Extracto
Antecedentes
Una variedad de estudios han evaluado la asociación entre polimorfismos en las regiones promotoras de metaloproteinasas de matriz (MMP) y la metástasis del cáncer. Sin embargo, los resultados no son concluyentes. Para entender mejor el papel de los polimorfismos de MMP en la metástasis, se realizó un meta-análisis exhaustivo.
Métodos
Se realizaron búsquedas en bases de datos electrónicas (de enero 2000 a junio de 2011) para los estudios de asociación genética MMP en la metástasis. En general y de subgrupos Se realizaron análisis. odds ratio (OR) y el intervalo de confianza del 95% (IC) se utilizaron para evaluar las asociaciones entre los polimorfismos de MMP y la metástasis. El análisis estadístico se realizó con el Review Manager 5.0 y STATA11.0.
Resultados
Se analizaron treinta y tres estudios que abordan cinco polimorfismos de MMP entre los casos de cáncer de 10.516 (4.059 casos de metástasis positivos y 6.457 metastasis- casos negativos). Para
MMP1 (-1607) 1G /2G
, el genotipo
2G /2G
aumenta el riesgo total de la metástasis en el marco del modelo recesivo (OR = 1,44, IC del 95% = 1,05-1,98). En el análisis de subgrupos según el tipo de cáncer, se han encontrado asociaciones en las cabeza /cuello y cáncer de mama en el modelo recesivo, y también en el cáncer de mama en el modelo dominante. Para
MMP 3 (-1171) 5A /6A
, el polimorfismo se redujo el riesgo total de la metástasis en dos modelos genéticos (recesiva: OR = 0,80, 95% CI = 0,64-0,99, dominantes: OR = 0,72, 95 % CI = desde 0,56 hasta 0,93). Los polimorfismos de
MMP7 (-181) A /G
y
MMP9 (-1562) C /T
mayor riesgo metastásico. Sin embargo, no se observó ninguna asociación entre el
MMP2 (-1306) C /T
y la metástasis.
Conclusiones
Nuestras investigaciones demuestran que los polimorfismos en las regiones promotoras de
MMP1, 3, 7 y
9
podría estar asociado con la metástasis en algunos tipos de cáncer. Otros estudios con muestra de gran tamaño para
MMP2 qué debería llevarse a cabo
Visto: D. Liu, Guo H, Li Y, Xu X, K Yang, Bai Y (2012) asociación entre polimorfismos en las regiones promotoras de metaloproteinasas de la matriz (MMP) y el riesgo de metástasis del cáncer: un meta-análisis. PLoS ONE 7 (2): e31251. doi: 10.1371 /journal.pone.0031251
Editor: Chunyan Él, Universidad de Indiana, Estados Unidos de América
Recibido: 30 de junio de 2011; Aceptado: January 5, 2012; Publicado: 14 Febrero 2012
Derechos de Autor © 2012 Liu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Nº 30.872.549) y el Proyecto de Ciencias Naturales de la Fundación de la CQ CSTC (2009BA5013). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el resultado letal de la inmensa mayoría de los cánceres se debe a la diseminación de las células tumorales metastásicas y la consecuencia de tumores secundarios en sitios distantes. Varios pasos se producen en la metástasis del cáncer y la invasión: la disociación de las células tumorales en el sitio primario, invasión local, la angiogénesis, la intravasación en la vasculatura o el sistema linfático, la extravasación y la proliferación en un sitio distante [1]. La metástasis y la invasión requieren el cruce de varias barreras físicas tales como la membrana basal o el tejido conectivo adyacente.
metaloproteinasas de matriz (MMPs) son una familia de endopeptidasas dependientes de cinc, que desempeñan un papel crítico en la progresión del cáncer y la metástasis [1] - [2]. Sobre la base de la estructura y especificidad de sustrato, las MMP se pueden dividir en cinco grupos: colagenasas, gelatinasas, estromelisinas, matrilysins y MMP de membrana [3]. MMPs están implicadas en procesos fisiológicos y patológicos normales, tales como la degradación y la remodelación de la matriz extracelular, el desarrollo embrionario, la reproducción y el cáncer [4] - [5]. MMPs son el principal grupo de enzimas proteolíticas que están implicados en la invasión del cáncer y la metástasis.
