Extracto
Antecedentes
Cáncer ginecológico se caracteriza por la hipoxia tumoral. Sin embargo, el papel de factor de 1α inducible por hipoxia (HIF-1α) en el cáncer ginecológico sigue sin estar clara.
Método
Bases de datos electrónicas incluyendo Cochrane Library, PubMed, Web of Knowledge y registros de ensayos clínicos eran buscado desde el inicio hasta octubre de 2014 para publicados, estudios de casos y controles que evalúan la asociación entre HIF-1α y las características clínico-patológicas de cáncer ginecológico. Se combinaron los resultados de 59 estudios con modelos fijos o de efectos aleatorios y presentar los resultados como odds ratios (OR) siguiendo las directrices PRISMA.
Resultados
Nuestra meta-análisis, que incluyó 6.612 mujeres, demostró que la expresión de HIF-1α se asoció con las características clinicopatológicas de cáncer ginecológico. La expresión de HIF-1α en el cáncer o en el límite del tejido fue significativamente mayor que en el tejido normal (cáncer vs. normal: odds ratio (OR) = 9,59, intervalo de confianza del 95% (CI): 5,97, 15,39, p & lt; 0,00001; borderline frente a la normalidad: OR = 4,13, 95% (IC): 2,43, 7,02,
p Hotel & lt; 0,00001; cáncer vs. limítrofe: OR = 2,70, 95% (IC): 1,69, 4,31,
p Hotel & lt; 0,0001). La expresión de HIF-1α en la etapa III-IV o metástasis de ganglios linfáticos fue significativamente más alta que en la etapa I-II o que, sin metástasis en los ganglios linfáticos, respectivamente (OR = 2,66, 95% (CI): 1.87,3.79,
p Hotel & lt; 0,00001; OR = 3,98, 95% (IC): 2.10,12.89,
p Hotel & lt; 0,0001). HIF-1α se asoció con el grado histológico de cáncer (Grado 3 Grado vs 1: OR = 3,77, 95% (IC): 2.76,5.16,
p Hotel & lt; 0,00001; Grado 3 vs Grado 2: OR = 1,62, 95% (IC): 1.20,2.19,
p = 0,002
; Grado 2 vs Grado 1: OR = 2,34, 95% (IC): 1.82,3.00,
p
& lt; 0,00001), a 5 años de supervivencia libre de enfermedad (DFS) tasas (OR = 2,93, 95% (IC): 1.43,6.01,
p = 0,001
) y 5 años de supervivencia global (SG ) las tasas (OR = 5,53, 95% (IC): 2.48,12.31,
p Hotel & lt; 0,0001)
Conclusión
HIF-1α se asocia con el maligno. grado, estadio FIGO, el grado histológico, metástasis en los ganglios linfáticos, 5 años de tasa de supervivencia y tasa de recurrencia de cáncer ginecológico. Se puede jugar un papel importante en el tratamiento clínico y la evaluación pronóstica
Visto:. Jin Wang Y, H, Ma X, X Liang, Liu X, Y. Wang (2015) Características clinicopatológicas de la ginecología cáncer asociado con la hipoxia Factor inducible 1α expresión: un meta-análisis que incluyó 6.612 sujetos. PLoS ONE 10 (5): e0127229. doi: 10.1371 /journal.pone.0127229
Editor Académico: William B. Coleman, Universidad de Carolina del Norte Facultad de Medicina, Estados Unidos |
Recibido: 8 de Enero, 2015; Aceptado: April 12, 2015; Publicado: 19 de mayo de 2015
Derechos de Autor © 2015 Jin et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
financiación:.. los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
los tumores sólidos pasan su propia vasculatura más allá del tamaño de varios milímetros cúbicos, lo que resulta en hipoxia. HIF-1 regula la homeostasis de oxígeno celular, y desempeña un papel clave en condiciones de hipoxia que se producen durante la angiogénesis tumoral, la invasión y la metástasis [1, 2]. HIF-1 es un factor de transcripción heterodimérico que consiste en subunidades alfa y beta. La subunidad β se expresa constitutivamente, mientras que la expresión de HIF-1α está regulada por el nivel de oxígeno [3]. En condiciones de normoxia, HIF-1α se degrada debido a la ubiquitinación y degradación dirigida por el proteasoma. Este proceso está mediado por la unión directa de von Hippel-Lindau proteína supresora de tumor (pVHL), un componente del complejo de ligasa de ubiquitina proteína E3, con el dominio de transactivación N-terminal mínima (N-TAD) situado dentro de la degradación dependiente de oxígeno dominio de HIF-1α. Por el contrario, en condiciones de hipoxia, la degradación de HIF-1α se suprime y la expresión de HIF-1α aumentaría. La sobreexpresión de HIF-1α se ha reportado en muchos tipos de tumores malignos, incluidos los de pulmón, próstata, mama, colon y el carcinoma de recto, y en ambos metástasis regionales y distantes, lo que implica que HIF-1α puede jugar un papel vital en la progresión tumoral [ ,,,0],4-6].
