades de cáncer de pulmón. Una tendencia estadísticamente significativa se observó con el aumento de la ingesta de betaína y la disminución de las probabilidades de cáncer de pulmón, lo que sugiere que una mayor ingesta de betaína puede tener un efecto protector contra el cáncer de pulmón. Del mismo modo, se observó un efecto protector significativo de la ingesta de colina, pero no se observó ninguna tendencia lineal.
Múltiples estudios han examinado la asociación entre la colina y la ingesta dietética de betaína y varios tipos de cáncer, y diferentes efectos de los dos nutrición se ha informado de factores. consumo de colina superior se había observado que se asocia con un riesgo elevado de adenoma colorrectal, mientras que el aumento de la ingesta de betaína se asoció con un riesgo reducido de la enfermedad [20]. Xu
et al.
Informó en un estudio de casos y controles de base poblacional que una mayor ingesta de colina libre se asocia con un menor riesgo de cáncer de mama. Un mayor consumo de betaína, colina libre y fosfocolina se asociaron con una reducción de todas las causas, así como la mortalidad específica por cáncer de mama, mientras que no se observó asociación de la ingesta total de colina ya sea en el riesgo o la mortalidad del cáncer de mama [23], [24] . Los informes de los estudios existentes muestran una mayor variación en el efecto de la ingesta de colina en comparación con la ingesta de betaína. Esto es probablemente porque varias fuentes contribuyen a la ingesta total de colina (colina libre, fosfocolina, fosfatidilcolina, etc.), mientras que la fuente de entrada para la betaína es relativamente simple. Como resultado, podría ser más difícil de obtener una medición precisa de la ingesta de colina total, que por lo tanto, conduce a una alta variación en las asociaciones observadas. También es posible que, a pesar de colina y betaína están en la misma ruta metabólica, diferentes mecanismos están involucrados en los efectos aguas abajo en diferentes enfermedades. Cambios en el metabolismo de colina se han reportado en muchos tipos de cánceres. Aumento de la tasa de transporte de colina y elevada fosforilación de colina a fosfocolina y la oxidación a la betaína se observaron en el cáncer de mama [16]. CHK y PC-fosfolipasa C específica, las enzimas que contribuyen a la biosíntesis de PC y la degradación, se activaron tanto en línea celular de cáncer epitelial de ovario, así como el tejido canceroso [17]. De manera similar, se detectaron niveles elevados de CHK, fosfocolina y PC en tejido de cáncer de colon, lo que sugiere que la activación de las rutas metabólicas de colina puede jugar un papel en la carcinogénesis [18], [19].
Fumar cigarrillos se ha observado que aumentar el gasto de energía [36], pero se desconocen los mecanismos. Los fumadores tienen diferentes preferencias dietéticas que los no fumadores. En general, los fumadores tienden a comer menos frutas y verduras que los no fumadores, pero consumen más productos cárnicos, grasas saturadas, el café y el alcohol, y tienen una mayor ingesta total de energía [34], [37]. De acuerdo con estudios anteriores, se observó un aumento significativo de la ingesta calórica total con el tabaquismo. Además, un aumento significativo de la ingesta de colina, junto con una reducción de la ingesta de betaína, se observó desde bargo con la anterior a los fumadores actuales. Puesto que la carne, yema de huevo, el hígado y el tocino son las principales fuentes de colina, y productos de trigo entero y vegetales verdes son ricos en betaína, nuestra conclusión de que el tabaquismo está asociado con betaína menor pero mayor consumo de colina es razonable.
Se ha observado una fuerte influencia del tabaquismo sobre la asociación inversa entre la ingesta de betaína y el cáncer de pulmón. Los análisis estratificados por el consumo de tabaco reveló que una mayor ingesta de betaína no tenía ninguna asociación estadísticamente significativa con el riesgo de cáncer de pulmón entre los no fumadores. Sin embargo, una mayor ingesta de betaína se asoció significativamente con un menor riesgo de cáncer de pulmón entre los dos actuales y ex fumadores, con un fuerte efecto protector en los fumadores actuales. Es bien sabido que el tabaquismo es el principal factor de riesgo para el cáncer de pulmón. Nuestros hallazgos sugieren que la ingesta de betaína puede mitigar los efectos adversos del consumo de tabaco, si bien puede que no sea importante como factor de protección entre los no fumadores. Se necesitan más estudios para dilucidar los mecanismos de esta asociación
.
El efecto del tabaquismo sobre la asociación entre el consumo de colina y el cáncer de pulmón fue menos evidente en comparación con betaína. años-paquete de tabaco no se asoció significativamente con el consumo de colina, y no se observó ningún efecto de confusión de la variable de la asociación entre el consumo de colina y el cáncer de pulmón. La influencia del tabaco sobre la asociación entre el consumo de colina y el cáncer de pulmón también no era tan evidente como la de la ingesta de betaína. Una asociación significativa sólo estaba presente entre los fumadores actuales, y no se observó ninguna tendencia lineal con el aumento de la ingesta. Nuestros resultados sugieren que el consumo de colina también puede mitigar los efectos adversos del tabaquismo sobre el cáncer de pulmón, pero el efecto fue más suave, y fue independiente de la cantidad de la ingesta.
