Extracto
Antecedentes
Varios estudios sugieren que la metformina tiene el potencial efecto de la reducción del cáncer riesgo. Sin embargo, su beneficio en la supervivencia en pacientes con cáncer colorrectal (CRC) y la diabetes es desconocida. El objetivo de nuestro estudio es abordar el efecto de la metformina sobre los resultados de los CRC en base a una revisión sistemática y meta-análisis.
métodos y las conclusiones
Se realizaron búsquedas en EMBASE y MEDLINE, desde su inicio hasta de agosto de 2013, el uso de términos de búsqueda relacionados con la metformina, la diabetes, el cáncer colorrectal, y el resultado de pronóstico. Las medidas de resultado fueron los cocientes de riesgos (CR) con IC del 95% al comparar la supervivencia del CCR en pacientes diabéticos a usar metformina y sin utilizar metformina. Los criterios de valoración primarios fueron la supervivencia global (SG) y la supervivencia específica CRC (CS). Un total de seis estudios de cohortes, incluyendo 2.461 pacientes cumplieron con los criterios de elegibilidad completos. El CR agrupado a favor de los usuarios de metformina fue de 0,56 para el sistema operativo (IC del 95%, 0,41 a la 0,77) y 0,66 para el CCR-específica de supervivencia (IC del 95%, 0,50 a 0,87). Por lo tanto el tratamiento con metformina reduce el riesgo de todas las causas de muerte en un 44% y el riesgo de muerte específica CRC en un 34% en pacientes con CCR en comparación con los no usuarios. Sin embargo, no se observó evidencia de heterogeneidad y el posible sesgo de publicación para el sistema operativo.
Conclusiones
Los pacientes con CCR y la diabetes tratados con metformina parece tener un mejor resultado la supervivencia. Estudio prospectivo debe estar garantizada para examinar la asociación entre la intensidad de la exposición metformina, así como algunas otras variables de confusión y los resultados de supervivencia en los pacientes diabéticos CRC
Visto:. Mei ZB, Zhang ZJ, Liu CY, Liu Y, Cui Un , Liang ZL, et al. (2014) beneficios de supervivencia de metformina para el cáncer colorrectal pacientes con diabetes: una revisión sistemática y meta-análisis. PLoS ONE 9 (3): e91818. doi: 10.1371 /journal.pone.0091818
Editor: Antonio Moschetta, Universidad de Bari & amp; Consorzio Mario Negri Sud, Italia |
Recibido: 31 de diciembre de 2013; Aceptado: 14 Febrero 2014; Publicado: 19 Marzo 2014
Derechos de Autor © 2014 Mei et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Esta investigación fue apoyada por dos Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Grant No. 81372636 y No.81302089) y el Programa Nacional de alta Tecnología de Investigación y Desarrollo de China (Programa 863) (Grant No. SQ2014SFOZD00314). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
estudios epidemiológicos previos sugieren que los pacientes con diabetes tipo 2 tienen un aumento notable en el riesgo de cáncer y la mortalidad en comparación con su homólogo no diabética [1] - [6]. Por lo que sabemos, varios factores de riesgo son compartidos por estas dos enfermedades, como el índice de masa corporal mayor, el tabaquismo, los malos hábitos alimenticios y la falta de ejercicio [3].
A pesar de la diabetes y sus cambios patológicos asociados, tales como la hiperinsulinemia , el aumento de los niveles de péptido C y la inflamación crónica es probable que los principales contribuyentes al proceso neoplásico, varios fármacos antidiabéticos, incluyendo biguanida metformina, sulfonilureas, insulina y las tiazolidinedionas, también se ha observado que afectan la morbilidad por cáncer y el pronóstico [7] - [9 ]. Por otra parte, los pacientes diabéticos con cáncer tienen peor pronóstico y un mayor riesgo de muerte [10]. Los últimos años han sido testigos de la concentración en la investigación de metformina y riesgo de CCR y los resultados con la diabetes [11], [12].
