Extracto
trastorno del espectro autista (TEA) es un aspecto fenotípico de muchos monogénica, síndromes de cáncer hereditario. efectos pleiotrópicos de los genes del cáncer en el fenotipo del autismo podrían conducir a la reutilización de los medicamentos oncológicos para tratar esta afección del neurodesarrollo cada vez más frecuente para la cual no existe actualmente ningún tratamiento. Para explorar esta hipótesis hemos tratado de descubrir si los pacientes autistas a menudo tienen más rara de codificación, las variantes de un solo nucleótido dentro supresor de tumores y oncogenes y si los pacientes autistas son más frecuentemente diagnosticado con neoplasias. datos Exoma de secuenciación de la colaboración ARRA autismo secuenciación se comparó con la de un grupo de control de la base de datos Exoma Variant servidor revelando que, variantes de codificación raras dentro de oncogenes se enriquecieron en la cohorte ARRA ASD (p & lt; 1.0x10
-8 ). Por el contrario, las variantes no fueron significativamente enriquecido en los genes supresores de tumores. Fenotípicamente, niños y adultos con ASD exhiben un efecto protector contra el cáncer, con una frecuencia de 1,3% frente a 3,9% (p & lt; 0,001), pero el efecto protector disminuyeron con la edad. El odds ratio de neoplasia para las personas con TEA en relación con los controles fue de 0,06 (IC del 95%: 0,02, 0,19; p & lt; 0,0001) en el grupo de edad de 0 a 14; (IC del 95%: 0,14, 0,87; p = 0,024) 0,35 en el grupo de 15 a 29 años; (IC del 95%: 0,15, 1,17; p = 0,095) 0,41 en el grupo de 30 a 54 años de edad; y 0,49 (IC del 95%: 0,14, 1,74; p = 0,267) en los mayores de 55 años. Tanto los machos como las hembras demostraron el efecto protector. Estos hallazgos sugieren que los defectos en la proliferación celular, la senescencia y, potencialmente, podrían influir tanto en el autismo y la neoplasia, y los fármacos ya aprobados destinados a vías oncogénicas podría también tener valor terapéutico para el tratamiento del autismo
Visto:. Darbro BW, Singh R, Zimmerman MB, Mahajan VB, Bassuk AG (2016) autismo relacionado con mayor Oncogene mutaciones pero disminuyó cáncer Rate. PLoS ONE 11 (3): e0149041. doi: 10.1371 /journal.pone.0149041
Editor: Namik Kaya, King Faisal Specialist Hospital de Centro de Investigación y, ARABIA SAUDITA
Recibido: 8 Septiembre, 2015; Aceptado 25 de enero de 2016; Publicado: 2 Marzo 2016
Derechos de Autor © 2016 Darbro et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. Todo relevante los datos están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación: Este trabajo fue financiado por el Instituto Nacional del corazón, pulmón y sangre, T32 HL080070-01 (período del proyecto:. 04/01/05 - 03/30 /15; título del proyecto: "Enfermedades Hematológicas y Oncológicas de la Infancia"). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
de alto rendimiento de secuenciación de ADN está aumentando drásticamente la disponibilidad de los datos de secuenciación del genoma a gran escala de los pacientes. Como resultado, los genes candidatos de enfermedades se están implicados en más de un trastorno, incluyendo trastornos del neurodesarrollo. Los mismos genes están implicados en varias ocasiones en la discapacidad intelectual (DI) [1], el trastorno del espectro autista (TEA) [2-4], epilepsia [5], y la esquizofrenia, una observación no del todo inesperado, ya que todas estas condiciones afectan al cerebro. Lo más sorprendente, sin embargo, muchos genes importantes en el desarrollo neurológico están también implicados como posibles causas de la enfermedad neoplásica.
Esta observación es desconcertante, pero no del todo novedoso. De hecho, muchos de los genes implicados en la causa de los síndromes tumorales hereditarios se solapan con los involucrados en causas de síndromes de trastornos del neurodesarrollo.