MMP1 y MMP3 son dos miembros importantes de la familia MMP. Son vecinos situados en 11q22 y desempeñan papeles importantes en el desarrollo del cáncer y la metástasis. MMP1 es una de las MMPs ampliamente expresadas que pueden degradar de tipo I, II y III colágenos. MMP3 es producida por el tejido conjuntivo, que puede activar otras MMPs y liberar moléculas de superficie celular. Puede degradar numerosos sustratos extracelulares, incluyendo los colágenos III y IV [6]. MMP2 es capaz de degradar el colágeno tipo IV y algunas moléculas bioactivas. Los estudios han demostrado que MMP2 se sobre-expresa en cabeza y cuello escamosas tejidos de carcinoma de células con una mayor capacidad de invasión y metástasis [7]. MMP7 es una proteasa con amplia especificidad de sustrato, que puede degradar la elastina, fibronectina y colágeno de tipo IV. Es el miembro más pequeño de la familia de las MMP y se sobreexpresa en muchos cánceres. MMP9 es el más complejo miembro de la familia MMP. Tiene actividad proteolítica contra el colágeno de tipo IV, un componente principal de la membrana basal. La expresión de MMP9 está regulada positivamente en varios tipos de cáncer humano, tales como el cáncer de esófago, cáncer de mama y cáncer gástrico.
Una variedad de estudios epidemiológicos moleculares se han centrado en las asociaciones entre los polimorfismos de MMP y la susceptibilidad al cáncer. Algunos polimorfismos de nucleótido único funcionales, incluyendo
MMP1 (-1607) 1G /2G gratis (rs1799750),
MMP2 (-1306) C /T gratis (rs243865),
MMP 3 (-1171 ) 5A /5A gratis (rs3025058),
MMP7 (-181) A /G gratis (rs11568818) y
MMP9 (-1562) C /T gratis (rs3918242), se han identificado [8] - [12]. El estudio de McColgan [13] evaluaron las asociaciones entre los polimorfismos de
MMP1, 2, 3, 9
y la susceptibilidad a pulmón, mama y colorrectal. polimorfismos de MMP se han estudiado en la metástasis del cáncer con resultados dispares, en parte debido al pequeño número de sujetos en varios estudios. No se meta-análisis se ha llevado a cabo para evaluar de forma fiable estas asociaciones hasta ahora. Para aclarar mejor las asociaciones de estos polimorfismos de MMP con metástasis, se realizó un meta-análisis exhaustivo mediante la recopilación y el análisis de los datos publicados.
Materiales y Métodos
Estrategia de búsqueda
se utilizaron las bases de datos electrónicas de PubMed, ISI web of Knowledge, MEDLINE, y en Google Académico búsqueda para identificar todos los estudios de casos y controles publicados que evalúan la asociación entre polimorfismos de MMP y la metástasis (entre enero de 2000 y junio de 2011). El encabezamientos de temas médicos y las palabras clave utilizadas para la búsqueda fueron "metástasis", y ( "MMP" o "metaloproteinasas de la matriz") y "polimorfismo" y ( "cáncer" o "neoplasia"). Las referencias de todas las publicaciones identificadas fueron para estudios adicionales búsqueda manual. Se estableció contacto con los respectivos autores, directamente a los datos cruciales no informados en los artículos originales. Resúmenes, informes no publicados y artículos escritos en idiomas distintos del inglés no se incluyeron
Los criterios de inclusión y exclusión
Los criterios de inclusión fueron los siguientes:. (1) El diseño de casos y controles independientes se utilizó para evaluar la asociación entre el polimorfismo y MMP cáncer en cada estudio; (2) para cada estudio, la puntuación de la evaluación de la calidad era superior al 6 (Tabla S1); (3) el número o la frecuencia de genotipo se dan en detalle; (4) sólo los genes con dos o más estudios sobre un polimorfismo se incluyeron en nuestro análisis
fueron de la siguiente manera Los criterios de exclusión:. (1) Se excluyeron los estudios con información insuficiente, por ejemplo, la frecuencia del genotipo o el número no informó, o el diagnóstico histopatológico de cáncer no se ha confirmado; (2) si la misma población se incluyó en los estudios anteriores, sólo el estudio más reciente o completa se incluyó después de un examen cuidadoso.