La metformina, una primera línea orales agente antidiabético para la diabetes tipo 2, se ha encontrado que desempeñar un papel potencial en efecto contra el cáncer a través de mecanismos moleculares del eje ATM /LKB1 /AMPK y mamíferos objetivo de rapamicina (mTOR) para señalización vía [13]. La vía mTOR regula el crecimiento celular y la tumorigénesis, y se asocia con la progresión del tumor y el pronóstico. Sin embargo, este papel en el CCR está limitada por estudios retrospectivos basados en la clínica basada en la población o de observación. No hay conclusiones definitivas sobre los efectos de la metformina para la CRC se pueden extraer a nivel molecular
. Hasta ahora, no se ha evaluado sistemáticamente
el significado pronóstico para los pacientes diabéticos con CCR utilizando metformina en los resultados de supervivencia. Y metaanálisis reciente sólo investigó los resultados generales del cáncer y la mortalidad por todas las causas [10]. Sin embargo, como una enfermedad sistémica que puede implicar diferentes órganos en distinta medida, diabetes pueden mostrar variación entre los diferentes tipos de cáncer en los efectos de pronóstico. Por lo tanto, hemos realizado una revisión sistemática y meta-análisis para evaluar el efecto de la metformina sobre los resultados de supervivencia en pacientes diabéticos con CRC.
Métodos
Estrategia de búsqueda de
Se realizaron búsquedas en el MEDLINE Ovid (1946 a agosto de 2013) y EMBASE (1974 a agosto de 2013) las bases de datos de los estudios pertinentes. Se utilizaron los términos MeSH combind con palabras de texto relacionadas y palabras clave. Nuestros términos de búsqueda incluyen metformina (por ejemplo, "la metformina", "biguanidas"), la diabetes (por ejemplo, "diabetes mellitus", "intolerancia a la glucosa", "hiperglucemia"), el cáncer colorrectal (por ejemplo, "de colon /recto /cáncer /tumor colorrectal /carcinoma /adenocarcinoma ") y el resultado de pronóstico. (por ejemplo," Real "," supervivencia "," repetición "," mortalidad "," resultado "de" supervivencia específica de la enfermedad "). No se realizó ninguna restricción de idioma. la búsqueda manual también se realizó en las listas de referencias de todos los estudios incluidos, así como revisiones para estudios pertinentes adicionales. No se estableció contacto con los autores para datos relevantes no publicados
Criterios de elegibilidad
Los artículos elegibles se consideran en nuestro estudio si cumplían los siguientes criterios:. Artículos originales o tiempo abstracto informado de que los datos de eventos (cocientes de riesgos [CR] con un 95% intervalo de confianza [IC]) perteneciente a la asociación entre la supervivencia CRC y el uso de metformina. La diabetes fue identificado antes del diagnóstico del cáncer colorrectal sobre la base de informes médicos o patología. Se excluyeron los estudios de pequeño tamaño de la muestra con una baja calidad de los estudios o nada de tiempo hasta el evento previsto. Además, los pacientes que fueron diagnosticados de CRC antes de la diabetes o los casos de CCR identificados en el momento de la muerte fueron excluidos. Por otra parte, sólo los pacientes con diabetes tipo 2 fueron incluidos en nuestro estudio.
Extracción de datos y Evaluación de la Calidad
Las características de cada estudio fueron extraídos por dos revisores de forma independiente (ZBM. Y ilo o ZLL) por escanear el título, el resumen o el texto completo. Las discrepancias se resolvieron mediante discusión o consenso o con un tercer revisor (ZJZ). La siguiente información se recogió de los artículos elegibles: autores, año de publicación, la duración del estudio, criterios de exclusión, número de pacientes con el uso de metformina, la edad del paciente, la etapa del CRC, los resultados de pronóstico informaron, el uso de modelos, factores de ajuste multivariante y período de seguimiento . lista STROBE se aplicó para la evaluación de la calidad en los estudios de cohortes en relación con algunos de los factores importantes recomendada previamente por Elm y otros y Barone et al [10], [14].
Análisis estadístico
El objetivo primario fue la supervivencia global (SG) se define como el tiempo entre la fecha del diagnóstico inicial de la CRC y la fecha de la muerte independientemente de la causa de la muerte. El cáncer colorrectal supervivencia específica (CS), ya que el segundo punto final, se define como el intervalo entre el diagnóstico inicial de la CRC y la última información de seguimiento objetivo o la muerte causada por la CRC.
En general los CRI combinados y asociado 95 IC% se calcularon utilizando el método de DerSimonian-Laird para un modelo de efectos aleatorios heterogeneidad entre estudios que existían sustanciales para la mayoría de los resultados [15]. Para investigar más la robustez de los resultados globales, se realizó un análisis de sensibilidad mediante la exclusión de un estudio cada vez y volver a ejecutar el análisis. La heterogeneidad entre los estudios se evaluó mediante el uso de la etiqueta
I
2 Estadística con sus valores que van de 0 a 100% y un valor superior al 50% que indica una heterogeneidad significativa [16]. el sesgo de publicación potencial se evaluó mediante el examen visual de asimetría del gráfico de embudo, así como la prueba de Egger y el test de Begg. Si se detectó sesgo de publicación, Duval y Tweedie ajuste paramétrico y llenar método, utilizado para estimar los estudios que faltan, se llevó a cabo el ajuste de la distribución en embudo y los CRI agrupados se volvieron a calcular [17]. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software Stata (versión 12.0; Stata Corporation, College Station, Texas).
