Extracto
Antecedentes
Los estudios han reportado resultados contradictorios en cuanto a la existencia de una asociación entre la ingesta de ácido fólico y el riesgo de cáncer de pulmón. El propósito de este estudio fue resumir las pruebas de los estudios de cohorte prospectivos con respecto a esta relación mediante el uso de un enfoque de meta-análisis de dosis-respuesta.
Metodología y Principales conclusiones
En septiembre de 2013, que llevaron a cabo búsquedas electrónicas en PubMed, Embase y la Cochrane Library para identificar los estudios que analizan el efecto de la ingesta de folato en la incidencia de cáncer de pulmón. Sólo se incluyeron estudios de cohorte prospectivos que informaron las estimaciones del efecto sobre la incidencia de cáncer de pulmón con intervalos de confianza del 95% (IC) para más de 2 categorías de la ingesta de folato. En general, se examinaron 9 estudios de cohorte de informes de los datos de 566,921 individuos. La ingesta elevada de folato tuvo poco efecto sobre el riesgo de cáncer de pulmón (cociente de riesgos [RR], 0,92; IC del 95%, 0,84-1,01; p = 0,076). Dosis-respuesta meta-análisis también sugerido que un aumento /día 100 mg en la ingesta de folato no tuvo ningún efecto significativo en el riesgo de cáncer de pulmón (RR, 0,99; 95% CI, 0,97 a 1,01; P = 0,318). El análisis de subgrupos sugiere que el potencial efecto protector de la ingesta de ácido fólico baja (100-299 mg /día) fue más evidente en las mujeres que en los hombres, mientras que lo contrario era cierto de la ingesta elevada de folato (& gt; 400 mg /día). Por último, los análisis de subgrupos de un /día de la subasta de 100 mg en la ingesta de folato indicó que su potencial efecto protector fue más evidente en los hombres que en las mujeres.
Conclusión /Importancia
Nuestro estudio reveló que la ingesta de folato tenido poco o ningún efecto sobre el riesgo de cáncer de pulmón. Los análisis de subgrupos indicó que una mayor ingesta de folato se asoció con un riesgo reducido de cáncer de pulmón en los hombres. Por otra parte, la baja ingesta de folato podría ser un factor de protección para las mujeres, y la ingesta elevada de folato para hombres con fotos
Visto:. Zhang YF, Zhou L, Zhang HW, Hou AJ, Gao HF, Zhou YH (2014) Asociación entre la ingesta de folatos y el riesgo de cáncer de pulmón: una dosis-respuesta Meta-análisis de estudios prospectivos. PLoS ONE 9 (4): e93465. doi: 10.1371 /journal.pone.0093465
Editor: William B. Coleman, Universidad de Carolina del Norte Facultad de Medicina, Estados Unidos de América
Recibido: 23 Enero, 2014; Aceptado: March 4, 2014; Publicado: 8 Abril 2014
Derechos de Autor © 2014 Zhang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue financiado por la Fundación de Ciencias Naturales de Shanghai (Grant No. 12ZR1422800) y el programa de talentos de formación de Shanghai hospital de Séptimo Popular (Grant No. QMX2014-01). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo, tanto para hombres y mujeres, y aproximadamente 1,5 millones de nuevos casos se diagnostican cada año [1] - [2]. Para las últimas décadas, los estudios han demostrado que las frutas y verduras se asocia con una menor incidencia de cáncer de pulmón [3]; Por lo tanto, suplementos de vitaminas son ampliamente utilizados para la quimioprevención del cáncer de pulmón debido a los hábitos dietéticos son difíciles de cambiar [4]. Además, ácido fólico es un precursor de la coenzima principal implicado en la transferencia de grupos de un carbono esencial para la síntesis de ADN y metilación; por lo tanto, ácido fólico ha planteado la hipótesis de estar asociado con el riesgo de cáncer [5] - [6].