neoplasias ginecológicas, incluyendo los cánceres de endometrio, cuello del útero, ovario, vulva y la vagina, representan el 11,7% de todos los nuevos casos de cáncer en las mujeres. La Sociedad Americana del Cáncer estima que 94,990 mujeres se les ha diagnosticado, y 28.790 mujeres habrán muerto de cáncer del tracto genital de la mujer en el año 2014 en los EE.UU. [7]. Por lo tanto, es importante entender los mecanismos de la carcinogénesis y la progresión en el cáncer ginecológico. HIF-1α es una proteína de supervivencia celular clave durante la hipoxia, y se asocia con la progresión tumoral y la metástasis en diversos tumores sólidos. En neoplasias ginecológicas, Birner
et al
. [8] sugiere que HIF-1α fue un facilitador de la progresión premalignas. Acs
et al
. [9] y Birner
et al
. [10] encontraron una correlación consistente entre el estadio del tumor y la expresión de HIF-1α. Por otra parte, Seeber
et al
. [11], Bachtiary
et al
. [12] y Shimogai
et al
. [13] propuesto HIF-1α como un predictor de mal pronóstico y respuesta al tratamiento. Sin embargo, los resultados de estudios sobre HIF-1α en cáncer ginecológico no siempre son consistentes. Se llevó a cabo el primer meta-análisis para evaluar la posible asociación entre HIF-1α y los parámetros clínico de cáncer ginecológico. Los cánceres de la vulva y la vagina son relativamente raros. Ningún estudio de HIF-1α y las características clínico-patológicas de estos tumores malignos se ha publicado. Los cánceres de endometrio, cuello del útero y el ovario se incluyeron como subgrupos en el análisis final.
Materiales y Métodos
Estrategia de búsqueda
Hemos llevado a cabo las búsquedas en la literatura y meta-análisis de la siguiente Los productos de Información preferidos para revisiones sistemáticas y meta-análisis (PRISMA) directrices (S1 PRISMA lista de verificación). Las bases de datos electrónicas incluyendo Cochrane Library, PubMed, Web of Knowledge y registros de ensayos clínicos, se utilizaron para las búsquedas sistemáticas de la literatura. La elegibilidad se restringió a los estudios publicados desde el inicio hasta octubre de 2014, con resumen o texto completo. No se hicieron restricciones de idioma. Empleamos "factor hipoxia inducible", "HIF-1α", o "HIF-1", concatenado con "ginecológico", "endometrial", "cervical",,, "vagina" "vulva" "ovario" y "tumor "," cáncer "," carcinoma ", o" tumor maligno "como términos de búsqueda. Una búsqueda exhaustiva de todas las listas de referencias de artículos de revisión y estudios originales recuperados por este método se realizó para identificar informes adicionales.