Para minimizar el sesgo y mejorar la fiabilidad, dos investigadores extrajeron los datos con la inclusión y la exclusión alcanzaron los criterios de forma independiente y un consenso.
datos de extracción
la información tal como el primer autor, año de publicación, país de origen, el tipo de cáncer, el origen étnico de la población de estudio, método de genotipificación, el número de metástasis positivos /casos negativos y los factores de ajuste se recogió de cada estudio. Para los estudios que incluyen sujetos de diferentes grupos étnicos, los datos fueron extraídos por separado y se clasifican como los asiáticos y los europeos (caucásicos). Si un estudio incluyó diferentes tipos de cáncer, cada tipo de cáncer fue catalogado como un estudio separado.
De acuerdo con las estandarizaciones de clasificación TNM, los pacientes con cáncer fueron asignados a dos subgrupos llamados metástasis positivos y metástasis negativas en base a la presencia /ausencia de ganglios linfáticos detectable o metástasis a distancia en el momento del diagnóstico o de seguimiento.
el análisis estadístico
las asociaciones entre los polimorfismos de MMP y la metástasis se evaluaron mediante odds ratio (OR) y el 95% intervalo de confianza (IC). Además de la comparación global, se realizó un análisis de la estratificación basada en el tipo de cáncer (si es un tipo contenía menos de dos estudios individuales, se combinan en el grupo de "otros tipos de cáncer ') y el origen étnico de la población de estudio. La heterogeneidad entre los estudios se evaluó mediante
Q
prueba y
p
y
I
2 Valor.
I
2 era un valor que podría describir el porcentaje de variación entre los estudios, donde 0-25% indicó heterogeneidad observada y los valores más grandes mostraron heterogeneidad creciente, con un 25-50% considerada como baja, 50 -75% como moderado, y 75 a 100% más alta.
p Hotel & gt; 0,05 para el
Q
test indica una falta de heterogeneidad entre los estudios, lo que permite utilizar el modelo de efectos fijos (el método de Mantel-Haenszel) [14]; de lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios (el método DerSimonian y Laird) [15]. La heterogeneidad se ajustó mediante análisis de subgrupos y meta-regresión. Los OR agrupados se realizan en la dominante (BB + AB frente a AA) y el modelo recesivo (BB frente AB + AA), respectivamente (A representados alelo principal, B representa alelo menor). La importancia de las RUP agrupados se probó por
Z
prueba (
p Hotel & lt; 0,05 fue considerado significativo). El gráfico de embudo y la prueba de Egger se utilizaron para examinar el sesgo de publicación [16]. Todos los
p
valores fueron de dos caras, y todos los análisis estadísticos se realizaron mediante Review Manager 5.0 y el software STATA11.0.
Para garantizar la fiabilidad y precisión de los resultados, dos investigadores introducen los datos en el programa de software de forma independiente y llegado a un consenso.
resultados
características del estudio
Por los criterios de inclusión y exclusión, se encontraron 195 artículos, pero sólo 48 estudios se identificaron preliminarmente para una evaluación adicional. Después de una cuidadosa evaluación de la calidad de los 48 artículos restantes, se excluyeron 15 estudios, de los cuales 1 estudio tenían datos superpuestos y 14 estudios no informaron el genotipo de datos detallados o información de la frecuencia del genotipo de los casos de metástasis-positivo /negativo. Finalmente, 33 estudios pertinentes [7], [17] - [48] frente a cinco polimorfismos en cinco genes de MMP analizados en los casos 10.516 de cáncer (4059 metástasis-positivas y 6.457 casos de metástasis-negativo) se incluyeron (diagrama de flujo mostrado en la Figura 1) . El estudio se estimó que era de buena calidad si la puntuación total fue de más de 6, de lo contrario, de mala calidad. La puntuación total de la mayoría de los estudios fue de más del 6 a excepción de cuatro estudios [28] - [29], [31], [33] (Tabla S2). La información de controles sanos no estaba prevista en los cuatro estudios. Sin embargo, sólo nos centramos en las asociaciones de polimorfismos de MMP con la metástasis del cáncer, incluyendo por tanto los cuatro estudios.