Los estudios epidemiológicos han sugerido que una dieta saludable y estilo de vida son críticos para la prevención de cáncer de pulmón [7] - [8]. La ingesta dietética de frutas y verduras ha estado estrechamente relacionada con el riesgo de cáncer de pulmón. Entre los subtipos de vitaminas suplementarias, espectáculos de folato prometen para la inhibición de la carcinogénesis y la reducción del riesgo de cáncer de pulmón en una cierta dosis. Sin embargo, los datos sobre el efecto de la ingesta de folato en la posterior incidencia de cáncer de pulmón son limitadas y no concluyentes.
Los resultados de un estudio prospectivo anterior indican que la ingesta elevada de folato se asoció con un menor riesgo de cáncer de pulmón [9 ], mientras que otro estudio mostró que tenía un efecto limitado en el suero [10]. Es particularmente importante aclarar la ingesta de folato diaria óptima, ya que no se ha determinado definitivamente. En este estudio, hemos realizado una dosis-respuesta meta-análisis de estudios prospectivos disponibles para determinar la asociación entre la ingesta de folato y la incidencia de cáncer de pulmón. También se realizó un meta-análisis de dosis-respuesta para cuantificar el riesgo de cáncer de pulmón con un incremento adicional en la ingesta de folato en la población general.
Métodos
Orígenes de datos, estrategia de búsqueda y selección criterios
Esta revisión se realizó e indicará con arreglo a los siguientes Puntos de Información preferidos para Revisiones sistemáticas y Meta-Análisis Declaración emitidas en 2009 (Lista de verificación S1) [11]. Cualquier estudio prospectivo que examina la relación entre la ingesta de folato y la incidencia de cáncer de pulmón era elegible para su inclusión en nuestro estudio, y no hay restricciones se colocaron en el idioma o estado de publicación (publicado, en prensa o en curso). Se realizaron búsquedas en PubMed, Embase y las bases de datos electrónicas Cochrane Library para los artículos publicados hasta septiembre de 2013, y utilizamos "(" folato "O" ácido fólico ") y (" cáncer "O" neoplasia "O" carcinoma ") y (" grupo de edad "OR" estudios de cohortes "OR" anidar los estudios de casos y controles ")" como los términos de búsqueda. También llevamos a cabo búsquedas manuales de las listas de referencias de todos los artículos originales y de revisión relevantes para identificar estudios elegibles adicionales. El encabezamiento de materia médica, métodos, población de pacientes, el diseño, la exposición y las variables de resultado de estos artículos se utilizaron para identificar los estudios pertinentes.
La búsqueda bibliográfica se llevó a cabo de forma independiente por 2 autores (YFZ y HFG) con una método estándar. Cualquier inconsistencia entre estos 2 autores fueron resueltos por el autor primario (YHZ) hasta que se alcanzó un consenso. El estudio fue elegible para su inclusión si se cumplen los siguientes criterios: (1) el estudio tenía un diseño prospectivo (cohorte prospectivo o estudio de casos y controles anidados futura); (2) el estudio investigó la asociación entre la ingesta de ácido fólico y el riesgo de cáncer de pulmón; y (3) las estimaciones del efecto (riesgo relativo [RR], hazard ratio [HR], u odds ratio [OR]), y el 95% de intervalo de confianza (IC) se utilizaron para comparar la ingesta de altos y bajos de folato. Se excluyeron todos los estudios de casos y controles debido a diversos factores de confusión podrían sesgar los resultados.
Recolección de datos y Evaluación de la Calidad
Los datos recogidos incluyeron el primer autor o el nombre del grupo de estudio, año de publicación, país, el diseño del estudio, la evaluación de la exposición folato, tamaño de la muestra, la edad al inicio del estudio, el sexo, la duración del seguimiento, las estimaciones del efecto y los IC del 95%, las categorías de comparación, y las covariables en el modelo ajustado plenamente. También se extrajeron los números de casos /personas o personas-año, el efecto de las diferentes categorías de exposición, y el 95% IC. Para los estudios que informaron varios RR multivariable ajustado, seleccionamos la estimación del efecto ajustado al máximo los factores de confusión potenciales.