Resultados
Literatura Buscar
La figura 1 muestra el proceso de búsqueda, el cual cedido un total de 846 citas utilizando la estrategia de búsqueda (S1 se detalla en el archivo), con 472 de OVID MEDLINE y 374 de EMBASE. Después de excluir 201 duplicados y 607 artículos irrelevantes en base a los resúmenes o títulos, que finalmente se incluyeron 38 citas para la evaluación detallada. Cuatro manuscritos originales facilitados en las estimaciones de horas de CRC pronóstico entre el uso de metformina y no usuarios de metformina [18] - [21]. Y se identificaron dos estudios adicionales que se habían publicado en forma de resumen de ASCO Annual Meeting [22], [23]. También se incluyeron en el análisis agrupado debido suficientes datos pronósticos sobre las variables clave del estudio se pudieron extraer. Por lo tanto, un total de seis estudios elegibles fueron dejados para nuestro análisis final.
Características de los Estudios
Características de los seis estudios seleccionados se presentan en la Tabla 1. Todos eran estudios de cohortes retrospectivos que informado de la razón de riesgo (HR), un tiempo con el resultado de eventos como el interés principal, con seis estudios que informaron OS y tres CS. Se emplearon varios métodos estadísticos, incluyendo el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier, modelo de riesgo proporcional de Cox o modelo de regresión logística.
Los estudios seleccionados fueron publicados en los últimos tres años (2011 a 2013), y el tamaños de muestra de las cohortes variaron de 1,455 a 6,108, con una mediana de los casos de CCR con diabetes ser 384 (rango, 212-595). El porcentaje de usuarios de la metformina en pacientes con CRC varió de 25% a 66%. Se llevaron a cabo tres estudios en los Estados Unidos [18], [20], [23] y los otros tres estaban en Singapur [22], Corea [19] e Irlanda [21]. Un estudio incluyó sólo a las mujeres [18] y los otros cinco estudios incluyeron ambos géneros.
La lista STROBE para estudios de cohortes se utilizó para la evaluación de la calidad, como se muestra en la Tabla 2 [24]. Cinco estudios aplicados de cohorte basado en la clínica y el otro usado cohorte de base poblacional. Cuatro estudios determinaron el diagnóstico de la diabetes metformina o la exposición a través de los registros médicos, mientras que otros a través de entrevistas, cuestionarios estandarizados o los datos del registro. Dos estudios utilizaron 9ª o 10ª edición de la Clasificación Internacional de Enfermedades para determinar el diagnóstico de CCR o diabetes. Los seis estudios incluidos investigaron la exposición metformina como las variables pronósticas primarias. Los modelos ajustados se aplicaron en todos los estudios, seis de los cuales cuatro fueron ajustados por edad y etapa CRC.
metanálisis
Los estimados de los CRI asociación entre la supervivencia y la exposición a CRC metformina para cada estudio se muestran en la Figura 2A. Los resultados combinados revelan un sistema operativo mejorado para los usuarios de metformina en comparación con la de los no usuarios (HR, 0,56; IC del 95%, 0,41 a 0,77). Hubo heterogeneidad entre los estudios (I
2 = 77,4% y P & lt; 0,001). A continuación, se realizó un análisis de sensibilidad mediante la exclusión de un estudio cada vez y volvió a calcular el CRI agrupado para el resto de los estudios. Se encontró que ninguna de las exclusiones de un estudio específico cambiaría drásticamente la tendencia de nuestros resultados agrupados primarios. Sin embargo, la exclusión de un estudio realizado por GE Lee et al [22] condujo a la cambio relativamente máxima en estimación combinada visualmente (véase la Figura 3) y el HR recalculado era 0,65 (IC del 95%, 0,56 a 0,75), lo que no altera los resultados materialmente.
B. diagrama de bosque ajustado con los coeficientes de riesgo (IC 95%) para la supervivencia global de ajuste y de relleno método.