Información incluyendo el tipo de cáncer, el año de publicación, país, grupo étnico, el método de determinación del genotipo, el genotipo de datos, la edad media de casos y controles, tamaño de la muestra (caso /control), Hardy-Weinberg de controles, factores de ajuste, la determinación del cáncer y la metástasis grupo positivo o negativo se enumeran en la Tabla 1 y la Tabla S3. Hubo 17 artículos incluidos 1.218 casos de metástasis negativas metástasis positivos y 1.337 para
MMP1 (-1607) 1G /2G
, 4 artículos con 2.234 casos de cáncer de
MMP2 (-1306) C /T
, 8 artículos con 2.367 casos de cáncer, incluyendo 783 casos de metástasis negativas metástasis positivos y 1.584 para
MMP 3 (-1171) 5A /6A
, 3 artículos con 808 casos de cáncer de
MMP7 (-181 ) A /G Opiniones y 10 artículos que implican 2.552 casos de cáncer (metástasis 1129-positivos y 1.423 casos de metástasis-negativo) para
MMP9 (-1562) C /T
.
diferentes métodos de genotipificación se utilizaron en estos estudios, incluyendo la cadena de reacción de polimerasa de restricción de polimorfismo de longitud de fragmentos clásica (PCR-RFLP) en 21 de 33 estudios [17] - [21], [23], [25] - [30] [48], PCR alelo análisis del sistema de mutación refractaria específica (ARMS) en 2 estudios [7], [40], ensayo TaqMan en 4 estudios [19], [22], [34 - [39], [41], ], [37], PCR-secuenciación en 6 estudios [24], [31], [33], [35] - [36], [38], y PCR - análisis de fragmentos fluorescentes en 2 estudios [28], [ ,,,0],32].
datos cuantitativos de síntesis
MMP1 (-1607) 1G /2G.
Diecisiete estudios de investigación de
MMP1 (-1607) 1G /2G
y su asociación con la metástasis del cáncer se identificaron [17] - [32], [46]. No hubo asociaciones significativas en la comparación global y el análisis de subgrupos según el modelo recesivo.
2G /2G
genotipo aumenta el riesgo global de metástasis (OR = 1,44, IC del 95% = 1,05 a 1,98,
I
2 = 68%,
p
& lt; 0,01) (Figura 2). Sobre la base de diferentes tipos de cáncer, también se encontraron asociaciones en /del cáncer del cuello (OR = 1,88, IC del 95% = 1,39 a 2,53,
I
2 = 48%,
p
= 0,1) y el cáncer de mama (OR = 2,18, 95% CI = 1,40-3,40,
I
2 = 0,
p
= 0,9). Sin embargo, ninguna asociación significativa se encontró en colorrectal, gástrico y otros tipos de cáncer (incluyendo de pulmón, cervical, cáncer de esófago y el condrosarcoma) (Tabla 2). En comparación con
1G /1G
genotipo, el genotipo
2G /2G
o
1G /2G
no mostró asociación con metástasis en el análisis global bajo el modelo dominante (OR = 1,24; IC del 95% = 0,81 a 1,90,
I
2 = 49%,
p
= 0,03). Sin embargo, los individuos con el genotipo
2G /2G
o
1G /2G
tenía mayor riesgo de metástasis en el cáncer de mama cuando se estratificó según el tipo de cáncer (OR = 1,59, 95% CI = 1,02-2,48,
I
2 = 0%,
p = 0,69
) (Tabla 2).
se utilizó un modelo de efectos aleatorios. El
cuadrados y
línea horizontal
representan el CI estudio específico de O y el 95%. El
diamante
representa los resultados agrupados de O y el 95% CI.
En el análisis estratificado basado en el origen étnico de la población de estudio, hubo una fuerte asociación entre la metástasis y
1G /2G
polimorfismo en las poblaciones europeas bajo modelos recesivos y dominantes (dominante: OR = 1,86, 95% CI = 1,25-2,78; recesiva: OR = 2,68, 95% CI = 1,96-3,66). Sin embargo, esta asociación se perdió en las poblaciones de Asia (Tabla 2).
MMP 3 (-1171) 5A /6A.