La escala Newcastle-Ottawa (NOS) [12], que es bastante amplia y ha sido parcialmente validado para evaluar la calidad de los estudios observacionales en un meta-análisis, se utilizó para evaluar la calidad metodológica [13]. La NOS se basa en los siguientes 3 subescalas: la selección (4 material), la comparabilidad (1 punto), y el resultado (3 artículos); un "sistema de estrellas" (rango, 0-9) se utiliza para la evaluación (Tabla S1). La extracción de datos y evaluación de la calidad se realizaron de forma independiente por 2 autores (HFG y LZ). Sobre esta información, y resuelto de forma independiente por un autor adicional (YHZ) después de referirse a los estudios originales.
Análisis estadístico
Hemos examinado la relación entre la ingesta de ácido fólico y el riesgo de cáncer de pulmón sobre la base de las estimaciones del efecto (RR, OR, o HR) y 95% IC publicados en cada estudio. En primer lugar, se utilizó el modelo de efectos aleatorios [14] - [15] para el cálculo de RR de resumen e IC 95% para la alta versus baja ingesta de folato. En segundo lugar, hemos transformado estimaciones de riesgo específicos de la categoría en estimaciones RR asociados con un aumento en la ingesta de folato de 100 mg /día utilizando el método de los mínimos cuadrados generalizados para la tendencia estimación [16]. Estas estimaciones se calcularon asumiendo una relación lineal entre el logaritmo natural de RR y el aumento de la ingesta de folato. El valor asignado a cada categoría de folato fue el punto medio de categorías cerradas y la mediana para las categorías abiertas (suponiendo una distribución normal para la ingesta de folato). Se combinaron los RR para cada aumento /día 100 mg en la ingesta de folato mediante el uso de los resultados de un modelo de efectos aleatorios meta-análisis [14]. En tercer lugar, se realizó una dosis-respuesta de efectos aleatorios meta-análisis del logaritmo natural correlacionada de RR o horas a través de las categorías de ingesta de folato [16] - [17]. Para derivar la curva de dosis-respuesta, modelamos folato mediante el uso de splines cúbicos restringidos con 3 nudos en porcentajes fijos, 10%, 50% y 90%, de la distribución [16]. Este método requiere el conocimiento de la distribución de los casos y las personas o personas-año, así como las estimaciones del efecto (RR, OR, o HR) con la estimación de la varianza durante al menos 3 categorías de exposición cuantitativos. Cuarta ingesta, ácido fólico también se analizó considerando una dosis específico del estudio, y la categoría de consumo más bajo se utilizó como referencia durante todo el análisis. Si no hay participantes fueron diagnosticados con cáncer de pulmón en la categoría más alta ingesta de un estudio, los participantes en la categoría más alta se incluyeron en la categoría segunda más alta de admisión.
La heterogeneidad entre los estudios se investigó mediante el uso de la estadística Q, y consideramos Los valores de p & lt; 0,10 indicativos de heterogeneidad significativa [18] - [19]. Los análisis de subgrupos se realizaron de acuerdo con el país, sexo y duración del seguimiento. Además, se realizó un análisis de sensibilidad mediante la eliminación de cada estudio individual de los meta-análisis. Se utilizaron varios métodos para comprobar el potencial sesgo de publicación. Se llevaron a cabo inspecciones visuales de los gráficos en embudo para la incidencia de cáncer de pulmón. El Egger [20] y Begg también se utilizaron [21] pruebas para evaluar estadísticamente el sesgo de publicación de la incidencia de cáncer de pulmón. Todos los valores de p son reportados a 2 caras, y los valores de p & lt; 0,05 se consideraron estadísticamente significativos para todos los estudios incluidos. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software STATA (versión 12.0; Stata Corporation, College Station, TX, EE.UU.).
Resultados
Los resultados del proceso de selección de los estudios se muestran en la Figura 1. Se identificado 1.173 artículos en nuestra búsqueda electrónica inicial; Se excluyeron 1.126 estudios duplicados e irrelevantes. Se seleccionaron un total de 47 estudios potencialmente elegibles. Después de una evaluación detallada, [9], [22] 9 estudios prospectivos - [29] fueron seleccionados para el meta-análisis final. Una búsqueda manual de las listas de referencias de estos estudios no dió ningún nuevos estudios elegibles. Las características generales de los estudios incluidos se presentan en la Tabla 1.