PTEN
, por ejemplo, es un conocido gen supresor de tumores somáticamente mutado en varios tipos de cáncer [6]. La línea germinal de pérdida de función
PTEN
mutaciones causan Cowden, Bannayan-Riley-Ruvalcaba, y otros síndromes [7-11], y aumentar la tasa de tumores benignos y malignos. Curiosamente, algunos
PTEN
mutaciones también se manifiestan como TEA y macrocefalia [12]. Del mismo modo, las mutaciones en
TSC1
y
TSC2
genes causan complejo de esclerosis tuberosa que se caracteriza por tubérculos corticales, y fenotipos neurocognitivos incluyendo epilepsia, TEA, y el ID de [13-15]. Inicialmente, las alteraciones neurocognitivas se atribuyeron a los tubérculos corticales, pero la investigación reciente encontró que los pacientes también muestran extensos, los cambios cerebrales microscópicas y la arquitectura del cerebro perturbado fuera de la corteza; y algunos pacientes no tienen tubérculos, pero siguen siendo neurocognitively anormal [14]. Del mismo modo,
NF1
mutaciones, otros "RAS-opathies" y
APC
mutaciones (especialmente supresiones) causar síndromes tumorales familiares, pero también puede conferir ID y fenotipos ASD [16,17].
Recientemente, la lista de ejemplos de este tipo ha crecido hasta incluir
ATRX
,
BCOR
,
BRAF
,
CREBBP
,
CTNNB1
,
KDM5C
,
MED12
,
MET
,
PHF6
,
PTPN11
,
EP300
,
SMARCB1
, y
MLL2 [3,18-36] variantes.
número de copias (CNV) también contribuyen a esta lista ya que varios VNC se cree que la base de los trastornos del neurodesarrollo también contienen cáncer genes de predisposición [37]. Estas observaciones son la base de este estudio, que tenía por objeto definir la relación entre los trastornos del neurodesarrollo, específicamente ASD, y la enfermedad neoplásica en genotípicas y fenotípicas niveles clínicos.
Métodos
selección de genes del cáncer
se seleccionaron oncogenes y supresores de tumor basado en 1) el gen del cáncer de Sanger Censo [38]; 2) la revisión del Genoma del Cáncer paisajes [39] por Vogelstein et al, 2013.; y 3) el sitio web CancerGenes, curada manualmente por Walker et al. [40]. Se seleccionaron genes que aparecen en al menos dos fuentes (S1 Tabla). Los genes para otras condiciones ensayadas, incluyendo TEA, discapacidad intelectual, epilepsia, displasia esquelética, miocardiopatía dilatada, la retinitis pigmentosa y la pérdida auditiva no sindrómica se obtuvieron mediante la comparación de varios paneles de secuenciación de múltiples genes clínicamente disponibles (S1 Tabla).
Variante de enriquecimiento de análisis
la Colaboración ARRA autismo secuenciación (dbGaP Estudio adhesión: phs000298.v1.p1) [41] proporciona datos de secuenciación de exoma en la frecuencia de especies raras, no sinónima, codificación, variantes de un solo nucleótido en el TEA pacientes. sólo se utilizó la variación de un solo nucleótido (SNV) los datos generados por el Instituto Broad. VCFtools se utiliza para filtrar el archivo VCF generado por el sentido amplio (c1_NIMH_Autism_HGSC_Broad_broad.vcf), para seleccionar sólo los individuos con un diagnóstico de autismo (excluyendo las muestras no afectadas de los padres, S2 mesa) y sólo las coordenadas genómica de los genes seleccionados [42]. genómica coordenadas (hg19) para la secuencia de codificación de genes, además de 25 nucleótidos a cada lado, se obtuvieron de la UCSC Genome Browser con la función Explorador de tablas [43]. Nuestra base de datos de control fue del Exoma Variante Server (Servidor Exoma variante, NHLBI GO Exoma Secuenciación del proyecto (ESP), Seattle, WA (URL: http://evs.gs.washington.edu/EVS/) [2/2014 acceder] . Un archivo VCF compuesto fue descargado del sitio web de EVS, que incluía los resultados variante de 6503 individuos. Indeles fueron retirados del conjunto de datos del SVE, al compararlo con el conjunto de datos autismo amplio, que incluye sólo SNVS. se utilizaron medidas de control Numerosos calidad a la cuenta para los posibles artefactos técnicos de la comparación de dos cohortes secuenciados en diferentes momentos, lugares, y bajo condiciones diferentes. los filtros de profundidad se aplicaron a ambos conjuntos de datos. VCFtools filtran los sitios de variante en la cohorte del autismo con un valor medio profundidad de menos de 10 veces en las muestras en las se hizo una llamada genotipado. en las posiciones genómicas en el conjunto de datos del SVE, la profundidad de la cobertura fue recuperado de la página web de EVS y se utiliza para filtrar las posiciones variantes con un valor medio profundidad de menos de 10 veces. sitios variante dentro de la cohorte de autismo fueron retirados si cayó dentro de las regiones donde el conjunto de