Ocho estudios investigado
MMP 3 (-1171) 5A /6A
y su asociación con la metástasis del cáncer [28], [30], [33], [36] - [40]. Los individuos con el genotipo
5A /6A o 6A /6A
tenía un menor riesgo de metástasis en los dos modelos genéticos (dominante: OR = 0,72, IC del 95% = desde 0,56 hasta 0,93; recesiva: OR = 0,80, IC del 95% = 0,64-0,99) (Figura 3). El análisis estratificado por tipo de cáncer mostró que esta asociación se encontró en el cáncer de mama en el marco del modelo dominante (OR = 0,56, IC del 95% = 0,39-0,79,
I
2 = 0,
p
= 0,53). Sin embargo, la asociación se perdió bajo el modelo recesivo. Se utilizó un modelo
A efectos fijos. A indica el resultado bajo el modelo dominante (
6A /6A + 5A /6A
vs
5A /5A
). B indica el resultado bajo el modelo recesivo (
6A /6A
vs
5A /5A + 5A /6A
). El
cuadrados y
línea horizontal
representan el CI estudio específico de O y el 95%. El
diamante
representa los resultados combinados de O e IC del 95%.
En el análisis estratificado por grupo étnico, los individuos con genotipo europeas
6A /6A
o
5A /6A
tenía un menor riesgo de metástasis en el marco del modelo dominante (OR = 0,76, IC del 95% = desde 0,58 hasta 0,99), mientras que los individuos con el genotipo asiáticos
6A /6A
tenía un menor riesgo de metástasis bajo el modelo recesivo (OR = 0,64, IC del 95% = 0,44 a 0,92) (Tabla 2).
MMP9 (-1562) C /T.
Diez estudios evaluaron
MMP 9 (-1562) C /T polimorfismo
y su asociación con la metástasis del cáncer [20], [25], [28] - [29], [34], [41] - [44], [48]. Genotipo
TT
o
CT
aumenta el riesgo total de la metástasis en el marco del modelo dominante (OR = 1,25, IC del 95% = 1,03 a 1,51,
I
2 = 43%,
p
= 0,07) (Figura 4). Sin embargo, no se encontró asociación entre el genotipo
TT
y metástasis en el marco del modelo recesivo. En el análisis estratificado por tipo de cáncer, no hubo asociación significativa bajo los dos modelos genéticos. Basado en el origen étnico de la población de estudio, se encontró asociación en poblaciones asiáticas sólo bajo el modelo dominante (OR = 1,37, IC del 95% = 1,02 a 1,83,
I
2 = 5%,
p = 0,38
), mientras que no se encontró asociación en el marco del modelo recesivo (Tabla 2).
se utilizó un modelo de efectos fijos. El
cuadrados y
línea horizontal
representan el CI estudio específico de O y el 95%. El
diamante
representa los resultados combinados de O e IC del 95%.
MMP2 (-1306) C /T y MMP7 (-181) A /G.
Cuatro estudios evaluaron
MMP2 (-1306) C /T
y su asociación con la metástasis del cáncer [7], [33] - [35], y sólo tres evaluaron la asociación entre el
MMP7 (- 181) A /G
y la metástasis [28], [45], [47]. Para
MMP7 (-181)
, hubo una asociación entre la
GG
genotipo y el riesgo de metástasis en el marco del modelo recesivo (OR = 2,43, IC del 95% = 1,25-4,73), sin embargo, no se encontró asociación bajo el modelo dominante (Figura 5). Nuestro análisis no proporcionó ninguna evidencia estadística de la asociación entre el
MMP2
polimorfismo y el riesgo de metástasis (Tabla 2).
Se utilizó
Un modelo de efectos fijos. A indica el resultado bajo el modelo dominante (
GG + AG
vs
AA
). B indica el resultado bajo el modelo recesivo (
GG
vs
AG + AA
). El
cuadrados y
línea horizontal
representan el CI estudio específico de O y el 95%. El
diamante
representa los resultados combinados de O e IC del 95%.