Los últimos 9 [9], [22] - [29] fueron los estudios de cohorte prospectivos que comprenden un total de 566,921 individuos. Entre 41,514 y 89,835 individuos fueron incluidos en cada estudio, y los períodos de seguimiento fueron 5.3-16.4 años. Se realizaron dos estudios en los EE.UU. [22], [24], 2 en Europa [9], [26], 3 en Asia [23], [28], [29], 1 en Australia [27], y 1 en Canadá [25]. La calidad de un estudio se evaluó mediante el uso de NOS [12] (Tabla S1), y una puntuación ≥7 indicó una alta calidad. En general, 6 estudios tuvieron una puntuación de 9 [22], [24] - [28], 2 tenían una puntuación de 8 [23], [29], y el estudio restante tuvo una puntuación de 7 [9]
Después de agrupar estos estudios, el RR de resumen mostraron que una alta ingesta de folato no se asoció con la incidencia de cáncer de pulmón (RR, 0,92; IC del 95%, 0,84-1,01; p = 0,076; Figura 2A), y no hay No se observó evidencia de heterogeneidad significativa (I
2 = 0,0%; p = 0,495). Por lo tanto, análisis de sensibilidad se realizó también, y después de cada estudio se excluyó secuencialmente desde el análisis agrupado, hemos observado que un alto consumo de ácido fólico se asoció con una reducción en el riesgo de cáncer de pulmón cuando el estudio de Kabat et al. fue excluido [25] (RR, 0,90; IC del 95%, 0,81-0,99; p = 0,035; sin evidencia de heterogeneidad; Figura 2A). Este estudio incluyó específicamente a las mujeres y tenía los períodos de seguimiento más largos. Sin embargo, la conclusión no se vio afectada por la exclusión de cualquier otro estudio. Los resultados del meta-análisis de dosis-respuesta no sugirieron ninguna asociación entre el riesgo de cáncer de pulmón y un aumento /día 100 mg en la ingesta de folato (RR, 0,99; IC del 95%, 0,97-1,01; p = 0,318; Figura 2B), con heterogeneidad moderada entre los estudios (I
2 = 33,6%; p = 0,139).
Todos los estudios se incluyeron en la curva dosis-respuesta para determinar la relación entre la ingesta de folato y la incidencia de cáncer de pulmón. Como se muestra por el valor P de no linealidad (P = 0,721), no hubo evidencia de una relación no lineal potencial (Figura 3). El efecto sobre el riesgo de cáncer de pulmón de diferentes categorías de la ingesta de la dosis de folato en comparación con la categoría de consumo más bajo también fue evaluado (Tabla 2). No se identificaron diferencias significativas entre el bajo (100-299 mg /día), mediana (300-399 mg /día), y altas dosis (≥400 mg /día), y la menor ingesta de folato.
la heterogeneidad pruebas para el análisis reveló P & gt; 0,10 para la incidencia de cáncer de pulmón. Llegamos a la conclusión de que la heterogeneidad no es significativa en el análisis global, lo que sugiere que la mayor variación se debió a la casualidad. Se realizaron análisis de subgrupos para evaluar el efecto del folato sobre el riesgo de cáncer de pulmón en una población específica. En general, el análisis de subgrupos para la ingesta de folato en comparación con el consumo más bajo indica que la baja ingesta de folato se asoció con una reducción en el riesgo de cáncer de pulmón en las mujeres (RR, 0,78; IC del 95%, 0,63 a 0,97; p = 0,023; Tabla 2). Por otra parte, el alto consumo de ácido fólico se asoció con un riesgo reducido de cáncer de pulmón en los hombres (RR, 0,77; IC del 95%, 0,66-0,89; p = 0,001, Tabla 2), o si la duración del período de seguimiento fue de & lt; 10 años (RR, 0,81; IC del 95%, desde 0,70 hasta 0,93, p = 0,004, Tabla 2). El análisis de subgrupos reveló que un /día de la subasta de 100 mg en la ingesta de folato podría ser un factor protector en los hombres (RR, 0,95; IC del 95%, 0,92-0,98; p = 0,003, Tabla 3), o si la duración del seguimiento fue & lt ; 10 años (RR, 0,96; IC del 95%, 0,93-0,98; p = 0,003, Tabla 3). No se identificaron otras diferencias significativas en los efectos de la ingesta de folatos y el riesgo de cáncer de pulmón.