datos exoma EVS tenía menos de 10 veces la cobertura media. Las variantes fueron filtrados si se produjeron en duplicaciones segmentarias anotadas, dentro de las regiones de homopolímero (si el homopolímero continua era más de tres nucleótidos repetidas), o tenían una frecuencia menor alelo de & gt; 1% en cualquiera de los genomas fase de liberación que los datos de 1000 [44 ], (frecuencia de alelos para ambas poblaciones) EVS, o & gt; 5% en cualquier población (como se informa dentro de dbSNPv142). dbSNPv142 variantes anotado como "sospechosos" fueron excluidos. Sólo variantes predicho para cambiar la secuencia de codificación fueron retenidos; esto incluía variaciones no es sinónimo de cambio de sentido, sin sentido, y variantes de empalme de sitio. Las variantes fueron anotados con la variante GATK Annotator y SnpEff [45-47]. variantes en sitios de empalme fueron aquellos en los seis nucleótidos de un sitio de empalme. VarSifter y varios scripts de Python personalizados se utilizaron para el filtrado [48]. Cualquier variante dentro de la cohorte de TEA a una frecuencia del alelo & gt; 5% (después de filtrar por sólo rara variación) fue excluido debido a que estos artefactos son probables. Este último filtro también reduce en gran medida la probabilidad de que una sola variante, o un par de variantes dentro de un único gen, son desproporcionadamente responsables de cualquier señal de enriquecimiento observado.
Enriquecimiento se determinó mediante el cálculo del número total de SNVS dentro del gen establecer bajo investigación en cada cohorte. Este número se divide por el número de "alelos genotypable medias" en toda la cohorte. Esto corrige para las variantes genómicas en lugares donde pocas muestras de cohortes autismo tenían la suficiente profundidad secuenciación para determinar el genotipo de ellos con confianza. Esto explica la metodología para lo que es probable una subestimación de alelos variantes en algunos sitios con poca cobertura. El mismo método se utilizó con los datos del SVE. Por ejemplo, mientras que la cohorte autismo contenida 515 muestras (o un máximo de 1.030 posibles alelos por sitio de variante), la media del número real de alelos genotipo fue menor (771 para oncogenes y 772 para el análisis de supresor de tumor). El mismo enfoque se utilizó con los datos de la EVS, donde el número máximo de alelos por sitio de variante era 13.006, pero la media de la cantidad real de alelos genotipo también era 12.827 para el análisis oncogén y 12700 para el análisis supresor de tumores inferior ( ). Significado y los valores de p se calcularon mediante análisis de chi-cuadrado (2x2 tabla de contingencia).
EMR consulta y análisis epidemiológico
Este estudio fue aprobado por la Universidad de Iowa Junta de Revisión Institucional. Los datos relativos a la Universidad de Iowa Hospitales y Clínicas (UIHC) de los pacientes se obtuvo de nuestra EMR (EPIC, Verona, WI), utilizando el programa de informática clínica Starmaker (Soluciones Park Street, Naperville, IL). Los registros fueron desde el ambulatorio, sala de urgencias, y el régimen de ingreso entre 2009 y marzo de 2015. La información del paciente se aplica el anonimato antes del análisis, y el consentimiento por escrito de los participantes no se obtuvo debido a la naturaleza retrospectiva del estudio y el anonimato del paciente archivos. Entre los pacientes UIHC, 1.837 tenían el diagnóstico de autismo, ( "trastorno autista" en nuestra EMR, código ICD-9 299.0). Los pacientes fueron catalogados por la presencia y tipo de neoplasia (códigos CIE-9 140 a 239,99). control de los pacientes seleccionados al azar tenían ningún diagnóstico, excepto ASD, y se generaron a través del mismo programa. Cada paciente fue evaluado para un diagnóstico de neoplasia. En cada categoría de edad y el sexo combinado, los pacientes de control superaban en número a la cohorte de TEA por ~ 5: 1. Estos pacientes autistas y pacientes adicionales de control seleccionados aleatoriamente se analizaron para el diagnóstico de la diabetes mellitus (código ICD-9 250) y la hipertensión esencial (código ICD-9 401). estadística descriptiva iniciales fueron analizados con el programa SPSS versión 22 (SPSS Inc .; Chicago, IL). La regresión logística se realizó utilizando SAS versión 9.4 (SAS Institute, Cary, NC). El modelo logístico examinó el diagnóstico de neoplasia como la variable dependiente y el diagnóstico de trastorno autista como la variable independiente. El modelo incluyó la edad, el género, y su interacción con el trastorno autista. Se calcularon los odds ratios y los intervalos de confianza del 95%.