Entre los seis estudios seleccionados, tres también reportaron-CRC específica supervivencia [18], [ ,,,0],19], [21]. Lee et al encontró un mayor beneficio en la supervivencia del cáncer colorrectal en un 34% en pacientes expuestos a metformina en comparación con aquellos que no usaron metformina (mediana de seguimiento, 41 meses; HR, 0,66; IC del 95%, 0,45 a 0,98). Similar ventaja de supervivencia CRC-específica fue observada por Cossor et al (HR 0,78; IC del 95%, 0,38 a la 1,55) y Spillane et al (HR 0,44; IC del 95%, 0,20 a 0,95) en pacientes con CRC diabéticos a través de la metformina sobre los no usuarios.
publicación Bias
no se detectó sesgo de publicación estadísticamente en base a la prueba de Egger (p = 0,73) o prueba de Begg (P = 1,00). Sin embargo, no se observó riesgo potencial de sesgo en el gráfico en embudo (véase la Figura 4). Por lo tanto, se aplicó el ajuste y llenar método para estimar aún más el efecto de sesgo de publicación, la hipótesis de que dos estudios con resultados no publicados faltaban mediante el modelo de efectos aleatorios (ver Figura 5). Y este enfoque dio como resultado un CRI agrupado ajustada de 0,49 (IC del 95%, 0,37 a 0,66). Sin embargo, la heterogeneidad era aún evidente en este simulada metanálisis (I
2 = 79,8% y P & lt; 0,001). (Ver Figura 2B)
Exposición La metformina y el CRC Etapa
de los tres estudios que investigan la diferencia en la supervivencia entre la exposición a la metformina y la etapa del cáncer de CRC, Lee et al encontró que en comparación con los usuarios no metformina, etapa III CRC pacientes revelaron una significativamente mayor-CRC específica tasa de supervivencia (HR, 1,86; IC del 95%: 1,01 a 3,44; p = 0,048) y la tasa de supervivencia global (HR, 1,72; IC del 95%: 1,01 a 2,94; p = 0,046) en los usuarios de metformina. Garrett et al informaron de que con los modelos de riesgo proporcional de Cox, peor supervivencia global se indica en la etapa III (HR, 1,60; IC del 95%: 1,02 a 2,40) y la etapa IV (HR, 5,60; IC del 95% 3.70 a la 8,40) CRC pacientes que toman metformina de que en la etapa I y II. Por otra parte, Spillan et al observaron que la inclusión de pacientes con CCR en estadio IV podría reducir la asociación entre la exposición y la supervivencia metformina CRC-específica.
La intensidad de la exposición y metformina CRC Supervivencia
Un estudio realizado por Spillan et al investigaron la asociación entre la exposición a la metformina y la supervivencia CRC. En esta cohorte con los datos nacionales recogidos prospectivamente, el riesgo de mortalidad por CCR-específica fue significativamente menor en los pacientes que toman metformina exclusivamente a una intensidad de dosis alta (HR 0,44, IC del 95%: 0,20 a 0,95) en comparación con aquellos que no tomaban metformina. Sin embargo, poco se observaron diferencias en las asociaciones entre baja y alta dosis de exposición intensidad metformina y la mortalidad por CCR-específica en pacientes que reciben fármacos no metformina antidiabéticos.
Discusión
A medida que los dos más comunes enfermedades en todo el mundo, la diabetes y el cáncer colorrectal (CCR) comparten muchos factores de riesgo. Los metanálisis anteriores han demostrado que la diabetes tipo 2 se asocia con un mayor riesgo de CCR [25], [26] y la metformina es un agente antidiabético comúnmente prescritos en pacientes ambulatorios. Hemos tratado de investigar exhaustivamente la relación entre la exposición a metformina y los resultados de CRC en pacientes con diabetes mediante la agrupación de los datos de supervivencia de todos los estudios. De hecho, nuestro meta-análisis que incluyó 23.255 participantes de seis estudios de cohortes reveló que los pacientes diabéticos con CRC tomar metformina lograron un beneficio de SG estimada de 44% en comparación con los usuarios no metformina.
El efecto antitumoral potencial de metformina tiene no se ha aclarado por completo, aunque varios estudios de observación han informado de una tendencia tan [12], [27] - [29]. La metformina media objetivo de mamíferos de la vía de la rapamicina (mTOR) a través de la activación de AMPK y la esclerosis tuberosa complejo 2 (TSC2), la fosforilación de TSC2 que conduce a una inhibición de la señalización de mTOR y la reducción en la síntesis de proteínas de células cancerosas. También promueve la autofagia dependiente de p53 y la detención del ciclo celular a través de una disminución de la ciclina D1 nivel de la proteína [30]. Aunque los datos experimentales indican que la metformina conduce a la inhibición de mTOR, en la actualidad no hay inhibidores de mTOR han sido aprobados para el tratamiento de pacientes con CRC.