Una revisión gráfico en embudo no podía descartar la posibilidad de sesgo de publicación para el cáncer de pulmón (Figura 4). Sin embargo, el Egger [20] y la prueba de Begg [21] Los resultados no mostraron ninguna evidencia de sesgo de publicación, P = 0,959 y P = 0,721 para alta versus baja ingesta de folato, respectivamente, y P = 0,096 y P = 0,210 para un 100 mg /día de la subasta en la ingesta de folato, respectivamente.
Discusión
estudios de observación anteriores de la asociación entre la ingesta de ácido fólico y el riesgo de cáncer de pulmón no han sido concluyentes. Tres estudios de casos y controles encontraron una disminución del riesgo de cáncer de pulmón con la ingesta elevada de folato [30] - [32], y varios otros estudios de casos y controles [33] - [35] no ha podido encontrar una asociación significativa, aunque las RUP observados fueron debajo de la unidad. Por otra parte, diversos factores de confusión en los estudios de casos y controles podrían sesgar los resultados, y el valor de corte para las categorías de ingesta de folato óptimas diferían entre los estudios. Un meta-análisis previo [36] sugiere que la alta ingesta de folato no tenía ningún beneficio significativo o un efecto adverso sobre el riesgo de cáncer de pulmón. Sin embargo, ese estudio incorpora no sólo el folato, sino también la suplementación con vitaminas A, C y E para evaluar la asociación entre los suplementos y el riesgo de cáncer de pulmón, y su conclusión puede ser poco fiable, ya que sólo se incluyeron 2 estudios en dicho subgrupo. Además, la duración del seguimiento fue más corto que el requerido para mostrar un beneficio clínico, especialmente si las tasas de eventos fueron menores de lo esperado, lo que requiere amplios intervalos de confianza, es decir, no hay diferencias estadísticamente significativas. Por lo tanto, se realizó una dosis-respuesta meta-análisis de estudios prospectivos para determinar la dosis óptima ingesta de folato.
Nuestro estudio se basó en estudios prospectivos, y hemos explorado todas las posibles correlaciones entre la ingesta de folatos y el riesgo de cáncer de pulmón. Este amplio estudio cuantitativo incluyó 566,921 individuos de 9 estudios de cohorte prospectivos que cubren un amplio rango de población. Los resultados de nuestra actual meta-análisis sugieren que una mayor ingesta de folato no tuvo ningún efecto sobre la incidencia de cáncer de pulmón. Un análisis de sensibilidad sugiere que la alta frente a baja ingesta de folato podría tener un efecto protector sobre el riesgo de cáncer de pulmón.