Los criterios de inclusión y exclusión
Los criterios de inclusión para los estudios primarios fueron los siguientes : (1) el cáncer ginecológico primario debe ser probado patológicamente; y (2) la expresión de HIF-1α debe ser detectado con inmunohistoquímica (IHC); y (3) la asociación entre las variables clínico-patológicas y la expresión de HIF-1α se debe describir; o (4) proporciona información sobre los datos de supervivencia; y (5) métodos de laboratorio de IHC: (5.1) la tinción de la proteína debe ser descrito (nuclear, citoplasma); y (5.2) la conservación de muestra de tejido (fijación en formol, alcohol o parafina); y (5.3) Descripción del procedimiento de ensayo revelación de los factores biológicos con el primer tipo de anticuerpos, identificación de clones, segundo tipo de anticuerpos, las características de reacción, el método de coloración y método de desenmascaramiento epítopo; y la descripción del control negativo y positivo (5,4); y (5.5) la definición del nivel de positividad de la prueba; o (5.6) el patólogo evaluar el resultado IHC fue doble ciego (o al azar) a paciente de datos clínico-patológico y el resultado. Cuando los estudios eran retrospectivos, el patólogo cegamiento fue simple ciego
Los criterios de exclusión para los estudios primarios fueron los siguientes:. Estudios (1) opinión, abstractas, de recogida de datos, animales o celulares; o (2) no es posible extraer los datos exactos (la asociación entre las variables clínico-patológicas y la expresión de HIF-1α); o (3) los pacientes recibieron quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida antes de la operación; y (4) la metodología de laboratorio de IHC: (4.1) el diseño del estudio no se definió; o (4.2) era poco clara y no hay una descripción detallada de la metodología estándar de laboratorio sobre IHC; o (4.3) el patólogo cegamiento no fue cegado.
Procedimiento de revisión y extracción de datos
Los títulos y los resúmenes fueron estudiados para evaluar los criterios de inclusión y se examinaron de forma independiente la elegibilidad de los dos revisores (Y. Jin y H . Wang). Los desacuerdos se resolvieron mediante consulta con un tercer revisor (Y. Wang). Las características del estudio se registraron los siguientes: (1) el primer autor, la nacionalidad de los pacientes incluidos, año de publicación del artículo; (2) el número de pacientes, los casos de cáncer, los casos límite y controles para la expresión de HIF-1α positivo (HIF-1α expresión puntuación ≥ +), que se midió por semi-cuantitativamente evaluar el porcentaje de células tumorales que expresan HIF-1α, la intensidad de la tinción celular y el alcance de la tinción; (3) el número de casos de prueba (FIGO estadio III-IV, los ganglios linfáticos metástasis) y casos de control (FIGO I-II, ningún ganglio linfático metástasis) para la expresión de HIF-1α positivo; (4) el número de casos de prueba (Grado 3 o Grado 2) y los casos de control (grado 1); (5) la razón de riesgo de la supervivencia libre de enfermedad a 5 años (DFS) y la SG.
Las evaluaciones de calidad
Newcastle-Ottawa Escala (NOS) se utilizó para evaluar la calidad metodológica de los incluidos Los estudios de casos y controles. Un estudio puede otorgar 1 punto por cada pregunta en nueve de NOS. Los estudios con puntuaciones de 0-4 son considerados como de baja calidad, mientras que 5-9 como de alta calidad.
El análisis estadístico
Se estimó la odds ratio (OR) para las variables clínico-patológicas (FIGO III-IV vs. FIGO I-II; ganglios linfáticos metástasis vs sin ganglios linfáticos metástasis; Grado 3 o Grado 2 Grado vs 1), SSE a 5 años y la supervivencia global a los 5 años (OS). Estadística supuesto de heterogeneidad entre los estudios se comprobó mediante el
Q-test basado X-2. Cuando
I
2 fue inferior al 50%, odds ratio de conjunto, el riesgo relativo y el 95% de intervalo de confianza (IC) se calcularon utilizando el método de Mantel-Haenszel con modelos de efectos fijos. Mientras que no se detectó heterogeneidad significativa entre los estudios (
I
2 & gt; 50%), se adoptó un modelo de efectos aleatorios. Si es necesario, también se realizó un análisis sensible para evaluar la influencia de los estudios individuales en el efecto final. Todos los valores de p fueron de dos caras. Un
p-valor
& lt; 0,05 fue considerado significativo. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el programa informático RevMan 5.0 (The Cochrane Collaboration, Oxford, Reino Unido).