Un análisis adicional examinó a pacientes con el diagnóstico de la dermatitis atópica (código ICD-9 691), reflujo esofágico (código ICD-9 530.81), rinitis alérgica (ICD-9 código 477), y baja estatura (ICD-9 0,054). Un conjunto de pacientes seleccionados al azar, se generó el mismo tamaño que la cohorte de ASD, con cualquier diagnóstico. Los pacientes con el diagnóstico de ASD se excluyeron en todas estas cohortes. En la medida en que sea posible, los pacientes con cada enfermedad fueron emparejados por edad y sexo de la cohorte de TEA. Cada paciente dentro de cada una de estas cohortes de casos fue indexada para el diagnóstico de neoplasia. El grupo de control fue otro gran grupo generada al azar de los pacientes con cualquier diagnóstico (pero TEA), adaptado exactamente por rango de edad y sexo. La regresión logística se realizó con neoplasia como la variable dependiente y la dermatitis atópica, reflujo esofágico, rinitis alérgica, y la baja estatura eran variables independientes. La regresión logística también se realizó para comparar la cohorte de 1.837 pacientes con cualquier diagnóstico (excepto TEA) para el grupo de control más grande.
Resultados
El enriquecimiento para las variantes de oncogenes en la cohorte autista
para investigar la relación genética entre el autismo y el cáncer, el autismo una cohorte previamente secuenciado fue examinado por la frecuencia de las variantes en oncogenes y supresores de tumores. (; 1% MAF & lt), codificación (no sinónimo, sin sentido, el sitio de empalme), de un solo nucleótido variaciones (SNVS en ambas cohortes de autismo y de control, oncogenes y supresores tumorales (ver Métodos) fueron identificados y analizados en busca de raras bien establecida ). Además de la frecuencia de la población y el estado de codificación, las variantes se filtraron para asegurar el control de calidad (ver Métodos). Los datos de secuencia para la cohorte autismo se generó originalmente por la Colaboración ARRA autismo Secuenciación (dbGaP Estudio Adhesión: phs000298.v1.p1); y los datos de secuenciación para nuestra cohorte de control se ha generado por el Proyecto de Secuenciación del NHLBI Exoma GO (ESP) y depositados en la base de datos del servidor Exoma variante [41].
enriquecimiento de análisis examinó el nivel de variación entre nuestra lista de supresor de tumores genes y oncogenes. Para calcular un valor de enriquecimiento, el número total de variantes raras, codificación detectados fue dividido por el número medio de alelos genotypable para esa cohorte (ver Métodos y Tabla 1). Significado y los valores de p se calcularon mediante análisis de chi-cuadrado. El número de variantes raras, la codificación se encuentran dentro de los genes supresores de tumor fue ligeramente mayor en la cohorte de autismo en comparación con la cohorte de control SVE, pero no alcanzó significación estadística (p = 0,20). En comparación, las variantes raras de codificación de los oncogenes estaban sobre-representados en la cohorte del autismo, alcanzando significación estadística. (P & lt; 1.0x10
-8) guía empresas
Varias listas de genes adicionales fueron también analizados por el control propósitos. Los genes implicados en los trastornos de autismo, retraso mental y epilepsia se incluyeron como las listas de genes de control positivo. Dada la coincidencia en las listas de genes implicados en estos trastornos del desarrollo neurológico, no fue sorprendente que las tres listas mostraron enriquecimiento estadísticamente significativa para las variantes en la cohorte de TEA en comparación con la cohorte de control EVS (Tabla 1). Para determinar si el enriquecimiento para variantes en ASD era específico de los oncogenes y los genes del desarrollo neurológico, como un control negativo también se analizaron las listas de genes implicados en otros trastornos, incluyendo displasia esquelética, miocardiopatía dilatada, retinitis pigmentosa, y la pérdida de audición no sindrómica. Estas listas no se superponen significativamente con las listas de genes del desarrollo neurológico. El análisis estadístico sugirió variantes en los genes en esas listas no fueron excesivamente representados en TEA (Tabla 1). Ya que utilizamos las dos listas de genes de control positivo y negativo, es muy poco probable que los valores observados de enriquecimiento para los oncogenes y supresores de tumores son el resultado de un error de coincidencia de población u otro artefacto técnico. Todas las listas de variantes están disponibles en la información de apoyo (S1 y S2 Archivos). SNVS sinónimos dentro de cada lista de genes no fueron significativamente enriquecido en la cohorte de TEA.