Entre los 9 estudios examinados, la mayoría no indicó ninguna asociación entre la ingesta de folato y la incidencia de cáncer de pulmón , excepto que 1 informado de un resultado conflictivo [22]. Bandera et al. [22] demostraron que hubo una tendencia significativa para el aumento de la ingesta de folato que se asocia con un menor riesgo de cáncer de pulmón en los hombres (p = 0,0002), y el RR multivariado para los participantes con una ingesta tercil 3 folato fue IC: 0,70 (95% , 0,55-0,89) en comparación con aquellos con tercil 1 ingesta de folato. Los resultados combinados de nuestro meta-análisis fueron consistentes con la mayoría de los estudios analizados, y no se observó evidencia de una asociación entre la ingesta de ácido fólico y el riesgo de cáncer de pulmón; Sin embargo, un análisis de sensibilidad indicó que la alta ingesta de folato se asoció con un riesgo reducido de cáncer de pulmón. Por otra parte, hemos descubierto que todos los puntos de estimación de RR combinado fueron de menos de 1,00 y tenía una tendencia potencial para moverse a la izquierda. Nuestra curva dosis-respuesta reveló relaciones no lineales no significativas entre la ingesta de ácido fólico y el riesgo de cáncer de pulmón. Por lo tanto, se sugiere que podría haber un efecto protector potencial de la alta ingesta de folato en la incidencia de cáncer de pulmón; Sin embargo, este efecto protector no puede ser clínicamente significativa y debe ser validado mediante la realización de estudios adicionales
Subgrupo análisis indicó que el efecto protector de la ingesta de folato bajo fue más evidente en las mujeres que en los hombres.; por el contrario, el efecto de la alta ingesta de folato en el cáncer de pulmón era más beneficioso en los hombres que en las mujeres. Por otra parte, también señaló que un /día de la subasta de 100 mg en la ingesta de folato se asoció con un riesgo reducido de cáncer de pulmón en los hombres. Una posible explicación de esto podría ser más altas tasas de tabaquismo entre los hombres que entre las mujeres. En consecuencia, el efecto protector del folato sobre el riesgo de cáncer de pulmón puede ser negada por el tabaquismo entre los hombres, ya que se observó que la proporción de fumadores actuales era más alto en la categoría más baja ingesta de folato. Por último, es posible que el ajuste se hizo insuficiente para fumar en varios estudios. En los no fumadores, Bandera et al. [22] encontraron una asociación inversa significativa entre la ingesta de folatos y el riesgo de cáncer de pulmón en los hombres, pero no en las mujeres. Por lo tanto, la baja ingesta de folato podría tener un efecto protector en las mujeres, mientras que se requiere una alta ingesta de folato en los hombres. Por otra parte, se observó que el efecto protector de una mayor ingesta de folato fue más evidente en los estudios con períodos de seguimiento de & lt; 10 años en comparación con aquellos con períodos de seguimiento más largos. Esta diferencia puede deberse al azar, como se incluyeron menos estudios en este subconjunto que resulta en una menor variación en las conclusiones. Por lo tanto, hemos generado un resultado relativo y ofrecemos una amplia revisión del modelo.
Tres puntos fuertes de nuestro estudio se destacan. En primer lugar, sólo se incluyeron los estudios prospectivos, que debe eliminar la selección y el sesgo de recuerdo. En segundo lugar, el tamaño de la muestra nos permitió evaluar cuantitativamente la asociación entre la ingesta de folato con el riesgo de cáncer de pulmón, por lo que es más poderoso que cualquier estudio individual. En tercer lugar, el análisis de dosis-respuesta se incluye una amplia gama de ingesta de folato, lo que permitió una evaluación precisa de la relación dosis entre el consumo de ácido fólico y el riesgo de cáncer de pulmón
Nuestra meta-análisis tiene varias limitaciones potenciales:. ( 1) sesgo de publicación es muy posible en los meta-análisis de estudios publicados; (2) que no podíamos diferenciar los efectos de la ingesta de folato por tipo de cáncer de pulmón, ya que los datos no estaban disponibles; y (3) el análisis conjunto de los datos utilizados (datos individuales no estaban disponibles), lo que nos limita de realizar un análisis más detallado correspondiente y la obtención de resultados más completos.
En conclusión, nuestro estudio sugiere que la ingesta de folato podría desempeñar un papel importante en el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón. Por otra parte, la baja ingesta de folato se asoció con un riesgo reducido de cáncer de pulmón en las mujeres, y la ingesta elevada de folato proporciona un potencial efecto protector en los hombres. Finalmente, el aumento de la ingesta de folato podría desempeñar un papel importante en la prevención de cáncer de pulmón en los hombres. Los estudios futuros deben: (1) se centran en subpoblaciones específicas para evaluar las estrategias para la prevención primaria del cáncer de pulmón, y (2) determinar el tipo específico de cáncer de pulmón y analizar los efectos en función del tipo
Información de Apoyo
Tabla S1.
puntuaciones de calidad de los estudios de cohorte prospectivos utilizando Newcastle-Ottawa Escala
doi: 10.1371. /journal.pone.0093465.s001 gratis (DOC)
Lista de verificación S1.
PRISMA Lista de verificación
doi:. 10.1371 /journal.pone.0093465.s002 gratis (DOC)