Resultados
Descripción y calidad de los estudios incluidos evaluaciones
La búsqueda bibliográfica dado como resultado un total de 698 estudios y se obtuvo el texto completo o resumen de 91 estudios. Treinta y dos de estos estudios no cumplieron los criterios de inclusión: cuatro estudios que se refiere a un conjunto de datos duplicados, veintitrés estudios no presentaron datos exactos para extraer, y cinco eran estudios con animales. Por último, cincuenta y nueve estudios independientes [2, 8-65] se incluyeron en la revisión final. Los procesos de selección de los estudios se resumen en el diagrama de flujo (Fig 1). Las principales características de los estudios elegibles se muestran en la Tabla 1, y las evaluaciones de la calidad de los estudios incluidos se resumen en la Tabla S1.
Sesenta estudios independientes se incluyeron en la revisión final.
expresión de HIF-1α y las variables patológicas
los 59 estudios que incluyeron 6612 pacientes exploraron la asociación entre la expresión de HIF-1α y variables clínico de cáncer ginecológico. Se realizó agrupado análisis con los datos disponibles sobre la asociación entre la expresión de HIF-1α y el tipo patológico, estadio FIGO, el tipo histológico, y la metástasis de los ganglios linfáticos. La Tabla 2 resume las evaluaciones de asociación entre la expresión de HIF-1α y variables clínico de cáncer ginecológico
El estimado OR combinado para todos los estudios mostraron un aumento significativo del riesgo de progresión maligna (cáncer vs. limítrofe:. O , 2,70; IC del 95%, 1,69-4,31, cáncer frente a la normalidad: OR, 9,59; IC del 95%, 5,97-15,39, limítrofe vs normales: OR, 4,13; IC del 95%, 2,43-7,02, figuras 2-4, todos los
p Hotel & lt; 0,05), superior etapa FIGO (III-IV vs I-II: OR, 2,66; IC del 95%, 1,87 a 3,79, la figura 5,
p Hotel & lt; 0,05), mayor tipo de grado (grado 3 vs grado 1: OR, 3,77; IC del 95%, 2,76-5,16, grado 3 vs grado 2: OR, 1,62; IC del 95%, 1.20 a 2.19, grado 2 grado vs. 1: OR, 2,34; IC del 95%, 1,82-3,00, figuras 6-8, todos los
p Hotel & lt; 0,05) y la metástasis de los ganglios linfáticos (sí vs no: O, 3,98; IC del 95%, 2,10 -12.89, la figura 9,
p Hotel & lt; 0,05) en pacientes con expresión positiva de HIF-1α. Para explorar las posibles fuentes de heterogeneidad, se realizaron análisis de subgrupos teniendo en cuenta los tipos de tumores de cáncer ginecológico incluyendo endometrio, cuello uterino y cáncer de ovario. Los análisis de subgrupos mantuvo casi toda la asociación positiva, excepto el análisis de endometrio (borderline vs normales: OR, 3,48; IC del 95%, 0,75-16,15, la figura 4,
p = 0,11
, Grado 3 Grado 2 vs. : O, 1,15; IC del 95%, 0,65 a 2,01, la figura 7,
p
= 0,63) y el cáncer de cuello de útero (Grado 3 vs Grado 2:. O, 1,62; IC del 95%, 0,91-2,90, la figura 3,
p
= 0,10).