Menos de cáncer en segunda cohorte autista
Electrónico demografía de historias clínicas de los pacientes y los controles autistas se resumen en la Tabla 2. El cáncer era mucho menos frecuente en pacientes con autismo en comparación con los controles (1,3% vs. 3,9%), con una odds ratio de neoplasia de 0,33 (IC del 95%: 0,22, 0,50; p & lt; 0,001). Las diferencias fueron más profunda entre los pacientes más jóvenes, pacientes con trastorno autista 0 a 14 años de edad que tienen una tasa casi 10 veces menor de los tumores (0,3% vs 3,3%; Fig. 1). En nuestro estudio, 24 pacientes fueron diagnosticados con ASD neoplasia, nueve (~ 38%) con neoplasias benignas y hemangiomas, y dos con neoplasias relacionadas con neurofibromatosis-(condiciones benignas o malignas no se especificaron). En los pacientes del grupo control, que no tenían el diagnóstico de TEA, las neoplasias más frecuentemente diagnosticadas fueron consistentes con los cánceres infantiles más comunes, incluyendo la leucemia linfoblástica aguda y tumores cerebrales malignos. Además, en los pacientes del grupo control, más del 80% de las neoplasias diagnosticadas fueron malignas, premalignas, o de comportamiento incierto (Tabla A en S3 Archivo).
Las tasas de neoplasia en los pacientes en la Universidad de Iowa Hospitales y las clínicas con el diagnóstico de trastorno autista (n = 1.837) frente a una población de control, seleccionados aleatoriamente a los pacientes con cualquier diagnóstico diferente de trastorno autista, adaptado a los pacientes con trastorno autista por rango de edad y sexo (n = 9.336). En cada grupo de edad, los pacientes con trastorno autista tenían tasas más bajas de neoplasia en comparación con los pacientes control. En los pacientes de 0 a 14 años de edad, el grupo de control tenía casi 10 veces la tasa de neoplasia en comparación con los pacientes con trastorno autista. Todos nuestros modelos de regresión que incluyen la edad y el género, así como los efectos de interacción, muestran efectos estadísticamente significativos de trastorno autista en la probabilidad de desarrollar una neoplasia.
análisis de regresión logística comparación entre las tasas de cáncer pacientes con CIA y los controles con cualquier diagnóstico excepción de TEA, y la edad y el género incluido (así como la interacción de la edad y el género con el trastorno autista), que muestra las probabilidades más bajas de neoplasias en pacientes con CIA. El efecto de trastorno autista en las probabilidades de neoplasia disminuyó con el aumento de la edad (Fig 2; autismo * edad interacción p = 0,009). El odds ratio de neoplasia para las personas con trastorno autista respecto a los controles (IC del 95%: 0,02, 0,19; p & lt; 0,0001) 0,06 en el grupo de edad de 0 a 14, (IC del 95%: 0,14, 0,87; p = 0,024) 0,35 pulg el grupo de 15 a 29 años; (IC del 95%: 0,15, 1,17; p = 0,095) 0,41 en el grupo de 30 a 54 años de edad; y 0,49 (IC del 95%: 0,14, 1,74; p = 0,267) en los mayores de 55 años. El autismo y el género parecían interactuar (p = 0,080); en comparación con los controles, razones de probabilidad de condiciones neoplásicas con trastorno autista eran (IC del 95%: 0,03, 0,54; p = 0,005) 0,13 en las mujeres y 0,50 en los varones (IC del 95%: 0,30, 0,81; p = 0,005; Tabla B en S3 Archivo). El efecto aditivo del autismo con la edad y el sexo en el log-odds de neoplasia se cuantificó a partir de este modelo de regresión logística ajustada mediante el cálculo de las odds ratio para cada combinación de edad y sexo (Figura A y C en la Tabla S3 Archivo). La diferencia en la probabilidad de neoplasia fue mayor en mujeres de 14 años o más jóvenes (97% menor probabilidad de neoplasia en las personas con autismo); la diferencia más pequeña en los hombres era de 55 años y mayores, con una odds ratio de 0,95
.