Análisis de Heterogeneidad
En
MMP1 (-1607) 1G /2G
, se encontró heterogeneidad significativa en las comparaciones generales bajo los dos modelos genéticos (dominante:
me
2
= 49%,
p = 0,03
; recesiva:
me
2
= 68%,
p Hotel & lt; 0,01). El
Me
2
disminuido de forma evidente y
p
valor superó 0,05 después de excluir el estudio de Lai [32] bajo el modelo dominante (
Me
2
= 26%,
p = 0.20
), lo que indica que este estudio fue la principal fuente de heterogeneidad. La importancia de las RUP agrupados e IC del 95% bajo el modelo dominante tanto en el análisis global de la comparación y de subgrupos no fue influenciado por la omisión de estudio de Lai. La heterogeneidad en el marco del modelo recesivo seguía siendo significativa después de excluir el estudio de Lai (
Me
2
= 63%,
p = 0,0005
), pero fue eliminado después de excluir cuatro estudios [24] , [27], [31] - [32] (
me
2
= 44%,
p
= 0,05). La importancia de las RUP agrupados bajo el modelo recesivo también no fue influenciado por la omisión de esos cuatro estudios. En el presente estudio, la mayoría de los datos de genotipo se basaron en el momento del diagnóstico a excepción de los estudios [21] - [22] en el momento de seguimiento. Por lo tanto, el análisis de sensibilidad se realizó mediante la omisión de los dos estudios. El resultado global no fue influenciado (OR = 1,63, IC del 95% = 1.22 a 2.18).
Los resultados del meta-regresión para
MMP1 (-1607) 1G /2G
indican que el cáncer sitio y la etnicidad de la población de estudio contribuyeron independientemente a la heterogeneidad observada bajo modelos dominantes y recesivos (datos no mostrados). Efectos del tipo de cáncer en la heterogeneidad fueron significativas en virtud de los modelos dominantes y recesivos (dominante:
p = 0,084
& lt; 0,1, recesiva:
p = 0,047
& lt; 0,1). métodos de genotipado, tamaño de la muestra, y el año de publicación no fueron estadísticamente asociados con la heterogeneidad.
En
MMP2 (-1306) C /T
, la heterogeneidad entre los estudios fue estadísticamente significativa en el modelo dominante (
I
2 = 83%,
p Hotel & lt; 0,01). La heterogeneidad fue eliminado después de excluir los dos estudios [7], [35] (
Me
2
= 44%,
p = 0,18
). La importancia de las RUP agrupados e IC del 95% no fue influenciado por la omisión de los dos estudios.
Genotipo datos de estudio [36] para
MMP 3 (-1171) 5A /6A
se basa en la el tiempo de seguimiento. Como sesgo selectivo para el resultado pudiera existir, se realizó un análisis de sensibilidad al omitir este estudio. La asociación se mantuvo sin cambios significativos (OR = 0,76, IC del 95% = 0,58 a 0,99).
En
MMP9 (-1562) C /T
, la heterogeneidad fue estadísticamente significativa en el análisis de subgrupos basados el tipo de cáncer y el origen étnico de la población de estudio bajo el modelo dominante (Tabla 2). El
Me
2
disminuido y
p
valor superó 0,05 después de excluir el estudio de Hughes [28], lo que sugiere que este estudio fue la principal fuente de heterogeneidad. La importancia de las RUP agrupados e IC del 95% no fue influenciado por la omisión de estudio de Hughes.
Análisis de sesgo de publicación
El sesgo de publicación se evaluó mediante la realización de gráfico de embudo y la prueba de regresión de Egger bajo la dominante y recesiva modelos. Si el número de estudios incluidos fue pequeño, no es necesario realizar el análisis de sesgo de publicación. Después de combinar todos los tipos de cáncer, se observó una pequeña asimetría de
MMP1 (-1607) 1G /2G
, pero los resultados de las pruebas de regresión de Egger sugiere ninguna evidencia de sesgo de publicación (dominante: t = -0.63,
p = 0,54
; recesiva: t = -0.66,
p = 0,517
). Para
MMP 3 (-1171) 5A /6A
y
MMP9 (-1562) C /T
, gráficos de embudo eran simétricos y la prueba de Egger para los dos modelos no mostraron significancia, lo que sugiere poca evidencia de el sesgo de publicación.
Discusión
En nuestro metanálisis integral,
MMP1 (-1607) 1G /2G
,
MMP7 (-181) A /G
y
MMP9 (-1562) C /T
, se mostró a aumentar el riesgo de metástasis del cáncer, mientras que
MMP 3 (-1171) 5A /6A
era protectora en la metástasis. Mientras tanto, no hubo asociación entre el
MMP2 (-1306) C /T
y la metástasis.