expresión de HIF-1α y 5 tasa de SSE-año, 5 años de tasa OS de prueba
el estimado OR combinado de 14 estudios sobre el valor pronóstico de la expresión de HIF-1α mostró la expresión positiva de HIF-1α se asociaron con una menor de 5 años DFS y OS tasa (& lt; 5 años frente a mayores de 5 años, las figuras 10 y 11,
p Hotel & lt; 0,05), el OR (IC del 95%) 2,93 (1.43,6.01), 5,53 (2.48,12.31) , respectivamente. Para explorar las posibles fuentes de heterogeneidad, se realizaron análisis de subgrupos. Sin embargo, el subgrupo de endometrio (DFS: OR, 1,56; IC del 95%, 0,36 a 6,83, la figura 10,
p = 0,55
, SO: OR, 3,67; IC del 95%, 0,52-25,63, la figura 11 ,
p = 0,19
) y cáncer de ovario (DFS: OR, 2,42; IC del 95%, 0,80 a 7,36, la figura 11,
p = 0,12
) no mantenían una asociación positiva
el análisis de sensibilidad
el análisis de sensibilidad se realizó para explorar la influencia de un estudio individual de los resultados agrupados repitiendo el meta-análisis, omitiendo algunos estudios claramente diferentes en el momento . Estadísticamente se obtuvieron resultados similares por este procedimiento, lo que indica la estabilidad de esta carne-análisis (datos no mostrados).
Discusión
HIF-1α es un factor de transcripción clave que regula reacción celular a la hipoxia . Es sobre-expresa en muchos tipos de tumores malignos en respuesta a la baja concentración de oxígeno [66], y desempeña un papel clave en condiciones de hipoxia que se producen durante la angiogénesis tumoral, la invasión y la metástasis [67, 68]. En el cáncer ginecológico, HIF-1α se ha sugerido como un factor pronóstico adverso, pero sí existen resultados contradictorios [69]. Por lo tanto, el análisis agrupado se realizó con los datos disponibles en la asociación entre la expresión de HIF-1α y las variables clinicopatológicas.
Hemos demostrado que la expresión de HIF-1α en el tejido normal fue menor que en el tejido limítrofe o cáncer en ginecológica cáncer, que está de acuerdo con los hallazgos previos de diferentes estudios [2, 8, 9, 16, 27, 30, 52, 57, 70]. HIF-1α puede ser un facilitador de la progresión premalignas en el cáncer ginecológico. Esta asociación positiva mantenida en la mayor parte los análisis de subgrupos excepto en el "límite vs normal" de cáncer de endometrio. Esta inconsistencia puede ser el resultado de un número relativamente pequeño de estudios incluidos (sólo tres estudios fueron en el análisis de subgrupos).
Clinicopathologicfeatures incluyendo el tipo patológico, estadio tumoral y metástasis en los ganglios linfáticos son los principales hechos relacionados con el cáncer-relacionada pronóstico. En nuestro meta-análisis, se encontró una mayor expresión de HIF-1α estar asociado con un mayor riesgo de metástasis en los ganglios linfáticos, superior etapa FIGO, alto grado histológico, y una menor SG a 5 años y la tasa de SSE. Estos resultados revelaron que HIF-1α podría ser considerado como una característica de la progresión del tumor, y un factor de pronóstico para el cáncer ginecológico. Para revelar los mecanismos, incluidos varios estudios de este meta-análisis informó que HIF-1α está relacionada con muchos aspectos críticos de la biología del cáncer ginecológico. la síntesis de HIF-1α se podría aumentar por varios factores de crecimiento, citoquinas y otras moléculas de señalización responsables de la estimulación de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) o activada por mitógenos proteína quinasa (MAPK) vías [38]. Los marcadores regulados de HIF-1α, tales como el tipo de transportador de glucosa 1 (GLUT1), anhidrasa carbónica 9 (CA9) y c-Met, se han encontrado para ser altamente asociada con mal pronóstico en varios tipos de cáncer [38]. HIF-1α también regula muchas de señalización de cáncer de vías, incluyendo PI3K /AKT /mTOR, Notch, y Myc, para mediar la proliferación tumoral, la invasión y la migración [2, 8, 9, 16, 27, 30, 52, 57, 70].