La razón de probabilidad de cáncer en los pacientes con trastorno autista respecto a los controles fue modificada por edad y sexo, con el autismo reducir las probabilidades de neoplasia (en comparación con los controles) con más frecuencia en pacientes de sexo femenino, y con más frecuencia en pacientes jóvenes.
los pacientes mayores de 30 que comprende menos del 10% de nuestra cohorte, y no tienen significativamente diferentes probabilidades coeficientes de condiciones neoplásicas en comparación con los pacientes de control de la misma edad. Teniendo en cuenta un valor de p de 0,09, una cohorte más grande de pacientes autistas mayores de 30 podría producir un resultado estadísticamente significativo.
A diferencia de la asociación negativa entre el autismo y el cáncer, no se encontraron asociaciones significativas entre el autismo y otros comunes enfermedades sistémicas, es decir, la diabetes mellitus y la hipertensión esencial (Figuras B y C en S3 archivo).
Finalmente, la regresión logística se compara las tasas de cáncer entre los controles y los pacientes con dermatitis atópica, reflujo esofágico, la rinitis alérgica, y corta estatura, pero no mostraron diferencias estadísticamente significativas en las cuotas de neoplasia (valores de p: dermatitis atópica: 0,162, reflujo esofágico: 0,687, rinitis alérgica: 0,13, baja estatura: 0,054). El análisis de regresión logística comparando el grupo más pequeño de pacientes seleccionados al azar con cualquier diagnóstico con el grupo control también reveló diferencias estadísticamente significativas en las cuotas de neoplasia. (P = 0,386; la figura 3 y el cuadro D S3 Archivo)
Prevalencia de neoplasias en diversos diagnósticos dentro de la población UIHC en comparación con un grupo control de 9.336 pacientes con cualquier diagnóstico. En comparación con los controles, sólo el trastorno autista mostró una diferencia estadísticamente significativa en las probabilidades de cáncer.
Discusión
Hemos examinado la relación entre el autismo y el cáncer mediante el aprovechamiento de grandes bases de datos existentes de la secuenciación del exoma y la información de EMR. Nuestros hallazgos sugieren que los pacientes autistas más a menudo albergan raras, SNVS la codificación en oncogenes, sin embargo, tienden a desarrollar un menor número de neoplasias. Estos hallazgos apoyan los informes recientes de que grupos de genes están relacionados con el cáncer y el desarrollo neurológico [50,51]
.
Algunas teorías del desarrollo del autismo, como la teoría del cerebro masculino extremo y la teoría del cerebro impreso, predicen que los individuos con autismo tienen un mayor riesgo de cáncer [52-55]. Estas teorías postulan que el aumento de las señales de proliferación celular, ya sea debido a un aumento de los niveles de esteroides sexuales o defectos de impronta, puede dysregulate crecimiento y la malignidad de activación en células mitóticas, mientras que en las células post-mitóticas, tales como neuronas, que afectan a otras propiedades de crecimiento (desarrollo neurológico) . Un pequeño número de estudios epidemiológicos también sugirió ningún cambio o un modesto aumento en la tasa de determinados tipos de cáncer en TEA (es decir, las del sistema nervioso y genitourinario central) [56-58]. Aunque el más reciente de estos estudios empleó un enfoque similar al nuestro (es decir, con los códigos de diagnóstico), que no se puede comparar directamente una cohorte de autismo a una población de control tomada de la misma fuente de datos, sino que utiliza los datos de incidencia de cáncer de un registro nacional del cáncer .