MMP1 está implicado en la susceptibilidad al cáncer y la metástasis en una variedad de cánceres. Un polimorfismo de nucleótido único en -1607 pb en el
MMP1
promotor se describe en el estudio de Rutter [8]. Esta región promotora se caracteriza por un
1G /2G
polimorfismo, donde
2G
alelo crea un sitio de unión a Ets y aumenta la actividad transcripcional en comparación con
1G
alelo. En nuestro análisis,
2G /2G
genotipo aumenta el riesgo de metástasis en el marco del modelo recesivo, mientras que no se encontró asociación en el modelo dominante. El resultado demuestra que homocigotos
2G
tiene un efecto más fuerte sobre el fenotipo de un individuo heterocigoto de
2G
. Por lo tanto, los individuos con
2G /2G
genotipo tienen un mayor riesgo de metástasis que aquellos con
1G /2G
genotipo. Cuando se estratificó por tipos de cáncer, esta asociación se encuentra en /del cáncer del cuello y cáncer de mama en el marco del modelo recesivo. Resultados para diferentes tipos de cáncer eran incompatibles, lo que podría ser causada por los diferentes microambientes y mecanismos en diferentes tipos de cáncer. Cuando se realizó un análisis de subgrupos basado en el origen étnico, las asociaciones significativas sólo se encuentran en las poblaciones europeas bajo los dos modelos genéticos. En nuestro análisis, las poblaciones seleccionadas en los dos estudios sobre el cáncer de mama eran todos europeos, que puede provocar un sesgo de selección. Por lo tanto, no podemos concluir que las poblaciones europeas con un mayor riesgo de metástasis que las poblaciones de Asia este polimorfismo
La región promotora del
MMP 3
gen contiene un polimorfismo de inserción de adenosina /borrado situada en. - 1171 pb en relación al sitio de inicio de la transcripción, donde un alelo tiene cinco adenosinas y el otro tiene seis adenosinas. Está implicado que la actividad transcripcional de
MMP 3 Hoteles en individuos con un
5A
alelo es el doble que en los individuos con un
6A
alelo [9]. En comparación general,
5A /6A
polimorfismo tenía un papel protector en la metástasis en los dos modelos genéticos. El resultado en el modelo dominante fue más evidente que en el modelo recesivo, y se demostró que el heterocigoto
6A
tuvo un efecto más fuerte sobre el fenotipo de un individuo que homocigotos
6A
. Por lo tanto, los individuos con
5A /6A
genotipo tuvo un papel protector aparente en la metástasis en comparación con aquellos con
6A /6A
genotipo. Cuando se estratificó según el tipo de cáncer, este papel protector se encontró sólo en el cáncer de mama bajo el modelo dominante. Como se mencionó anteriormente, este resultado puede ser causada por diferentes microambientes en diferentes tipos de cáncer. En el análisis de subgrupos,
5A /6A
polimorfismo disminuye el riesgo de metástasis en las poblaciones europeas bajo el modelo dominante, y este papel protector se encontró en las poblaciones asiáticas bajo modelo recesivo. A medida que las poblaciones de los tres estudios sobre el cáncer de mama eran todos europeos, el sesgo de selección puede existir y el resultado final puede ser influenciado. La asociación entre la etnicidad y la metástasis sigue siendo incierto, a la espera de ser analizados por otros estudios utilizando muestras de mayor tamaño.
MMP9 es el más complejo de miembro de las MMP, que desempeña un papel importante en la metástasis. El
C
a
T
sustitución en la región promotora del
MMP9
gen tiene una mayor actividad transcripcional del promotor T-alélica, que podría ser causada por el ADN-proteína interacción abolición por el
C
a
T
sustitución en este sitio de polimorfismo [10]. asociación significativa entre este polimorfismo y la metástasis se encontró sólo en el modelo dominante. Este resultado muestra que los individuos con
CT
genotipo tienen un mayor riesgo de metástasis que aquellos con
TT
genotipo. Cuando se analizaron en base a la etnicidad de la población de estudio, las poblaciones de Asia con genotipo
TT
o
CT
tenían un mayor riesgo de metástasis, por el contrario, no se encontró asociación en poblaciones europeas. Este resultado demuestra que las poblaciones asiáticas con este polimorfismo podrían ser susceptibles a la metástasis en comparación con los europeos menores de modelo dominante. En nuestro análisis, no se encontró heterogeneidad significativa en las comparaciones generales bajo los dos modelos genéticos.