sin embargo, la asociación entre HIF-1α y las características clínico-patológicas no se observó en los análisis de subgrupos de "Grado 3 Grado vs 2" en el endometrio y cáncer de cuello uterino. Cuando se estratificó según el tipo de cáncer, los resultados del análisis de supervivencia no fueron estadísticamente significativas en el subgrupo "cáncer de endometrio y de ovario". Nos sugirió que además de la heterogeneidad de los estudios incluidos, otros factores relacionados con las características clínico-patológicas de cáncer ginecológico podrían contribuir a esta inconsistencia. Por ejemplo, el cáncer de endometrio tipo I se caracteriza a menudo por mutaciones en supresor de tumores PTEN, mientras que el tipo II cáncer de endometrio generalmente contiene la mutación de otro gen supresor tumoral p53 [71-74]. En el cáncer cervical, la sobreexpresión de virus del papiloma humano (VPH) y la pérdida de p53 promover la invasión tumoral y la metástasis [75]. Por lo tanto, más estudios incluían tanto HIF-1α y otros factores están garantizados para validar nuestros resultados, y para desentrañar el mecanismo de la carcinogénesis y la progresión en el cáncer ginecológico.
Algunas limitaciones deben ser reconocidas. En primer lugar, la inmunohistoquímica fue un método semicuantitativo, y esto puede afectar a la precisión del resultado. En este meta-análisis, no se realizó un análisis de supervivencia de subgrupos para los diferentes subtipos histológicos. Las diferencias en los anticuerpos primarios, los protocolos de tinción inmunohistoquímica, las normas de evaluación, y puntos de corte para la alta expresión de HIF-1α podrían contribuir a la heterogeneidad. Sin embargo, esta meta-análisis agrupado serie de estudios y tenía mayor potencia estadística para compensar esta desventaja en cierta medida. Se anima a otras investigaciones multicéntricos, utilizando métodos normalizados y cuantitativos. En segundo lugar, este meta-análisis incluyó estudios publicados en 2001 y 2014. entre Durante esos 13 años, la mejora de las técnicas quirúrgicas y un mejor cuidado perioperatorio fueron desarrollados en los centros más especializados. El régimen terapéutico variable en el tiempo sería la principal fuente de heterogeneidad en el pronóstico relacionado con el cáncer. Por ejemplo, en el análisis de supervivencia de la "de endometrio y cáncer de ovario" subgrupo, tres estudios informaron la quimioterapia adyuvante postoperatoria, catorce estudios informaron la radioterapia adyuvante postoperatoria, mientras que otros no proporcionaron ninguna información acerca de la terapia adyuvante postoperatoria. Por lo tanto, los resultados de los análisis de pronóstico deben ser interpretados con precaución. En tercer lugar, más de la mitad de los estudios incluidos en este meta-análisis son de Asia. Debido a este sesgo de la población, nuestros resultados podrían no revelar completamente la asociación de HIF-1α y las características clínico-patológicas de los pacientes de todo el mundo. Por lo tanto, los pacientes de una variedad de países deberían estudiarse para mejorar la fiabilidad de nuestro análisis en un futuro próximo.
Conclusiones
A pesar de las limitaciones de este meta-análisis, se confirmó que HIF 1α está emergiendo como un factor importante en la carcinogénesis del cáncer ginecológico. HIF-1α se asocia con la malignantdegree, estadio FIGO, el grado histológico, metástasis en los ganglios linfáticos, a 5 años las tasas de supervivencia y tasa de recurrencia de cáncer ginecológico. Esperamos que HIF-1α puede servir como una herramienta fiable para la predicción precoz y preciso del cáncer y puede ser una posible diana terapéutica para el cáncer ginecológico.
Información de Apoyo
S1 PRISMA Lista de verificación. Lista de verificación de PRISMA
doi:. 10.1371 /journal.pone.0127229.s001 gratis (DOC)
Tabla S1. Evaluaciones de la calidad de los estudios incluidos
doi: 10.1371. /journal.pone.0127229.s002 gratis (DOC)