Hemos observado que tanto el consumo de colina y betaína se asoció negativamente con el riesgo de cáncer de pulmón. A pesar de que hasta donde sabemos, ningún estudio ha informado sobre el efecto de la ingesta dietética de colina y betaína sobre el tabaquismo o el cáncer de pulmón, múltiples estudios han puesto de manifiesto una fuerte asociación entre los principales factores nutricionales en el metabolismo y cáncer de pulmón de un carbono y /o fumar. Los resultados fueron en gran medida coherente con nuestros hallazgos. se informó de concentraciones de colina y betaína de plasma que se asocia inversamente con el tabaquismo [5]. Se ha informado de que la ingesta de folato en la dieta se asoció con un menor riesgo de cáncer de pulmón entre los dos ex [32], [38] y los fumadores actuales [38]. Una asociación inversa significativa entre el riesgo de cáncer de pulmón y las concentraciones séricas de ácido fólico, la metionina y vitamina B6 en los fumadores actuales y anteriores también se informó [39]. La colina, metionina y ácido fólico interactúan donde homocisteína es convertida en metionina [40]. Durante la privación de colina, el consumo de ácido fólico aumenta en ratas [41], mientras que la deficiencia de folato resultó en concentraciones de colina reducidos en el hígado de ratas [42]. Debido a las interrelaciones entre los nutrientes implicados en el metabolismo de un carbono, creemos que nuestros resultados de un posible efecto protector del consumo de colina y betaína contra el cáncer de pulmón son consistentes con estudios previos.
metabolismo de un carbono incluye una compleja red de vías bioquímicas, que implican interacciones entre colina, betaína, varias vitaminas del grupo B, así como la homocisteína y metionina (Figura 1) [40]. variaciones epigenéticas del ADN, en particular los sitios de metilación CpG, son importantes para la regulación del genoma [43] - [45]. La alteración de la metilación del ADN y alteración de la reparación del ADN debido a la deficiencia de donantes de metilo (ácido fólico, colina, betaína o metionina) en el metabolismo de un carbono se cree que es el mecanismo subyacente para la carcinogénesis [46] - [48]. Dadas estas hipótesis, el consumo alto de la colina y betaína puede ayudar a prevenir el efecto adverso resultado de la hipometilación del ADN o restaurar el mecanismo de reparación del ADN, y por lo tanto, conducen al riesgo de cáncer reducido.
Las alteraciones en la metilación del ADN de fumar pueden contribuir para el efecto diferencial de fumar sobre la asociación entre la ingesta de colina /betaína y el cáncer de pulmón. El tabaquismo se ha asociado tanto alterado metilación global de [49], [50] y la metilación diferencial de genes relacionados con el cáncer [51] - [53]. Breitling
et al
. informó un estudio de todo el genoma que identifica un locus con CpG metilación significativa bajada en los fumadores pesados en comparación con no fumadores [54]. Se puede plantear la hipótesis de que la variación del efecto de la betaína por el consumo de tabaco podría debido a la diferencia en los patrones de metilación en los fumadores y los no fumadores. Sin embargo, nuestro estudio no está diseñado para sacar conclusiones sobre el mecanismo y un estudio separado debe llevarse a cabo para explorar aún más esta posibilidad.
El presente estudio cubre un amplio rango de edades (desde 21 a 94) y la raza /grupos étnicos (afroamericanos, los hispanos y los blancos no hispanos). En comparación con muchos otros estudios de casos y controles, nuestro estudio incluyó un gran número de personas y un número suficiente de casos y controles para todas las categorías de admisión de fumar y la dieta. Por lo tanto, permitió análisis estratificados con tamaño de muestra relativamente grande en cada estrato. Además, desde que la encuesta se realizó en pacientes recién diagnosticados de cáncer, y se pidió a los pacientes que informen su dieta pre-diagnóstico (un año antes del diagnóstico), cualquier cambio posterior al diagnóstico en la dieta no deben afectar a los resultados.
Las limitaciones de este estudio de casos y controles incluyen un posible sesgo de selección. Los controles en el presente estudio fueron reclutados de clínicas. En comparación con los controles sanos de la población general, estos controles eran más propensos a tener otros tipos de enfermedades, y por lo tanto, la distribución de la colina y el consumo de betaína en nuestros controles pueden no reflejar completamente la de los controles reclutados de la población general. Sin embargo, desde MDACC es un importante centro de referencia para los casos de cáncer en el área de Houston, y que Kelsey-Seybold Clínicas es el mayor grupo médico privado que incluye más de 20 clínicas en todo Houston, casos y controles son representativos de los individuos de la misma zona. Por otra parte, la recogida de muestras sin restricciones por edad, sexo y origen étnico aseguró que las conclusiones fueron extraídas de una base de población más amplia y más general, lo que puede ayudar a aliviar el problema de sesgo de selección. En segundo lugar, debido a la naturaleza de los estudios de la encuesta, el recuerdo impreciso puede ser un problema, y FFQ puede introducir errores de medición que llevan a estimaciones sesgadas, probablemente hacia la dirección que atenúa la verdadera asociación [55]. Aunque es más probable que la ingesta nutricional afecta el riesgo de cáncer que a la inversa, también es posible que el consumo de la dieta no es la causa directa de la enfermedad, sino más bien confunde el efecto de otros factores. Un estudio de cohorte con los datos de consumo de la nutrición a largo plazo o un análisis de la aleatorización mendeliana de marcadores genéticos implicados en el metabolismo de la colina y betaína puede ayudar a entender mejor la relación entre la ingesta de colina y betaína y el riesgo de la enfermedad. Por otra parte, no podemos descartar la posibilidad de posibles factores de confusión residual o factores de confusión no identificados durante el análisis, lo que puede dar lugar a resultados sesgados.
En conclusión, se observó que tanto la colina y la ingesta dietética betaína eran protectores contra el cáncer de pulmón, pero el efecto protector fue más evidente con la ingesta de betaína, y fue fuertemente influenciado por el tabaquismo. Proponemos que la ingesta dietética de colina y betaína, sobre todo una mayor ingesta de betaína, puede reducir el riesgo de cáncer de pulmón mediante la mitigación de los efectos adversos del consumo de tabaco.