Otros estudios también pueden parecer estar en conflicto con los nuestros, ya que el autismo vinculados a los cambios en los oncogenes no sólo, sino también supresores de tumores, incluidos los que participan en la señalización de cáncer de las vías canónicas (por ejemplo, la PI3K-AKT-PTEN-TSC -mTOR o PI3K-RAS-MAPK vías), así como proteínas de la cromatina modificadores. Esta discrepancia probablemente refleja que la cohorte de colaboración ARRA autismo Secuenciación utilizamos contiene pocos casos de síndromes (por ejemplo, los pacientes autistas con mutaciones en los genes supresores de síndromes tumorales, como
NF1
,
PTEN
,
TSC1 /2
). Nos centramos en una población de pacientes autistas en general, encontrando que los genes supresores de tumores eran menos enriquecido para la variación rara, la codificación. Por otra parte, los resultados de nuestras cohortes son consistentes, ya que si los pacientes con TEA también fueron enriquecidos por rara, las variantes de los supresores de tumores (la mayoría de los cuales probablemente sería perjudicial) que codifica la tasa de cáncer debe ser mayor, no menor.
Una evaluación más completa de las variantes de oncogenes y supresores de tumores encontrados en este estudio está en curso; sin embargo, las variaciones descubiertas en dos oncogenes,
PIK3CA
y
MET
, implicar a los mecanismos específicos que podrían vincular el autismo y la neoplasia. Por ejemplo, la cohorte ASD tenía sólo dos variaciones en el
PIK3CA
oncogén y ambos estaban en el exón seis (Y355F). Notablemente ausente en la cohorte de TEA y EVS eran variaciones conocidas oncogénicos en
PIK3CA gratis (es decir, E542K, E545K, y Q546K en el exón 9 y H1047R en el exón 20) [59]. Si el
PIK3CA
y otras variantes de oncogenes que se encuentra en la actividad de señalización disminución cohorte ASD entonces estos oncogenes en pacientes autistas pueden tener un "débil" como factor en el crecimiento del factor de proliferación independiente característica de las neoplasias. Las variaciones de secuencia fuera de cáncer "puntos calientes" (por ejemplo,
PIK3CA
exón seis) podría reducir la función oncogénica y por lo tanto proteger contra la malignidad en pacientes con CIA [60]. Hemos explorado brevemente esta idea mediante la repetición del análisis de enriquecimiento para los oncogenes después de quitar missense variantes predijeron que ser tolerado por la puntuación del conjunto mutacional impacto MetaSVM [49]. Encontramos el enriquecimiento de probabilidades "perjudicial" (función que altera la proteína) variantes en oncogenes ser aún más significativo en la cohorte de TEA en comparación con la cohorte de EVS (Tabla 1 nota al pie).
Otro mecanismo posible es ilustrado por variaciones detectadas en el oncogén
MET
. señalización desregulada través MET está implicada en numerosas enfermedades malignas del tracto gastrointestinal, el tracto genitourinario, de mama, órganos ginecológicos, sistema pulmonar y de la piel [61]. variaciones en el ADN en
MET
también están implicados en el autismo y en concreto en las familias con co-produciendo el autismo y las condiciones gastrointestinales [62-64]. Uno de los mecanismos que pueden ser propuestos para este Pleiotropia es que
MET
variaciones asociadas con TEA parecen reducir la expresión de MET (MET señalización y presumiblemente) mientras que las variaciones asociadas con el aumento de la tumorigenicidad MET actividad de señalización de la tirosina quinasa. Encontramos 35 variaciones en
MET Bienvenidos en la cohorte de TEA y 598 dentro de la cohorte EVS. Algunas de las variaciones descubiertas son bien reconocidos en la literatura MET incluyendo las mutaciones T1010I y R988C [61]. De hecho, el 63% de los
MET
variaciones encontradas en la cohorte de ASD se estos dos cambios en comparación con sólo el 25% en la cohorte de EVS. Curiosamente, mientras que estas variaciones se han encontrado en los tumores y las líneas germinales de los pacientes con cáncer y parecen aumentar MET señalización in vitro, no se encuentran en el dominio quinasa en sí, y hay un debate considerable en cuanto a su capacidad oncogénica transformando [61,65-69 ].
los datos de
MET
ilustrar como un continuo de la actividad puede ser la base de los efectos diferenciales de las mutaciones del oncogen que se aplican a cualquiera de los dos fenotipos cáncer o del desarrollo neurológico. Este fenómeno se ve apoyada por los datos de la vía PI3K-AKT-mTOR y, específicamente, el supresor de tumores PTEN. estudios de cribado funcional muestran
PTEN
variantes comunes en pacientes con síndromes de cáncer hereditario reducir la actividad de PTEN mucho más que las variantes que se encuentran comúnmente en pacientes con TEA o DD [70].