Nuestra meta-análisis podría ser un hallazgo consistente entre las diferentes cohortes de población a pesar de posibles factores de confusión y el riesgo de sesgo de publicación sí existen. Aunque los estudios de observación no puede ser interpretado como la causalidad, varios aspectos pueden ser tomadas en consideración recomendado por Hill et al como evidencia para apoyar nuestra conclusión [31]. En primer lugar, la asociación temporal entre la exposición a la metformina y la incidencia de CCR, lo que significa CRC se produce después de la exposición metformina en todos los estudios. En segundo lugar, los resultados revelan una relación con degradado o de dosis-respuesta biológica en un estudio [21], con los usuarios de mayor intensidad metformina tiene exclusivamente un menor riesgo de mortalidad por CCR-específica. En tercer lugar, lo que encontramos también es biológicamente plausible como causalidad con el hecho de que se encuentra la metformina para reducir la proliferación de células de cáncer, inhibir la síntesis de mTOR y la proteína y conducir a la detención del ciclo celular. En cuarto lugar, resultados consistentes se muestran en el diagrama de bosque, tanto para el estudio individual y las estimaciones de los seis estudios incluidos agruparon. En quinto lugar, la fuerza significativa de la asociación entre usuarios y no usuarios de metformina se revela para un beneficio de SG estimada de más del 40%.
Varias limitaciones potenciales a nuestra meta-análisis deben ser abordados. En primer lugar, que no investigó plenamente la heterogeneidad de los estudios individuales. A pesar de la modelo de efectos aleatorios ser responsable de parte de la heterogeneidad entre los estudios, la variación de algunos otros factores de confusión en el diseño del estudio (por ejemplo, fuente de población, los métodos de la diabetes y metformina determinación de la exposición, la evaluación de resultados, etc.) también se ha atribuido a la heterogeneidad . Aunque los modelos ajustados se utilizaron en la mayoría de los estudios en esta revisión, análisis estratificados no se lleva a cabo basándose en las variables ajustadas debido al número limitado de estudios. En segundo lugar, cierta asimetría en el gráfico en embudo indicó el sesgo de publicación. Sin embargo, los resultados combinados obtenidos por el ajuste y llenan método utilizado para ajustar la asimetría del gráfico en embudo sólo ligeramente alterada, lo que podría sugerir la solidez de nuestros resultados del metanálisis. Sin embargo, todavía no se puede excluir totalmente la posibilidad potencial de unos resultados no publicados sobre la base de este método. En tercer lugar, los estudios no informaron el impacto de la fecha de aparición de la diabetes o la duración de la exposición metformina sobre la supervivencia CRC. Por lo tanto, el beneficio observado a partir de la duración del uso de metformina puede no estar claramente definida. En cuarto lugar, otros fármacos antidiabéticos tales como insulina y sulfonilureas solamente se ajustaron en un estudio [19], lo que podría afectar a la supervivencia inversamente CRC. Por último, aunque dos resúmenes de conferencias incluyen que contiene información detallada de supervivencia para la recuperación, algunas características iniciales no podían ser obtenidos para su posterior análisis estratificado.
Un punto fuerte de nuestro meta-análisis fue la estrategia de búsqueda exhaustiva de tiempo para los datos de supervivencia de eventos para evaluar la ventaja de supervivencia de los usuarios de metformina sobre los no usuarios en pacientes con CRC. Por lo tanto, hemos sido capaces de estimar razonablemente el valor de la metformina para el uso clínico futuro. También se realizó un análisis de sensibilidad para investigar si cualquier estudio particular, cambió los resultados, pero los resultados eran generalmente robusto.
Conclusiones
En resumen, nuestro hallazgo sugiere que los pacientes con CCR y la diabetes tratados con metformina parecen tener un mejor resultado la supervivencia. Otros estudios deben centrarse en el diseño prospectivo para mejorar la calidad de los estudios, así como la adopción de algunas variables de confusión en consideración, como la fecha de inicio de la diabetes, la intensidad y la duración de la exposición metformina, así como otras características clínicas. Un esquema de seguimiento estricto también está garantizado en el futuro diseño del estudio.
Información de Apoyo
archivo S1.
estrategia de búsqueda de S1-S2. S1. Ovid MEDLINE (R) 1946 en adelante, con Actualidad S2. . Embase de base de datos
doi: 10.1371 /journal.pone.0091818.s001 gratis (DOCX)
Lista de verificación S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0091818.s002 gratis (DOC)