Un
Un
a
G
de transición a la base de la posición -181 corriente arriba del par sitio de inicio de transcripción de
MMP7
gen ha sido reportado. El
G
alelo tiene una mayor actividad transcripcional basal de
Un
alelo en el experimento in vitro [12]. Nuestros resultados demuestran que los individuos con
GG
genotipo podrían aumentar el riesgo de metástasis, y este resultado es consistente con la hipótesis anterior. La región promotora del
MMP2
se ha demostrado que contiene varios elementos reguladores que actúan en cis, y un
-1306 C a T
transición interrumpe Sp1 sitio de unión y disminuye la actividad del promotor [11] . Para
MMP2 (-1306) C /T
, ninguna asociación estadística y heterogeneidad significativa se encontró en el análisis global de comparación y de subgrupos. Debido a que hay sólo cuatro estudios para
MMP2
, los resultados negativos no queremos decir que no hubo asociación con metástasis.
Resultados para diferentes polimorfismos de MMP en la metástasis son incompatibles, lo que puede explicarse por Muchas rasones. En primer lugar, la población de estudio en cada informe proviene de diferentes áreas y carreras. Diferentes orígenes genéticos y factores ambientales podrían influir en los resultados. En segundo lugar, el tamaño pequeño de la muestra en algunos estudios podría influir en el efecto general. Es necesario reunir los estudios con muestras de mayor tamaño para disminuir la posibilidad de falsos positivos y negativos. En tercer lugar, los diferentes mecanismos y microambientes en diferentes tipos de cáncer de regulación de MMP pueden explicar por qué polimorfismos MMP desempeñan papeles diferentes en la metástasis del cáncer. En cuarto lugar, algunos casos son los cánceres ginecológicos. El desarrollo y la metástasis de cánceres ginecológicos podrían estar influidos por algunos factores ambientales y otros factores incluyendo el estrógeno, el embarazo y el coito.
La heterogeneidad es un problema importante en la interpretación de los resultados de nuestro meta-análisis. En este estudio, se encontró heterogeneidad significativa en tres de los cinco polimorfismos. Para estos polimorfismos, la heterogeneidad desapareció después de excluir varios estudios. Los resultados del meta-regresión demuestran que el tipo de cáncer y el origen étnico de la población estudiada son la principal fuente de heterogeneidad. Debido a que los datos de genotipo de los estudios [21] - [22], [36] se basan en el tiempo de seguimiento, el análisis de sensibilidad se realiza omitiendo estos tres estudios, y los resultados no fueron influenciados por la omisión de ellos. Por lo tanto, se incluyeron los tres estudios en nuestros estudios
.
Existen algunas limitaciones en nuestro análisis. En primer lugar, aunque hemos recogido todos los estudios elegibles, el tamaño de la muestra de los estudios incluidos no fue lo suficientemente grande, lo que podría aumentar el likehood de tipo I y tipo II errores. Por lo tanto, había una falta de poder estadístico para evaluar mejor la asociación entre polimorfismos de MMP y la metástasis, especialmente en el análisis de subgrupos. En segundo lugar, mostramos los resultados mediante la combinación de todos los cánceres, sin embargo, los resultados en el análisis de subgrupos eran más significativa. Sólo se analizaron los datos basados en diferentes tipos de cáncer y el origen étnico de la población estudiada debido a la escasez de datos. No se analizaron En tercer lugar, gen-gen y gen-medio ambiente. Es posible que los factores ambientales y de estilo de vida específicos pueden alterar esas asociaciones entre los polimorfismos de genes y la metástasis. Por lo tanto, es necesario evaluar el papel de algunos factores ambientales especiales y estilos de vida tales como la dieta, el consumo de alcohol y el consumo de tabaco en la metástasis. En cuarto lugar, aunque el gráfico de embudo y la prueba de Egger no mostraron ningún sesgo de publicación, la influencia del sesgo en el presente análisis no podía excluirse por completo. Por ejemplo, los estudios con resultados positivos se publican más fácilmente que aquellos con resultados negativos, y sólo se incluyen estudios publicados en Inglés. Por último, ya que sólo centramos en las asociaciones de polimorfismos de MMP con la metástasis del cáncer en el presente estudio, el significado era limitado.