Una parte de este continuo de la actividad puede implicar el proceso de senescencia celular. Aquí, es notable que la mayoría de los oncogenes y genes supresores de tumores codifican reguladores del crecimiento de base expresados en el cerebro durante el desarrollo temprano [71]. Desde la neuropatología del autismo incluye la neurogénesis dysregulated y alteración de la migración neuronal, es razonable creer tanto el fenotipo ASD y el efecto protector contra el cáncer resultado del aumento de la senescencia celular [72]. Esta idea es apoyada por las observaciones de que los niños autistas tienen telómeros más cortos relativamente [73] y la senescencia más neuronal en el entorno de MECP2 reducida (es decir, como en el síndrome de Rett) [74].
Neurodesarrollo y la oncogénesis son múltiples procesos -Step, y es posible que la señalización a través de las mismas vías de proliferación celular puede tener efectos diferentes dependiendo del momento embriológico, así como el tipo de células, y el estado mitótico. Tal vez la implicación más interesante aquí es que ya se están llevando a cabo intervenciones para orientar las vías celulares compartidos por muchos de los genes mutados examinados en este estudio. Por lo tanto, los fármacos conocidos para tratar el cáncer también podría tratar trastornos del espectro autista en el futuro. De hecho, varios medicamentos, tales como rapamicina, se han desarrollado para dirigirse e inhibir aumento de la actividad mTOR [75]. La rapamicina se ha encontrado no sólo para disminuir el volumen del tumor de los astrocitomas subependimarios, pero también para evitar el desarrollo del autismo en ratones con deficiencia de TSC [76]. Un ensayo de fase II en Boston está en marcha para estudiar los beneficios de un derivado de la rapamicina en los pacientes con autismo [77]. Otro derivado de rapamicina, everolimus, se está beneficiando los pacientes con epilepsia a través de reducción de las crisis [78].
Conclusiones
Los pacientes diagnosticados con trastorno del espectro autista han aumentado rara, la variación en la codificación de los oncogenes sin embargo, la disminución de las tasas de cáncer en comparación con los controles.
Este trabajo fue presentado previamente en forma de resumen en la 3ª Conferencia Bienal sobre Pediátrica Neuro-Oncología básica y traslacional de investigación [79].
Apoyo a la Información
S1 archivo. Las variantes que se encuentran en todos los conjuntos de genes dentro de la cohorte TEA
doi: 10.1371. /Journal.pone.0149041.s001 gratis (XLSX)
S2 Archivo. Las variantes que se encuentran en todos los conjuntos de genes dentro de la cohorte EVS
doi: 10.1371. /Journal.pone.0149041.s002 gratis (XLSX)
S3 Archivo.
relación de probabilidades de neoplasias por sexo y edad calcula a partir de la regresión logística con la interacción de 2 factores de trastorno autista con la edad y con el sexo (Figura A). Representación gráfica de las tasas de diabetes mellitus en pacientes con UIHC con el diagnóstico de trastorno autista frente a una población control (Figura B). representación gráfica de los índices de hipertensión esencial en pacientes en UIHC con el diagnóstico de trastorno autista frente a una población control (Figura C). Neoplasias se encuentran dentro de los pacientes con autismo y dentro de los controles (Tabla A). Las probabilidades de relación de las estimaciones y los intervalos de confianza de Wald para el efecto del trastorno autista en la tasa de cáncer estratificada por edad y sexo (Tabla B). Odds ratio estimaciones e intervalos de confianza de Wald para el efecto aditivo del autismo con la edad y el sexo en el log-odds de neoplasia (Tabla C). los datos tabulares para la tasa de cáncer en el autismo y otros diagnósticos (Tabla D) guía doi: 10.1371. /journal.pone.0149041.s003 gratis (PPTX)
Tabla S1. las listas de genes utilizados en el análisis de enriquecimiento
doi:. 10.1371 /journal.pone.0149041.s004 gratis (XLSX)
Tabla S2. Identificadores de los individuos dentro del archivo VCF generado por el sentido amplio (c1_NIMH_Autism_HGSC_Broad_broad.vcf) con un diagnóstico de autismo, con exclusión de las muestras de los padres no afectados
doi: 10.1371. /Journal.pone.0149041.s005 gratis (XLSX)